1、骨關(guān)節(jié)炎疼痛治療現(xiàn)狀作者：孫來保醫(yī)生頻道來源：本站原創(chuàng)點(diǎn)擊數(shù)： 38179更新時(shí)間：2006-7-21中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（） 摘要骨關(guān)節(jié)炎是一種最常見的關(guān)節(jié)炎，是一種主要影響老年人的慢性退行性疾病，骨關(guān)節(jié)炎的治療從對(duì)癥治療到對(duì)因治療已經(jīng)發(fā)展了幾十年。本綜述回顧了骨關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)機(jī)制，包括對(duì)幾種骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制介紹和對(duì)軟骨，關(guān)節(jié)滑液和軟骨下骨的作用的討論。探討目前應(yīng)用的以及正在發(fā)展中的治療方法，重點(diǎn)討論了藥物治療。治療骨關(guān)節(jié)炎的方法有藥物治療，非藥物治療如物理治療，體育鍛煉，控制體重，矯形術(shù)以及外科手術(shù)，當(dāng)前主要目的是減少疼痛和改善（至少是維持）關(guān)節(jié)功能。治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物可分為多類

2、：鎮(zhèn)痛藥，NSAIDS，COX-2抑制劑，類固醇，滑液補(bǔ)充劑，和減輕癥狀的藥物，如nutraceuticals。撲熱息痛和阿片類已經(jīng)被證明減輕癥狀的療效不及NSAIDs，而NSAIDs也被證明參與促進(jìn)關(guān)節(jié)腔的狹窄。COX-2抑制劑已經(jīng)被證明在療效上與NSAIDS相同或超過NSAIDS，但COX-2抑制劑是不是一種更加安全的替代品呢？近來臨床證據(jù)使人們對(duì)其心血管方面的安全性產(chǎn)生懷疑，COX-2抑制劑現(xiàn)在處于嚴(yán)密的審查之中。腔內(nèi)注射類固醇或滑液補(bǔ)充劑已經(jīng)取得了良好的短期效果，長期觀察并沒有結(jié)構(gòu)性的改變。另一方面，延緩疾病進(jìn)程的藥物，如硫酸軟骨素和硫酸葡萄糖胺，也得到了肯定的療效。未來的目標(biāo)是力求改

3、善甚至逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎的病程，這些療法包括秋水仙堿，雙磷酸鹽和激素，飲食療法，如生姜提取物和綠茶；實(shí)驗(yàn)在基質(zhì)金屬蛋白激酶抑制劑，細(xì)胞因子，NO，生長因子和基因療法。由于沒有一種根治的方法，骨關(guān)節(jié)炎仍然是一種棘手的疾病。當(dāng)前的目標(biāo)是緩解疼痛和維持關(guān)節(jié)的功能，有必要延緩病程；未來目標(biāo)是逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎退行性變進(jìn)程。 骨關(guān)節(jié)炎，是一種常見的漸進(jìn)性退化性疾病，全世界15%的人口受到影響，主要成員為老年人。統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)2020年全世界大于50歲的人口將是1990年的兩倍，用于治療骨關(guān)節(jié)炎的花費(fèi)大約占美國國民總產(chǎn)值的1%，約為155億美圓，醫(yī)療資源面臨著沉重的負(fù)擔(dān)。 骨關(guān)節(jié)炎的病因沒有完全清楚，發(fā)病的相關(guān)因素有年齡、

4、關(guān)節(jié)的位置、肥胖、遺傳、關(guān)節(jié)紊亂、創(chuàng)傷性別、伴隨疾病、生化改變及生活方式等。目前治療以對(duì)癥治療為主，骨關(guān)節(jié)炎的治療包括藥物治療和非藥物治療。近來骨關(guān)節(jié)炎的研究使我們?cè)黾恿藢?duì)其發(fā)病機(jī)理和病理生理學(xué)的了解，各種治療方法不斷的建立和驗(yàn)證。本文闡述了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)理，回顧評(píng)價(jià)了目前的幾種治療方法。 一、病理生理學(xué) 骨關(guān)節(jié)炎在傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種磨損和撕裂引發(fā)的疾病，其機(jī)制為固有的正常的軟骨受到非正常的反復(fù)的作用力，或軟骨發(fā)育不良，受到正常的反復(fù)的作用力。有實(shí)驗(yàn)證明關(guān)節(jié)軟骨對(duì)反復(fù)的作用力非常敏感，但易耐受靜止的壓力。以上情形導(dǎo)致進(jìn)行性的軟骨耗損和骨松質(zhì)硬化，結(jié)果機(jī)體代償性不斷修復(fù)損傷導(dǎo)致邊緣骨贅和軟骨下

5、骨囊腫。 原發(fā)性的或先天性的骨關(guān)節(jié)炎，也最常見的一種，沒有確定的原因和早期癥狀，而繼法性骨關(guān)節(jié)炎則有許多已確定的原因，包括代謝的改變（顆粒滲出pseudogout，黃褐病），創(chuàng)傷（交通事故，關(guān)節(jié)手術(shù)），免疫失調(diào)（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎，感染），神經(jīng)失調(diào)和解剖變異（先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育異常，脊柱側(cè)突）。 繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病年齡與這些因素有關(guān)，可發(fā)生于兒童和老年人。而老年人與原法性骨關(guān)節(jié)炎有密切的聯(lián)系，特別是累及手，足，膝，髖關(guān)節(jié)。除了這些聯(lián)系以外，骨關(guān)節(jié)炎不僅是年齡和機(jī)械磨損的結(jié)果。一個(gè)有力的假設(shè)將關(guān)節(jié)視為相互作用的多個(gè)器官，骨關(guān)節(jié)炎是一個(gè)包含多個(gè)相互作用的途徑和組織系統(tǒng)，包括軟骨，關(guān)節(jié)周圍的肌

6、肉，軟骨下骨，關(guān)節(jié)囊，關(guān)節(jié)滑液，韌帶和骨骼。其中最重要的是軟骨，關(guān)節(jié)滑液，和軟骨下骨。 11軟骨 骨關(guān)節(jié)炎早期的X線征象為不規(guī)則的軟骨表面導(dǎo)致關(guān)節(jié)腔狹窄。這些最初的不規(guī)則是由于細(xì)胞內(nèi)蛋白水解酶釋放的結(jié)果，如1膠原酶能通過打開膠原的三重螺旋啟動(dòng)酶促反應(yīng)；2matrixmetalloproteinases（MMPS），KEYI可以降解蛋白多聚糖和膠原；3aggrecanases可以降解aggrecan（在MMPS的幫助下）。對(duì)這些酶的控制涉及轉(zhuǎn)錄，翻譯，復(fù)制，相互作用等多個(gè)水平的調(diào)節(jié)點(diǎn)。對(duì)兩種酶抑制劑（MMPS的組織抑制劑TIMP，和纖維蛋白活化因子抑制劑）的研究表明，蛋白降解依賴軟骨內(nèi)這些因子的

