1、EB病毒感染的相關(guān)疾病,EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤(Burkitts lymphoma)細胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn) 皰疹病毒亞科，外層有囊膜,囊膜內(nèi)是核衣殼，它是20面體，有160個殼粒， 最內(nèi)層為大分子的雙鏈DNA 主要侵犯B細胞,病例1.,1歲2月，男童 急性起病，病史16天 主要表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)熱、皮疹（入院前3天），抗生素治療無效。 查體：雙下肢充血性粟粒樣皮疹，雙側(cè)頜下、腹股溝處可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，大者22cm，咽充血，扁桃體度腫大，未見分泌物，心肺未見明顯異常，腹膨隆，觸軟，肝肋下5cm，質(zhì)韌，脾肋5c

2、m可及，余（-）,輔助檢查 血常規(guī)：WBC 15-20109/L，淋巴80.291.8%，Hb 88g/L，PLT 11.4109/L CRP 20.68mg/L；ESR：正常；血Mp：陰性 肥達氏試驗：均陰性 肝功：ALT 259 U/L，AST 261 U/L，白蛋白23.1g/L Ig系列：IgA 2.94g/L，IgG 9.74g/L，IgM 1.55g/L 補體系列：均正常 肺CT：左下肺少許浸潤病變-肺炎，雙肺胸腔積液 腹B超：肝脾大，膽囊壁增厚， 余陰性,診斷,傳染性單核細胞增多癥？,血常規(guī)：白細胞輕度升高，淋巴為主，異淋13% PCT：0.5ng/ml CD系列：CD4 29.

3、3%（42-51），CD8 55%（12-28） CD4/CD8 0.5（1.1-2），NK細胞比例正常 骨髓：粒系統(tǒng)成熟分葉階段細胞百分比減低；成熟淋巴細胞變形明顯；涂片可見分類不明細胞占1.0%，其胞體大小不一，形態(tài)不規(guī)則，可見拉尾及偽足。 EBV抗體四項：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(-) EBV-DNA 9106拷貝/ml,入院后的檢查結(jié)果,腹部超聲： 肝、脾腫大，肝實質(zhì)損害，脾血竇開放。多發(fā)腸系膜、壁層腹膜、雙腎周脂肪墊、膽囊囊壁水腫。 肺CT： 雙肺間實質(zhì)浸潤，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、融合，肝臟密度減低，脾大，頜下多個淋巴結(jié)。,診斷“傳染性單核細

4、胞增多癥”明確！,治療及病情變化,更昔洛韋+積極的對癥處理 病情進展迅速： 精神差，體溫始終控制不滿意 第2日出現(xiàn)出血點并進行性加重伴頭面部、頸部腫脹、全身腫脹、多發(fā)片狀紫癜 第3日因呼吸困難于住院后轉(zhuǎn)入PICU，并抽搐、昏迷，最終放棄治療。,完善的檢查結(jié)果,頸部B超：雙側(cè)頸部可見多發(fā)淋巴結(jié)，腫大較為明顯，其中右側(cè)側(cè)頸部大者：1.81.2cm，實質(zhì)回聲粗糙，血流未見異常。與淋巴結(jié)腫大情況相對照，軟組織腫脹更為明顯，雙側(cè)頜下處測量，內(nèi)見網(wǎng)格樣回聲。 血常規(guī)：白細胞11.917.3109/L，始終淋巴為主，異淋513%，血色素9146g/L，血小板5011109/L 凝血功能：FIB 1.140.