7、水平。 對(duì)應(yīng)于蛋白降解，軟骨細(xì)胞增生及合成高分子物質(zhì)，包括膠原，蛋白多聚糖，透明質(zhì)酸和其他蛋白。當(dāng)增殖和合成不足以修復(fù)損傷時(shí)，骨關(guān)節(jié)炎就發(fā)生了。骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程是一個(gè)持續(xù)反復(fù)破壞與修復(fù)的過程，這就解釋了它的病程之長。 12關(guān)節(jié)滑液 關(guān)節(jié)滑液具有彈性粘滯性可以吸收機(jī)械能并將其轉(zhuǎn)化為熱能。透明質(zhì)酸含量高的關(guān)節(jié)滑液可以在慢運(yùn)動(dòng)時(shí)（走路）充當(dāng)潤滑劑，也可以在快速運(yùn)動(dòng)時(shí)（跑步）充當(dāng)彈性沖擊吸收劑，還是向軟骨細(xì)胞提供營養(yǎng)和傳遞分子信號(hào)的媒介。伴隨著骨關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)，關(guān)節(jié)滑液的量增加了，但透明質(zhì)酸的濃度下降，因而影響了功能。 13軟骨下骨 骨關(guān)節(jié)炎時(shí)，軟骨下骨發(fā)生了根本的形態(tài)學(xué)變化，包括密度增加（硬化），囊

8、狀骨腔形成，骨和骨表面的軟骨增殖再生。一個(gè)骨關(guān)節(jié)炎的早期信號(hào)就是軟骨下骨髓的影像增強(qiáng)，可能是由于水腫引起。骨髓水腫與疼痛增強(qiáng)有關(guān)而且促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。細(xì)胞因子和生長因子也參與促進(jìn)形態(tài)學(xué)的變化。特別是IL-1B和變形生長因子-B即TGF-B是軟骨與骨組織之間重要的調(diào)節(jié)因子。軟骨下硬化導(dǎo)致骨贅的形成，典型的位于關(guān)節(jié)的外周表現(xiàn)為關(guān)節(jié)表面的增大而限制運(yùn)動(dòng)引起疼痛?，F(xiàn)在還不知道骨贅與關(guān)節(jié)破壞發(fā)生的時(shí)間關(guān)系以及二者是否相互促進(jìn)。有人提出假設(shè)-骨的形態(tài)改變，使軟骨。自我修復(fù)（包括了降解生化途徑和促炎癥因子的利用）促發(fā)了軟骨的損傷 2治療方法 由于沒有根治的方法，目前的治療著重于減輕疼痛和改善（至少是維持）

9、活動(dòng)度?？紤]到這一點(diǎn)，1998年美國風(fēng)濕病學(xué)院（ACR）的一篇報(bào)告建議對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療應(yīng)根據(jù)病人的病情和條件而異。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）也基于循證醫(yī)學(xué)的方法建立了關(guān)于膝關(guān)節(jié)炎的臨床治療準(zhǔn)則。 骨關(guān)節(jié)炎的治療比較保守。對(duì)于癥狀溫和的病人，治療方法可由于病人的教育程度不同而不同，如口服非阿片類鎮(zhèn)痛藥，或物理和職業(yè)療法。附加的手段包括自我控制課程，個(gè)性化的社會(huì)支持，體育鍛煉，減輕體重（如果超重），支撐，及生活方式的改變（如變更職業(yè)）。參加自我控制課程（如由美國關(guān)節(jié)炎基金贊助的一些課程）的病人，關(guān)節(jié)疼痛及生活質(zhì)量均有改善。 物理治療課程特別適用于現(xiàn)有治療不能改善其癥狀的病人，可以改善肌肉力量和

10、教授更有效的關(guān)節(jié)護(hù)理和保存能量。Fransen等報(bào)道了在物理治療后，病人的疼痛，功能和整體生活質(zhì)量均有顯著改善。 體育鍛煉也是一種行之有效的方法，例如，針對(duì)股四頭肌的鍛煉（可能是由于廢用性萎縮，股四頭肌萎縮在膝關(guān)節(jié)炎的病人中較常見），已經(jīng)顯示可以緩解疼痛和改善關(guān)節(jié)功能。Toda進(jìn)行了一個(gè)非隨機(jī)化的實(shí)驗(yàn)，短期療效飲食控制加體育鍛煉優(yōu)于單純飲食控制。Huang進(jìn)行的一個(gè)非隨機(jī)化的實(shí)驗(yàn)證明輔助應(yīng)用飲食控制和體育鍛煉，療效優(yōu)于單純疼痛治療。病人能否堅(jiān)持體育鍛煉和控制飲食是這種治療的主要困難。 對(duì)于肥胖病人，減輕體重可以改善健康狀況的各個(gè)方面，而不僅僅是改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。關(guān)節(jié)炎飲食運(yùn)動(dòng)推廣實(shí)驗(yàn)（art

11、hritis，diet，andactivitypromotiontrialADAPT）證明適當(dāng)?shù)臏p輕體重和體育鍛煉可以全面改善肥胖病人膝關(guān)節(jié)炎的功能，疼痛和活動(dòng)度。緊接著，ACR和EULAR等實(shí)驗(yàn)也推薦肥胖骨關(guān)節(jié)炎病人進(jìn)行減肥和體育鍛煉。 楔形鞋底已經(jīng)作為治療伴弓形變形的膝關(guān)節(jié)炎的方法。Kerrigan等人斷言單邊楔形鞋底對(duì)中央型膝關(guān)節(jié)炎具有生物機(jī)械作用，可以減輕機(jī)械作用力。Toda等人評(píng)估應(yīng)用單邊楔形鞋底后的影象學(xué)改變時(shí)發(fā)現(xiàn)鞋底的角度可以影響外翻足矯正的程度。因?yàn)槌C正鞋的長期效應(yīng)尚不知道，此種癥狀緩解可能只是暫時(shí)的。 對(duì)于非藥物治療不能緩解癥狀的骨關(guān)節(jié)炎病例，除非有配伍禁忌，聯(lián)合用藥治療是必