5、45g/L（2-4)，PT 18.834.4秒(11-15)，APTT 75.1180秒(28-45),完善的檢查結(jié)果,肝功：進行性升高，ALT 259520IU/L，AST 2612382 IU/L LDH：進行性升高5362263 IU/L 血清鐵蛋白：3185ng/ml(28-397) 甘油三酯及膽固醇明顯升高 白蛋白下降，總膽紅素升高，直膽為主,有無其它的診斷？,重癥傳染性單核細胞增多癥？ EBV相關(guān)的噬血細胞淋巴組織細胞異常增生征？,病例2.,1歲3月，男童 急性起病，病史2周 主要表現(xiàn)：發(fā)熱、雙眼瞼浮腫、腹脹、皮疹 查體：充血性皮疹，雙側(cè)頸部可觸及直徑約1.5cm大小的淋巴結(jié)，眼瞼

6、水腫，咽充血，扁桃體度腫大，未見分泌物，右下肺呼吸音低，心音有力，律齊，腹膨隆，觸軟，肝肋下3.5cm，質(zhì)韌，脾肋下及邊，余（-）,輔助檢查： 血常規(guī)：WBC 20109/L，淋巴82.6%，Hb 113g/L， PLT135109/L，異淋21% CRP：8mg/L 肝功：ALT 580IU/L，AST 654IU/L Ig系列：IgA 2.18g/L，IgG 9.06g/L，IgM 3.6g/L,傳染性單核細胞增多癥？,診 斷,化驗回報,血常規(guī)：白細胞正常，淋巴為主，異淋8% CD系列：CD4 31.9%（42-51），CD8 39.9%（12-28） CD4 /CD8 0.7（1.1-2

7、），NK細胞比例正常 骨髓：可見異淋3.5%，余尚可 EBV抗體四項：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(+) EBV-DNA 1.1107拷貝/ml,腹部超聲： 肝臟腫大，膽囊壁水腫，盆腔積液，淋巴結(jié)1.9cm 肺CT： 肺炎，胸腔積液（胸水EBV四項均陽性） 心臟超聲： 少量心包積液,輔助檢查,診斷“傳染性單核細胞增多癥”明確！,治療及病情變化,更昔洛韋抗病毒 積極的對癥處理 體溫始終控制不滿意，精神差，癥狀未見好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)全身浮腫、出血點、抽搐，最終放棄治療。,完善的檢查,血常規(guī)：白細胞10.234.6109/L，始終淋巴為主，異淋1-8%，血色素87g/

8、L32g/L，血小板508109/L 凝血功能：FIB 1.970.75g/L（2-4)，PT 12.319.4秒(11-15)，APTT 27.184.1秒(28-45),肝酶：進行性升高，ALT 7291030 IU/L，AST 1528-3831 IU/L 白蛋白下降，總膽紅素升高，直膽為主，LDH進行升高（3267IU/L) NK細胞逐漸下降 血清鐵蛋白： 7018ng/ml(28-397) 甘油三酯及膽固醇明顯升高,完善的檢查,有無其它的診斷？,重癥傳染性單核細胞增多癥？ EBV相關(guān)的噬血細胞淋巴組織細胞異常增生征？,傳染性單核細胞增多癥(IM),臨床表現(xiàn) 實驗室檢查（包括EBV-D

9、NA） EBV抗體四項的判斷,EBV-特異性 CTL的活化和增殖,B cell,EBV,Non-infected,傳單, EBV 感染 B 細胞并且 EBV-特異性 CTLs 被激活并且反應(yīng)性增殖。,EB病毒抗體四項,1. VCA-IgM （衣殼抗原） 疾病早期即可出現(xiàn)，1-2周后可消失 2. VCA-IgG 疾病早期即可出現(xiàn)，可持續(xù)終生,3.EA-IgA（早期抗原） 疾病急性期可出現(xiàn)， 3-5周高峰后逐漸消失 4.NA-IgG（核心抗原） 出現(xiàn)于發(fā)病后周，陽性的效價亦較低，但可持續(xù)終生。如發(fā)現(xiàn)該抗體，則提示感染實際早已存在。,EB病毒抗體判斷,EBNA-IgG（+）,CA-IgG(+)，EA