12、要的，常用的有NSAIDs或cox-2抑制劑。藥物治療常常作為補(bǔ)充而不是替代非藥物治療。實(shí)踐證明藥物治療與非藥物治療相結(jié)合時(shí)對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的疼痛治療是最有效的。 骨關(guān)節(jié)炎的治療藥物可以大致分為改善癥狀的藥物和改善結(jié)構(gòu)的藥物。改善癥狀的藥物可以緩解疼痛，減輕僵硬，改善活動(dòng)度和提高病人的健康狀況。鎮(zhèn)痛藥（包括阿片類和撲熱息痛），NSAIDs，cox-2抑制劑，滑液補(bǔ)充劑屬于這一類。改善結(jié)構(gòu)的藥物仍然在研究探索之中，這類藥可以阻斷或延緩骨關(guān)節(jié)炎的病程，和/或促進(jìn)患病關(guān)節(jié)的修復(fù)過程（表1）。對(duì)于癥狀嚴(yán)重且持續(xù)惡化的骨關(guān)節(jié)炎病人外科治療可能有效，如保留軟骨的截骨術(shù)和切除軟骨的關(guān)節(jié)成型術(shù)。 21鎮(zhèn)痛藥（非甾體

13、抗炎藥） 副作用少且溫和的鎮(zhèn)痛藥常常首先用于骨關(guān)節(jié)炎病人的疼痛治療。EULAR建議將口服鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛作為骨關(guān)節(jié)炎治療的首選藥。對(duì)于有癥狀且有影象學(xué)改變的骨關(guān)節(jié)炎病人，短期給予鎮(zhèn)痛或抗炎劑量的撲熱息痛，可以取得與布洛芬同樣的效果。一個(gè)早期的隨機(jī)化控制實(shí)驗(yàn)顯示：撲熱息痛4g/天與布洛芬2.5g/天等效。撲熱息痛的胃腸道和腎臟副作用比NSAIDs的溫和，但是有肝毒性（如果病人超量服用或肝功能不良）。ACR建議骨關(guān)節(jié)炎病人。撲熱息痛的每日劑量不應(yīng)該超過4g。單純撲熱息痛與安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)資料很少。 撲熱息痛和NSAIDS的療效比較是幾個(gè)試驗(yàn)研究的目的，而且一直存在爭議。例如，Case等人實(shí)施了一個(gè)隨

14、機(jī)化,雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn),82例有膝關(guān)節(jié)弓形變形的骨關(guān)節(jié)炎病例,分為3組,分別給予撲熱息痛1000mgqid,diclofenac75mgbid,或安慰劑.服藥2-12周后,在三組中,diclofenac的療效較高,有顯著性差異(P0.001).Pincus等人的試驗(yàn)也報(bào)告了相似的結(jié)果.Pincus等人的試驗(yàn)為隨機(jī)化,雙盲,交叉臨床試驗(yàn),共搜集了227例膝或髖關(guān)節(jié)炎病例,分為2組,一組聯(lián)合給予diclofenac75mgbid和misprostol200mgbid(DM組)另一組給予撲熱息痛1000mgqid(撲熱息痛組),DM組的療效顯著高于撲熱息痛組(P0.001).在兩種藥物治療期間,1

15、74個(gè)病人中57%認(rèn)為diclofenac和misprostol聯(lián)合應(yīng)用的效果”較好”或”好的多”.由于NSAIDS的療效更好,所以推薦撲熱息痛為一線首選藥必然引起爭議. 阿片類藥物對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的療效已經(jīng)由Peloso等人證實(shí),他們進(jìn)行了一個(gè)為期4周的隨機(jī),雙盲,安慰劑對(duì)照試驗(yàn),選擇了66例使用含有可待因藥物緩解膝或髖關(guān)節(jié)炎癥狀的病例.根據(jù)WOMAC疼痛指數(shù)(thewesternOntarioandmcmasteruniversitiespainindex)及依據(jù)僵硬程度和功能評(píng)分,治療組顯示了明顯的改善(P=0.0004). 2.2NSAIDS和COX-2抑制劑雖然鎮(zhèn)疼藥和NSAIDS都被廣泛

16、用于治療骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，但是都不能延緩該病的進(jìn)程。NSAIDS通過抑制COX的異構(gòu)體COX-1和COX-2來降低前列腺素和asthromboxane等一些物質(zhì)的水平。COX-1在很多組織中表達(dá)，其效應(yīng)包括血小板聚集和胃黏膜保護(hù)作用。COX-2僅在腦部分泌，而在其他組織只能通過炎癥誘導(dǎo)其產(chǎn)生。促炎癥因子IL-1和TNF-可能會(huì)促進(jìn)COX-2的過度表達(dá),因此COX-2在炎癥反映中更具有代表性.在Wolfe等人實(shí)行的一項(xiàng)比較撲熱息痛和NSAIDS的實(shí)驗(yàn)中,當(dāng)綜合考慮療效和副作用時(shí),25%的病人認(rèn)為兩者無差別,60%傾向于NSAIDS,14%傾向于撲熱息痛.Towhee和Hochberg進(jìn)行了一次

17、META分析,從療效和副作用兩個(gè)方面綜合評(píng)價(jià)NSAIDS治療髖關(guān)節(jié)炎的效應(yīng),共選擇了43份實(shí)驗(yàn)資料,其中39份評(píng)估NSAIDS,4份評(píng)估鎮(zhèn)痛藥.分析顯示NSAIDS的治療效果由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)的癥狀評(píng)估手段和骨關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)而難以下結(jié)論,而且由于NSAIDS同時(shí)抑制COX-1和COX-2(主要影響胃黏膜和腎動(dòng)脈),治療時(shí)必須慎重考慮其.副作用. 經(jīng)典的NSAIDS已經(jīng)在英國使用了數(shù)年,但是在美國還沒有被批準(zhǔn)使用.Ottillinger等人進(jìn)行了一個(gè)雙盲,安慰劑對(duì)照的,收集237例以單惻膝關(guān)節(jié)炎為主要疾病的病人的劑量研究實(shí)驗(yàn),沒有證明經(jīng)典NSAIDSeltenacgel有療效.但是,一項(xiàng)大規(guī)模的系統(tǒng)

18、的回顧(涉及86個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)共10160例病人)得出結(jié)論認(rèn)為NSAIDS治療急慢性疾病的疼痛是有效的,而且局部和系統(tǒng)的副作用低. Huskisson等人曾經(jīng)報(bào)告過NSAIDS的不良反應(yīng),他們進(jìn)行了一個(gè)隊(duì)列隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn),共計(jì)812個(gè)膝關(guān)節(jié)炎病人分為兩組,分別服用吲哚美辛(吲哚美辛組)和安慰劑(對(duì)照組),觀察關(guān)節(jié)間隙狹窄的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較吲哚美辛組關(guān)節(jié)間隙狹窄明顯加重.用 tiaprofenicacid治療的病人也有相似的傾向.這些實(shí)驗(yàn)提出這樣一個(gè)問題-是否應(yīng)該使用NSAIDS?因?yàn)镹SAIDS雖然可以緩解疼痛而增加活動(dòng)度,但同時(shí)也會(huì)加速軟骨的破壞.VanKuijk等人進(jìn)行了一項(xiàng)研究,