10、-IgA(+)/CA-IgM(+),高親和力的CA-IgG,再激活,既往感染,EBNA-IgG(-),CA-IgG(+),CA-IgM(+)和低親和力的CA-IgG,原發(fā)感染,CA-IgM(-)和高親和力的CA-IgG,EA-IgA(+),再激活,EA-IgA(-),既往感染,CA-IgG,IgM(-),無感染,EBV-DNA檢測,EBV健康攜帶者：低水平復(fù)制 EBV相關(guān)疾病患者：高水平復(fù)制（105） IM不推薦檢測EBV-DNA 監(jiān)測CA-EBV、EBV-HLH患者的EBV-DNA有助于判斷嚴重程度、治療效果及預(yù)后,EBERs原位雜交,確診是否存在EBV感染 確定腫瘤是否與EBV相關(guān) 金標準

11、！,EBV感染的規(guī)范化診斷,傳染性單核細胞增多癥：治療 EBV原發(fā)感染：可能需要治療 癥狀性：治療 無癥狀性：不需要治療 EBV既往感染：不需要治療 EBV感染再激活/再感染:可能需要治療 癥狀性：治療 無癥狀性：不需要治療,傳單的診斷標準,下列臨床癥狀中符合三項: 發(fā)熱，咽峽炎，頸淋巴結(jié)腫大，肝大、脾腫大 原發(fā)EBV感染的依據(jù)：（滿足其中之一） CA-IgG及CA-IgM（+），且NA-IgG（-） CA-IgM（-），但CA-IgG（+），且為低親和力,治 療,對癥、支持 更昔洛韋：療程7-10天 其它：干擾素，激素，中藥等 禁用氨芐西林、阿莫西林 防治脾破裂,噬血細胞淋巴組織細胞異常增生

12、癥（HLH）,原發(fā)：又稱家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變，占所有FHL患者的20-40%，從而導(dǎo)致NK細胞作用異常 繼發(fā)：嚴重的感染（病毒、細菌、寄生蟲等）以及結(jié)締組織病等,臨床表現(xiàn),發(fā)熱 肝脾腫大 可有CNS受累 骨髓：早期噬血細胞并不常見，與疾病嚴重程度不平行，可僅表現(xiàn)為反應(yīng)性增生，陰性不能除外（其中1/4可無陽性發(fā)現(xiàn)），故需多次及多部位骨穿,實驗室檢查,血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見，白細胞減少相對較輕 肝功能：可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的不同程度升高，以及膽紅素的上升，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥 脂類代謝：高甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂

13、蛋白降低,實驗室檢查,凝血功能：在疾病活動期可有PT、APTT延長，F(xiàn)IB下降 細胞免疫功能：NK細胞下降 生化：LDH升高,噬血的診斷標準,依據(jù)HLH-2004 方案，以下8 條有5 條符合即可診斷 發(fā)熱 脾臟增大 外周血至少兩系減少，血紅蛋白90 g/ L ， 血小板100109/ L ，中性粒細胞 1. 0109/ L 高甘油三酯血癥和/ 或低纖維蛋白原血癥 骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象 N K 細胞活力降低或缺乏 血清鐵蛋白500 mg/ L 可溶性CD25(SIL - 2R) 2400 U/ ml,預(yù) 后,繼發(fā)性HLH相對好 主要死于全血細胞的減少、器官功能衰竭、DIC； 年齡大的

14、預(yù)后相對好，細菌感染相對病毒感染的預(yù)后好,治療,DEX VP16 CSA,小幼兒（5歲）、重癥EBV感染、繼發(fā)噬血、？,回顧：2例患兒的臨床特點,追問病史,2例均有不良家族史 病例1.不良家族史：患兒母親的姐姐曾有2個孩子早夭，均為男性，具體病因不詳。 病例2.詳見家族遺傳圖譜,進一步檢查,免疫缺陷基因的檢查： SH2D1A基因缺陷 病例1、2的母親亦存在SH2D1A基因缺陷（女性攜帶）,例2患兒家族遺傳圖譜,X連鎖淋巴細胞異常增生癥,X-連鎖淋巴細胞異常增生癥(XLP)，又稱為Duncan病，是一種少見的，通常是致命的性染色體連鎖遺傳性免疫缺陷病 女性為突變基因的攜帶者，男性發(fā)病 臨床上表現(xiàn)