19、比較羅非昔布,雙氯芬胺酸和安慰劑對(duì)膝或髖關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)間隙狹窄的影響,治療一年后,治療前后X光片比較顯示三組均有關(guān)節(jié)間隙狹窄,三組比較無顯著性差異. 作用于COX-2的新藥已經(jīng)證明比NSAIDS有更好的耐受性.VIGOR(VioxxgastrointestinalOutcomeResearch),CLASS(CelecoxibLong-termArthritisSafetyStudy),ADVANTAGE(AssessmentofDifferencebetweenVioxxAndNaproxenToAscertainGastrointestinalTolerabilityandEffectiven

20、ess),SUCCESS(SuccessiveCelecoxibEfficacyandSafetyStudies)四項(xiàng)大規(guī)模研究調(diào)查了39000例骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人,來檢驗(yàn)羅非昔布和賽來昔布的胃腸道的安全性.這些研究的結(jié)果顯示即使超治療劑量服用羅非昔布或塞來昔布,其胃腸道副作用也比NSAIDS(如布洛芬,萘普生和雙氯酚酸鈉)低的多.McKenna等人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示塞來昔布200mg/day與雙氯酚酸鈉同樣有效,而且有更高的安全性和耐受性.Day等人實(shí)施的另一個(gè)為期6周的,隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),樣本為809例骨關(guān)節(jié)炎病人,目的為比較羅非昔布(12.5mg/day或25mg

21、/day)和布洛芬(2.4g/day)的有效性和耐受性,結(jié)果顯示兩者療效相當(dāng),但是羅非昔布有更好的耐受性. Geba等人為了評(píng)估比較羅非昔布12.5mg/d或25mg/d,塞來昔布200mg/d,撲熱息痛4000mg/d幾種方法的療效,實(shí)施了一個(gè)為期6周的雙盲隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn),樣本為382例骨關(guān)節(jié)炎病人,在治療的6周內(nèi)每天依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估方法(如WOMAC)進(jìn)行療效評(píng)價(jià).結(jié)果顯示,塞來昔布和羅非昔布的療效優(yōu)于撲熱息痛,而且具有良好的耐受性. 最近,Gibofsky等人也進(jìn)行了一項(xiàng)為期6周的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),樣本為475例骨關(guān)節(jié)炎病人,目的是比較羅非昔布(25mg/d)和塞來昔布(200mg/d

22、)的療效,分別于實(shí)驗(yàn)開始時(shí),3周后,6周后對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估.結(jié)果顯示,兩藥的療效無顯著差別,但是都好于安慰劑,兩種治療都有很好的耐受性,兩組中因副作用而退出實(shí)驗(yàn)的人數(shù)比例相似. COX-2抑制劑的心血管方面的副作用越來越引起人們的重視,目前只有塞來昔布和valdecoxib在美國被FDA批準(zhǔn)上市,和etoricoxib在英國被批準(zhǔn)上市.2004年9月,Merck公司將羅非昔布從市場上收回,因?yàn)樵谝豁?xiàng)名為APPROVE的用羅非昔布來預(yù)防腺瘤樣息肉的實(shí)驗(yàn)(用羅非昔布25mg/d治療曾患直腸息肉的病人預(yù)防復(fù)發(fā),始于2000年,共治療分析了2600例病人)中發(fā)現(xiàn)服用羅非昔布的患者的血栓形成的發(fā)病率比安慰

23、劑組高3.9倍,而且都發(fā)生在服用羅非昔布18個(gè)月后.目前有關(guān)塞來昔布和valdecoxib的心血管副作用也在進(jìn)行之中. 2.3皮質(zhì)類固醇類藥物 因?yàn)榇蠖鄶?shù)骨關(guān)節(jié)炎病人都是一個(gè)或幾個(gè)關(guān)節(jié)受累,所以用局部治療來避免不必要的全身作用在邏輯上是合理的.所以皮質(zhì)類固醇類藥物特別是去炎舒松,甲強(qiáng)龍和氫化潑尼松在過去的50年一直用于治療改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀.由于是關(guān)節(jié)內(nèi)給藥,特別適用于伴關(guān)節(jié)滲出的局部炎癥.關(guān)節(jié)穿刺或腔內(nèi)注射的適應(yīng)癥為結(jié)晶引起的關(guān)節(jié)病,haemarthrosis,無法解釋的關(guān)節(jié)滲出,無法解釋的單關(guān)節(jié)炎,和大量關(guān)節(jié)滲出.禁忌癥為敗血癥,無法觸及的關(guān)節(jié),jointprosthesis,臨近骨髓炎,

24、和覆蓋軟組織感染.大量的滲出會(huì)再次發(fā)生,又需要再次注射皮質(zhì)類固醇.雖然現(xiàn)已確信注射皮質(zhì)類固醇是相對(duì)安全的,但是人們?nèi)該?dān)心它的可能的副作用,包括長期的關(guān)節(jié)損害和感染的危險(xiǎn). 皮質(zhì)類固醇類藥物通過抑制炎癥免疫反應(yīng)鏈的幾個(gè)方面來發(fā)揮抗炎作用的:如抑制免役細(xì)胞的游走,阻斷巨噬細(xì)胞向淋巴細(xì)胞的表達(dá),抑制炎癥免役效應(yīng)細(xì)胞的激活和分化,增加apoptosisofimmatureand活化的T淋巴細(xì)胞,抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生.骨關(guān)節(jié)炎病人的糖皮紙激素受體數(shù)量減少,使機(jī)體對(duì)循環(huán)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)性下降,從而導(dǎo)致后來的關(guān)節(jié)破壞和軟骨的退化(繼發(fā)于MMP等一些酶的激活),這就為對(duì)控制炎癥反應(yīng)的治療方法的研究提供了理論

25、基礎(chǔ). 雖然腔內(nèi)注射皮質(zhì)醇對(duì)于治療骨關(guān)節(jié)炎是有效的,它的長期效應(yīng)和安全性現(xiàn)在還不清楚.注射后滲出的發(fā)生可能與穿刺注射不準(zhǔn)確有關(guān).Gaffney等人做了一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)29%的膝關(guān)節(jié)注射沒有注入關(guān)節(jié)腔內(nèi).1970年,Balch等人對(duì)65例4至15年內(nèi)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射過皮質(zhì)醇的病人進(jìn)行X線分析,沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞.而且Dieppe等人報(bào)告腔內(nèi)注射過皮質(zhì)醇相對(duì)于安慰劑能夠大大緩解疼痛.較近時(shí)期,Raynauld等人進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn),69例膝骨關(guān)節(jié)炎病人分為兩組,分別腔內(nèi)注射皮質(zhì)醇(確炎舒松40mg/3個(gè)月)或鹽水,于第一年和第二年進(jìn)行X光片分析評(píng)估,發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇組有癥狀改善的趨勢(shì),特別是注射一年以后,而且

26、X線分析關(guān)節(jié)間隙狹窄情況,兩組間無差異,這也許可以作為腔內(nèi)注射皮質(zhì)醇長期安全性的依據(jù).法國人進(jìn)行了一個(gè)為期6個(gè)月隨機(jī)化多中心對(duì)照控制實(shí)驗(yàn),98名膝關(guān)節(jié)炎病人分為3組,分別給予皮質(zhì)醇(cortivazol3.75mg用鹽水稀釋為15ml)腔內(nèi)注射,安慰劑腔內(nèi)注射,和兩藥聯(lián)合灌洗,發(fā)現(xiàn)相對(duì)于安慰劑組,皮質(zhì)醇組和灌洗組均有明顯的疼痛減輕,但無功能改善.一般疼痛換機(jī)緩解的持續(xù)時(shí)間為腔內(nèi)注射皮質(zhì)醇4周,關(guān)節(jié)灌洗24周. 由于腔內(nèi)注射皮質(zhì)醇治療骨關(guān)節(jié)炎的長期作用仍然不清楚,此種方法只可以短期應(yīng)用于那些對(duì)非藥物療法和其他藥物療法(如鎮(zhèn)痛藥,NSAIDS和COX-2抑制劑)效果不佳的病人. 2.4滑液補(bǔ)充劑

27、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸治療骨關(guān)節(jié)炎越來越被人們所接受.最初透明質(zhì)酸被Balazs和Denlinger記載是在1960年代靜脈內(nèi)注射用于治療賽馬的創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎.透明質(zhì)酸是軟骨和連接組織的主要成分,是由許多二糖聯(lián)結(jié)成的一條長鏈多聚糖.透明質(zhì)酸使關(guān)節(jié)滑液具有粘滯彈性,而且有營養(yǎng)因子的作用.人類的一個(gè)膝關(guān)節(jié)中大約有48mg透明質(zhì)酸.其治療的理論依據(jù)是人們發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎病人的關(guān)節(jié)滑液中的濃度下降而多聚糖的鏈的長度變短. 外源性的透明質(zhì)酸在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的停留時(shí)間很短,可能是由于關(guān)節(jié)滑液持續(xù)不斷的更新的結(jié)果.透明質(zhì)酸的半衰期從17小時(shí)到1.5天不等,雖然需要更長的時(shí)間起效,但是效果持續(xù)的時(shí)間短于皮質(zhì)醇. 透明質(zhì)酸是

28、從雞胸骨中提煉或生物化學(xué)方法合成出來的.它被分為炎性片段和非炎性片段.非炎性片段用化學(xué)方法鉸鏈在一起,目的是為了增加其在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留時(shí)間,提高粘滯彈性,和增強(qiáng)對(duì)自由基團(tuán)的抗反應(yīng)性. 各種透明質(zhì)酸腔內(nèi)注射的治療方法的有效性和耐受性在以下幾個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證.Dougados等人將腔內(nèi)注射低分子量(500700kDa)透明質(zhì)酸與安慰劑比較,Leardini和Jones等人均將其與腔內(nèi)注射皮質(zhì)醇比較.并非所有這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果都是一至的,但是在這三個(gè)實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸可以使疼痛緩解10周到6個(gè)月,而且有良好的耐受性,其副作用包括局部紅斑,關(guān)節(jié)疼痛,腫脹,瘙癢,肌肉痙攣,感染以及少數(shù)病人會(huì)有

29、急性滑膜炎和顆粒滲出(pseudogout). Maheu回顧了比較注射高分子量的透明質(zhì)酸和注射皮質(zhì)醇的5個(gè)實(shí)驗(yàn)(均為期一年),一個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示透明質(zhì)酸有更好的療效,三個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示兩者療效相等,剩下一個(gè)實(shí)驗(yàn)一開始使用兩者聯(lián)合腔內(nèi)注射,發(fā)現(xiàn)可以延長透明質(zhì)酸的療效.Altman和Moskowitz等人進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)化雙盲多中心實(shí)驗(yàn)比較透明質(zhì)酸,NSAID(萘普生)和安慰劑治療膝關(guān)節(jié)炎的療效.其中一組原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的病人用腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸五周.治療后26周統(tǒng)計(jì),47.6%的透明質(zhì)酸組病人完全或幾乎無痛感,而萘普生組僅有36.9%,安慰劑組為33.1%.即使用其他評(píng)分方法如WOMAC,透明質(zhì)酸的療效也比其他

30、兩組高的多. Raynauld等人進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)化多中心的實(shí)驗(yàn),目的是研究hylanG-F20(美國生產(chǎn)的一種透明質(zhì)酸)的臨床治療效果,樣本為255名膝關(guān)節(jié)炎患者.結(jié)果顯示hylanG-F20的療效用各種方法評(píng)價(jià)均大大好于安慰劑,包括WOMAC疼痛評(píng)分,僵硬和物理運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)等等. Felson是懷疑透明質(zhì)酸療效的學(xué)者之一,他回顧分析三個(gè)大規(guī)模的隨機(jī)化安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示透明質(zhì)酸無明顯的療效. Lo等人對(duì)22個(gè)關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了全面的meta分析發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸相對(duì)于關(guān)節(jié)內(nèi)注射安慰劑僅有很小的療效.用CochraneQ-檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這些研究有明顯的異質(zhì)性(P0.001);當(dāng)其中三個(gè)分析高分子

31、量透明質(zhì)酸的實(shí)驗(yàn)被剔除后,異質(zhì)性變的不明顯,普爾效應(yīng)下降.這個(gè)meta分析提出了出版偏倚,通過不對(duì)稱漏斗散點(diǎn)圖和陽性的Eger檢驗(yàn)提示有關(guān)透明質(zhì)酸療效的報(bào)道被夸大了. 總之,腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸制劑適應(yīng)于非藥物治療和口服藥物治療無效的病人.在美國僅有兩種透明質(zhì)酸產(chǎn)品-透明質(zhì)酸鈉(意大利的Hyalgan和日本的Supartz)和hylanG-F20被批準(zhǔn)用于治療膝關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛.三種藥物都有很好的耐受性. 2.5對(duì)癥而起效緩慢的藥物應(yīng)用此類藥物治療的特點(diǎn)是起效慢(68周)但癥狀改善持續(xù)時(shí)間長(可持續(xù)到停藥后兩個(gè)月).此類化合物主要是nutraceuticals(強(qiáng)化食物或有益健康的營養(yǎng)補(bǔ)充劑)類,