15、為患者對EB病毒極其易感，感染后癥狀重， 目前治療方法有限，預(yù)后差。,發(fā)病機制,患者被EBV 感染后不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，出現(xiàn)失控性的淋巴組織和細胞增生。 該病是由SH2D1A 突變造成，該基因位于X染色體長臂(xq25),SH2D1A,其編碼的蛋白含128 個氨基酸，一個SH2 結(jié)構(gòu)域，一個短的C 末端,，命名為表面信號淋巴細胞激活分子相關(guān)蛋白(SLAM- ass ociated protein SAP) ， 其與信號淋巴細胞活化分子(SLAM) 受體家族成員結(jié)合，參與調(diào)控免疫細胞的活化、增殖并維持免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡。,發(fā)病機制,當平衡失調(diào)后,EBV感染/基因缺陷,CTL及NK清除能力下降

16、,EBV感染淋巴細胞增殖活化,高細胞因子及其級聯(lián)反應(yīng),中性粒細胞減少,機會感染,激活凝血系統(tǒng),DIC,浸潤組織器官,MODF,細胞增殖失控,淋巴瘤、白血病,臨床表現(xiàn),對于XLP患者，由于基因SH2D1A突變導(dǎo)致患者的免疫系統(tǒng)對EB病毒不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生不同表型的臨床表現(xiàn)。由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，所以臨床上不易診斷且容易誤診，目前基因診斷是確診的重要依據(jù)。,爆發(fā)性傳染性單核細胞增多癥： 多見 平均發(fā)病年齡2.5歲 表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎，肝衰 可出現(xiàn)貧血及血小板下降 存活率低，預(yù)后差 肝衰竭所致肝性腦病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道或肺出血是最常見的死亡原因。,淋巴瘤: 攜帶XLP缺陷基因的

17、男性大約有30%發(fā)展為惡性淋巴瘤 這些病人常合并有異常丙種球蛋白血癥和/或爆發(fā)性傳染性單核細胞增多癥 腫瘤約75%位于回盲部，小部分位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟。 大約90%的惡性淋巴瘤是B細胞起源的非何杰金淋巴瘤,異常丙種球蛋白血癥: 在攜帶XLP基因的男性的發(fā)病率大約是三分之一，通常有血清IgG降低，IgM升高 再生障礙性貧血 血管炎和淋巴瘤樣肉芽腫病,其它表現(xiàn),診斷標準,明確診斷： 男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，并且存在SH2D1A的基因缺陷,臨床診斷： 男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，他的兄弟、叔叔、姨表親或侄子之一有XLP的表現(xiàn)，但并不了解基因的情況 可疑診斷： 男

18、性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，而家族中并未發(fā)現(xiàn)其它人出現(xiàn)相同癥狀，也不清楚基因的情況,治療及預(yù)后,抗病毒、丙球、免疫調(diào)節(jié)（激素）治療 VP16及CSA有一定的效果 而到目前為止，異體造血干細胞移植(HSCT)或骨髓移植(BMT)是唯一能治愈XLP的方法 預(yù)后差、病死率高,病例3,5歲，男童 急性起病，病史1個月 主要表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)熱1月、抽搐1次，抗生素療效欠佳 查體：T 38.2，精神反應(yīng)可，全身皮膚無皮疹及出血點，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。頸軟無抵抗。心肺無陽性體征。腹軟，肝脾肋下未及腫大。四肢肌力肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，腦膜刺激征陰性，

19、雙側(cè)巴氏征陰性，余病理征陰性。肢端暖，末梢CRT2秒。,輔助檢查： 血常規(guī)：WBC 17.41109/L，中性60.5%，單核細胞13%，異淋 0， PLT346109/L CRP：正常；ESR：正常；血Mp：陰性 肝功：均正常 腹B超：肝肋下1.6cm，未見明顯腫大淋巴結(jié) CD系列：CD4 40.1%（42-51），CD8 21.5%（12-28） CD4/CD8 1.8（1.1-2），NK 5.1% 骨髓：1.骨髓增生明顯活躍。2.粒系統(tǒng)增生活躍，各階段細胞百分比及形態(tài)未見明顯異常。3.紅系統(tǒng)增生尚可，以中幼紅為主，粒紅比值偏高，形態(tài)大致正常。4.巨核細胞及血小板不減少。5.可見異淋占0.