32、包括葡萄糖胺(或氨基葡萄糖),硫酸軟骨素,ASU(avocado/soybeanunsaponifiable)和diacerein.其中葡萄糖胺和硫酸軟骨素以及小劑量的ASU近來引起人們很大的關(guān)注和爭論.使用葡萄糖胺和硫酸軟骨素的理由是他們可以使機(jī)體儲(chǔ)備軟骨細(xì)胞外矩陣結(jié)構(gòu)的原材料和防止進(jìn)一步的軟骨降解.近來估計(jì)這些成分有助于彌補(bǔ)食物中含硫氨基酸的不足,含硫氨基酸是構(gòu)成軟骨細(xì)胞外矩陣結(jié)構(gòu)分子的必須的原料.而ASU可以在細(xì)胞外刺激軟骨細(xì)胞合成.Diacerein,一種純化的含蒽醌結(jié)構(gòu)的化合物,則具有IL-1抑制劑的作用. 2.5.1葡萄糖胺和硫酸軟骨素 軟骨主要由膠原和彈性組織形成矩陣排列和粘多糖

33、(GAG)及蛋白聚糖形成的網(wǎng)絡(luò)框架構(gòu)成,這種結(jié)構(gòu)約占軟骨體積的98%,軟骨細(xì)胞僅占2%.粘多糖(GAG)及蛋白聚糖都是持續(xù)循環(huán)降解,消失,再補(bǔ)充的.粘多糖以keratansulfate,dermatansulfate,heparansulfate,硫酸軟骨素和透明質(zhì)酸的形式存在于軟骨中.葡萄糖胺存在于人類的各種組織參與合成粘多糖,蛋白聚糖和透明質(zhì)葡萄糖胺和硫酸軟骨素實(shí)際含量和標(biāo)識(shí)含量的差別,發(fā)現(xiàn)差距很大(實(shí)際含量為標(biāo)識(shí)含量的0%-115%).酸.其詳細(xì)機(jī)制還不清楚.葡萄糖胺的結(jié)構(gòu)是一個(gè)葡萄糖的第二個(gè)碳原子上的羥基被一個(gè)氨基取代.硫酸軟骨素,是由重復(fù)無分枝的糖鏈聯(lián)接到蛋白聚糖上而構(gòu)成的一種粘多糖

34、,存在于許多組織中,是軟骨,皮膚,韌帶和肌腱的主要成分. 商品制劑的葡萄糖胺和硫酸軟骨素作為補(bǔ)充營養(yǎng)的非處方藥,由于FDA未加以規(guī)范,很容易買到.其安全性和有效性也因各個(gè)生產(chǎn)商的配方不同而不同.Adebowale等人進(jìn)行了一個(gè)分析比較此類商品的 Richy等人回顧性研究了葡萄糖胺和硫酸軟骨素治療膝骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)性和癥狀改善的療效,從500個(gè)以出版的實(shí)驗(yàn)報(bào)告中篩選了15個(gè)做META分析,均為隨機(jī)雙盲平行分組安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),治療至少4周,均采用公認(rèn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(如VAS疼痛評(píng)分和WOMAC,Lesquene指數(shù),關(guān)節(jié)間隙狹窄等),共計(jì)1775個(gè)病人中(1020個(gè)用葡萄糖胺治療,755個(gè)用硫酸軟骨素治

35、療)X線分析關(guān)節(jié)間隙狹窄發(fā)現(xiàn)服用葡萄糖有明顯的結(jié)構(gòu)上的改善(P0.0010,而且與安慰劑比較葡萄糖胺和硫酸軟骨素均可以明顯改善癥狀.總之,葡萄糖胺可以有癥狀和結(jié)構(gòu)的改善,而硫酸軟骨素只有癥狀上的改善.兩者都有很好的耐受性,副作用很少. McAlindon進(jìn)行了另一個(gè)META分析,研究了15個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少治療4周,評(píng)估葡萄糖胺和硫酸軟骨素治療骨關(guān)節(jié)炎的效果,發(fā)現(xiàn)總的效果是明顯的,但是如果只用高質(zhì)量的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)分析則效應(yīng)減弱.疼痛和功能改善的效應(yīng)尺度是一致的.大多數(shù)實(shí)驗(yàn)都是由生產(chǎn)商贊助或主持的,漏斗散點(diǎn)圖分析顯示有出版偏倚.非同質(zhì)性檢驗(yàn)不明顯. Towhee等人也進(jìn)行了一個(gè)

36、META分析,研究了16個(gè)實(shí)驗(yàn)也肯定了葡萄糖胺的療效,而且顯示葡萄糖胺的耐受性很好,在1000名服用葡萄糖胺的病人中只有14個(gè)因?yàn)槎拘苑磻?yīng)而退出實(shí)驗(yàn)Leeb和Florent等人也分別做了不同的META分析,都證實(shí)了葡萄糖胺和硫酸軟骨素治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性. 最后,值得注意的是,一項(xiàng)由美國國家健康學(xué)會(huì)(NIH)主持的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)(GIAT葡萄糖胺或硫酸軟骨素骨關(guān)節(jié)炎干涉實(shí)驗(yàn))將于2005年3月得出結(jié)果.這個(gè)實(shí)驗(yàn)是比較葡萄糖胺,硫酸軟骨素,兩藥聯(lián)合與塞來昔布四種療法的比較. 2.5.2ASU(avocado/soybeanunsaponifiable) 另一個(gè)提及的營養(yǎng)性藥物是ASU.ASU在細(xì)胞外

37、可以抑制炎癥因子IL-1,IL-6,IL-8和MMPs,可以在細(xì)胞外刺激軟骨細(xì)胞合成膠原.最近一個(gè)研究顯示ASU可以刺激aggrecan的產(chǎn)生,減少M(fèi)MP-3的產(chǎn)生和刺激TIMP的產(chǎn)生. Ernst四個(gè)研究ASU治療膝或髖關(guān)節(jié)炎的臨床療效的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),ASU的劑量為300mg/d,有一個(gè)實(shí)驗(yàn)為600mg/d,其中3個(gè)實(shí)驗(yàn)顯示ASU可以改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀,雖然唯一的一個(gè)長期實(shí)驗(yàn)的結(jié)果是陰性的. 2.5.3Diacerein Dougados等人研究了IL-1抑制劑對(duì)髖關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)間隙狹窄的影響,進(jìn)行了一個(gè)為期3年的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),病人分別給予diacerein50mgbid或安

38、慰劑,269個(gè)病人中,diacerein組較安慰劑組關(guān)節(jié)狹窄明顯減輕(P=0.042).關(guān)節(jié)間隙狹窄的發(fā)生率分別為50%和60%.但是diacerein組病人無明顯的癥狀改善,而且25%由于副作用而退出實(shí)驗(yàn)(大多數(shù)是暫時(shí)性的胃腸道習(xí)慣改變). Pelletier等人實(shí)施一個(gè)為期16周的隨機(jī)雙盲平行分組安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn),484例膝骨關(guān)節(jié)炎病例.,分為4組分別服用diacerein50mg/d,100mg/d,150mg/d,和安慰劑.用運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS疼痛評(píng)分來評(píng)估治療結(jié)果,發(fā)現(xiàn)治療組的療效均好于對(duì)照組,其中100mg/d的療效最好(與對(duì)照組比較),各治療組之間無顯著性差異.bsp; 2.5.4秋水仙

39、堿 秋水仙堿,一種植物性生物堿,最初是用來治療急性痛風(fēng)的,因?yàn)榭梢耘c微管蛋白相結(jié)合而產(chǎn)生抑制作用,可以減少細(xì)胞的分裂和粒細(xì)胞的游走.其用于治療骨關(guān)節(jié)炎的理由是在骨關(guān)節(jié)炎的病因?qū)W機(jī)制中提示焦磷酸鈣的脫水結(jié)晶參與發(fā)病.Das等人進(jìn)行了一個(gè)隨機(jī)控制實(shí)驗(yàn),39個(gè)骨關(guān)節(jié)炎病人分為兩組,均給予皮質(zhì)醇腔內(nèi)注射,但分別給予秋水仙堿0.5mgbid或安慰劑bid,為期5個(gè)月,在16周和20周時(shí)進(jìn)行VAS評(píng)分發(fā)現(xiàn)秋水仙堿組的療效明顯高于對(duì)照組.秋水仙堿可能對(duì)結(jié)晶體誘發(fā)的骨關(guān)節(jié)炎是有效的,盡管仍需要進(jìn)一步的評(píng)估. 3開發(fā)中的藥物 改善疾病的骨關(guān)節(jié)炎藥物(DMOADs)是指主要目的不是緩解癥狀而是通過改變組織和細(xì)胞的

40、結(jié)構(gòu)和/或功能來預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)骨關(guān)節(jié)炎的藥物.DMOADs包括營養(yǎng)素(如葡萄糖胺和硫酸軟骨素)和營養(yǎng)補(bǔ)充藥,激素,破骨細(xì)胞抑制劑,生長因子,酶抑制劑,細(xì)胞因子和NO;基因療法也屬于這個(gè)范疇. 4.正在臨床實(shí)驗(yàn)的治療方法 4.1綠茶(茶多酚Epigallocatechingallate) 綠茶是一種已經(jīng)使用上千年的飲料和草藥,一種普通的茶科植物,它的未經(jīng)發(fā)酵的葉子中含有camelliasinensis.它的治療作用是由于含有多酚,大部分是茶多酚(Epigallocatechingallate).大量的研究證明綠茶的多酚具有抗炎和抗氧化作用.這些特點(diǎn)使其成為心血管病,神經(jīng)退化和癌癥研究的主要藥物,

41、只是在最近才開始研究其在骨關(guān)節(jié)炎病中的治療作用.IL-1B和NO是強(qiáng)力的分解因子并且參與骨關(guān)節(jié)炎的病理生理學(xué)過程,現(xiàn)已有證據(jù)表明茶多酚可以抑制IL-1B和NO的作用. 現(xiàn)在有兩種機(jī)制可以來解釋綠茶的治療作用:抗炎和軟骨保護(hù)作用.Katiyar,Mukhtar和Haqqi等人的研究表明綠茶中的多酚類化合物可以減少骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型的炎癥反應(yīng).Singh等人在體外用茶多酚(Epigallocatechingallate)和IL-1B處理人類軟骨細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)生的NO明顯少于單獨(dú)用IL-1B刺激的軟骨細(xì)胞.(P0.005). Adcocks等人也研究了綠茶酚的軟骨保護(hù)作用,他將牛鼻軟骨,metacar

42、pophalangeal軟骨,和人類正常軟骨,人骨關(guān)節(jié)炎軟骨,人風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎軟骨與不同的茶多酚配方以及對(duì)照物一起培養(yǎng),觀察蛋白多糖和型膠原的破壞情況.發(fā)現(xiàn)茶多酚(特別是含有五倍子酸酯的茶多酚)在微摩爾水平時(shí)即可抑制蛋白多糖和型膠原的降解.現(xiàn)在關(guān)于綠茶治療骨關(guān)節(jié)炎的人體實(shí)驗(yàn)是需要的. 4.2生姜提取物 生姜的治療應(yīng)用可以追溯至2500年前的Ayurvedic文化和中國文化,以Alpiniagalanga和Zingiberofficinale(兩種生姜)為代表.在藥理學(xué)上,生姜是幾種化合物的混合體,包括gingeroles,-胡蘿卜素,辣椒素,咖啡因,姜黃色素和水楊酸鹽.雖然有證據(jù)表明生姜有抗炎作

43、用,但是機(jī)制不清楚. 目前已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)生姜的治療效果的臨床實(shí)驗(yàn).Bliddal等人在一個(gè)雙盲,雙啞交叉實(shí)驗(yàn)中比較了生姜提取物170mgtid,布洛芬400mgtid和安慰劑三者的療效,三種治療的交叉是隨機(jī)的,而且間隔一周,每種藥物治療3周,共治療了75個(gè)膝或髖骨關(guān)節(jié)炎病人.最后VAS疼痛評(píng)分和Lesquene指數(shù)評(píng)分的結(jié)果顯示生姜提取物的療效強(qiáng)于安慰劑而弱于布洛芬. Altman和Marcussen進(jìn)行了一個(gè)大規(guī)模,隨機(jī),雙盲,平行分組,安慰劑對(duì)照,為期6周的實(shí)驗(yàn)觀察兩種生姜聯(lián)合應(yīng)用治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性,261名病人分為兩組,分別服用生姜提取物255mgbid或安慰劑bid.采用基本

44、的評(píng)價(jià)方法如病人戰(zhàn)立時(shí)膝關(guān)節(jié)疼痛減少比例,發(fā)現(xiàn)治療組的療效明顯高于對(duì)照組. 生姜提取物有良好的耐受性,最常見的不適為胃腸道功能紊亂.但是必須注意到這些實(shí)驗(yàn)都是由生產(chǎn)商主持進(jìn)行的.進(jìn)一步的大規(guī)模長期性的實(shí)驗(yàn)以及提取物中潛在的藥理成分的闡明都是必需的。 5.潛在的治療方法 5.1二磷酸化合物 二磷酸化合物一直被用作防腐劑或紡織品,化肥,和制油工業(yè)的添加劑,也曾一度被用來治療骨化性肌炎.二磷酸化合物通過直接抑制破骨細(xì)胞或增加細(xì)胞apoptosis或通過影響細(xì)胞的代謝活動(dòng)而發(fā)揮作用.它的卓越的抑制骨重吸收的特點(diǎn)使其成為骨保護(hù)因子.二磷酸化合物可以在軟骨下水平發(fā)揮作用,而正是在那里患病關(guān)節(jié)的骨礦物質(zhì)密度