20、5%。,頭部MRI平掃：T2W/FLAIR序列雙側(cè)額顳頂枕葉皮層及部分皮層下白質(zhì)內(nèi)可見多發(fā)的斑片狀稍高信號，以顳枕葉為著，相應(yīng)腦回稍厚，DWI未見彌散受限，余腦實質(zhì)內(nèi)未見異常信號。印象：雙側(cè)額顳頂枕葉皮層及部分皮層下白質(zhì)內(nèi)多發(fā)的斑片狀異常信號，相應(yīng)腦回稍厚，余頭顱MR未見異常。 增強頭顱核磁：右顳部腦表面少許線狀強化。 MRA+MRV：未見明顯異常,頭顱MRI,治療前,診治經(jīng)過,首先考慮病毒性腦炎，EBV感染？診斷依據(jù)不足：利巴韋林聯(lián)合拉氧頭孢，對癥治療,頭痛好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)發(fā)熱,血EBV-CAIgG+ （由陰轉(zhuǎn)陽），腦脊液EBV-CAIgG+,腦脊液 EBV-DNA+,診斷：EBV腦炎！換用更

21、昔洛韋（療程10天）,換藥后第三天體溫正常，2周復(fù)查頭顱核磁：病灶基本吸收,血、腦脊液EBV相關(guān)檢查結(jié)果,核磁MRI,治療后,EB病毒腦炎,病毒性腦炎中，EBV感染占4% 5.5%-18%的原發(fā)EB病毒感染可并發(fā)EBV腦炎 EBV可能是通過感染的淋巴細胞流動而進入神經(jīng)系統(tǒng)的 EBV腦炎中免疫機制比病毒直接損害更加重要 腦脊液EBV-CAIgM陽性和/或EBV-DNA陽性可診斷 EBV腦炎表現(xiàn)形式多種多樣，亦可單純小腦受累 Hausler M, et al. Neurological complications of acute and persistent Epstein-Barr virus

22、 infection in paediatric patients. J Med Virol, 2002,68:253-263. Grillo E, et al. Epstein-Barr virus acute encephalomyelitis in a 13 -year -old boy. Eur J Paediatr Neurol,2008,12:417-420.,小結(jié),兒童EBV腦炎可缺乏典型傳單表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)多種多樣 病毒性腦炎患兒合并淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、皮疹等，以及傳單大年齡組患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)警惕EBV腦炎 大多數(shù)預(yù)后良好，存在基底節(jié)及丘腦病變的易遺留后遺癥。,慢性活動性

23、EB病毒感染,慢性活動性EB病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個器官。 主要表現(xiàn)為EBV感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高，病程中可出現(xiàn)嚴重的或致死的并發(fā)癥。CAEBV在亞洲國家(日本)多見(重型)，西方國家少見（輕/中）。,臨床表現(xiàn),發(fā)熱(92.7):可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLH時常常高熱不退 肝臟腫大(79.3)，脾臟腫大(73.2)； 肝功能異常(67.1)，血小板減少癥(45.1)； 貧血(43.9)； 淋巴結(jié)病(40.2)； 蚊蟲過敏(32.9)： 主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱； 皮疹(25.6)，皮膚牛痘樣水皰(9.8)； 腹瀉(6.1)及視網(wǎng)膜炎(4.9)。 其中42的患者曾有過IM或類似IM癥狀,慢活EB診斷標準,1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作