45、減低總量也減少,與骨質(zhì)舒松癥相似的骨翻轉(zhuǎn)增多. Spector等人最近的一項(xiàng)研究,觀察二磷酸risedronic酸對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的結(jié)構(gòu)性改善作用.這是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照為期一年的實(shí)驗(yàn),共285個(gè)病人分為3組,分別服用安慰劑,risedronicacid5mg/d或risedronicacid15mg/d,實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)量關(guān)節(jié)間隙,發(fā)現(xiàn)15mg/d組與對(duì)照組的間隙分別為0.06mm和0.012mm,提示risedronicacid有50%的保護(hù)作用,雖然這種差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不明顯.還有一些實(shí)驗(yàn)證明二磷酸化合物可以減少婦女絕經(jīng)期和皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)丟失和破壞 5.2激素替代療法 在過去的30年,激素替代

46、療法一直是減輕雌激素缺乏對(duì)絕經(jīng)后婦女影響的首選治療.流行病學(xué)研究顯示絕經(jīng)后婦女患骨質(zhì)舒松癥和骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)率都增加.因此雌激素可能在骨關(guān)節(jié)炎的病理機(jī)制中發(fā)揮了一定的作用.有一項(xiàng)研究提示雌激素在軟骨下骨水平發(fā)揮作用. 張等人實(shí)施了一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)骨礦物質(zhì)密度高的婦女患骨關(guān)節(jié)炎的概率小. Nevitt等人在一個(gè)為期4年的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中對(duì)絕經(jīng)期婦女進(jìn)行了觀察性研究,用WOMAC評(píng)估結(jié)果顯示激素替代療法的治療組與對(duì)照組的骨基線特征無差異,而且癥狀無改善. 至今還沒有關(guān)于激素替代療法對(duì)骨關(guān)節(jié)炎結(jié)構(gòu)性影響的隨機(jī)化前瞻性對(duì)照實(shí)驗(yàn).而且應(yīng)用激素替代療法治療骨關(guān)節(jié)炎敝大于利,因此不推薦用于骨關(guān)節(jié)炎病人. 6

47、實(shí)驗(yàn)室階段的治療方法 6.1生長因子 作為對(duì)損傷的反應(yīng),軟骨細(xì)胞合成大分子物質(zhì)來修復(fù)受損組織.以胰島素樣生長因子-1(IGF-1),IGF-1結(jié)合蛋白,和TGF-為代表的生長因子促進(jìn)這個(gè)修復(fù)過程.Caldwell等人進(jìn)行了一個(gè)小型的雙盲安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)觀察重組人類胰島素樣生長因子-1(rhIGF-1)對(duì)嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)炎的治療效果,共17例病人,12例給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射rhIGF-1,5例腔內(nèi)注射生理鹽水.結(jié)果兩組間疼痛和活動(dòng)度比較無差異.由于昂貴的價(jià)格以及沒有合適的傳遞系統(tǒng),目前還沒有關(guān)于生長因子的廣泛的臨床實(shí)驗(yàn). 6.2矩陣Metalloproteinase抑制劑(MMPs) MMPs是一組依賴于鋅

48、的蛋白水解酶,可以在中性PH值環(huán)境里降解軟骨的矩陣大分子.MMPs可以分為四類:1膠原酶類,2白明膠酶類,3stromelysins,4膜型MMPs.現(xiàn)已分離出28種MMPs,關(guān)節(jié)固有細(xì)胞和侵入關(guān)節(jié)的細(xì)胞都可以分泌,在軟骨形成和修復(fù)的過程中發(fā)揮重要的作用.MMPs的活動(dòng)被一系列生長因子和細(xì)胞因子在幾個(gè)水平上調(diào)節(jié)控制.分泌后MMPs(是一種酶原)由蛋白水解去除一段多肽后激活,.一旦激活后,對(duì)細(xì)胞外矩陣的調(diào)節(jié)就是這些天然抑制劑如TIMPs的功能.有證據(jù)顯示一旦MMPs的調(diào)節(jié)功能受損,將成為骨關(guān)節(jié)炎病理學(xué)過程的基礎(chǔ). 如何抑制MMP的合成和活性一直是近幾十年研究的重點(diǎn).很多早期的MMP抑制劑的研究都

49、與癌癥的治療有關(guān).用MMP抑制劑治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床實(shí)驗(yàn)常常因?yàn)橛龅蕉拘苑磻?yīng),關(guān)節(jié)痛,肌肉痛,肌腱炎等副作用而不得不終止. 四環(huán)素類抗生素(包括強(qiáng)力霉素和二甲胺四環(huán)素)被發(fā)現(xiàn)有抑制MMP的作用.四環(huán)素類是蛋白螯合因子可以對(duì)抗重金屬離子,因而可以減少依賴鋅離子的MMP的活性.微摩爾濃度的四環(huán)素即可有效抑制膠原酶的活性.各種四環(huán)素類藥都可以減輕骨關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的病情.強(qiáng)力霉素是美國FDA第一個(gè)批準(zhǔn)用作MMP抑制劑的藥物.近來有人推測(cè)正是由于強(qiáng)力霉素可以抑制MMP,所以才被用于治療骨關(guān)節(jié)炎.NIH主持實(shí)施了一個(gè)大規(guī)模,隨機(jī)化,雙盲,安慰劑對(duì)照,多中心實(shí)驗(yàn),目的是評(píng)估強(qiáng)力霉素治療骨關(guān)節(jié)炎的療效和安全性,以關(guān)節(jié)間隙狹窄情況為觀察指標(biāo).初步報(bào)告已在2003年的ACR年會(huì)上發(fā)表.共計(jì)431例有X線改變的單側(cè)膝骨關(guān)節(jié)炎病人,分為兩組,分別給予強(qiáng)力霉素100mgbid和安慰劑,為期30個(gè)月,治療組與對(duì)照組比較,關(guān)節(jié)間隙狹窄可減少33%,而對(duì)側(cè)的狹窄無明顯差異.這些未發(fā)表的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示抑制MMP可以有效的減少已有骨關(guān)節(jié)炎的惡化. 6.3細(xì)胞因子 即使骨關(guān)節(jié)炎不被認(rèn)為是炎癥性疾病,炎癥反應(yīng)的介質(zhì)也已經(jīng)被證明可以增加軟骨的破壞.最近的研究顯示促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子IL-1和TNF-(作用稍次于IL-1)在骨關(guān)節(jié)炎病程中發(fā)揮重要的