1、 綏化學(xué)院奧美拉唑的合成路線設(shè)計(jì) 學(xué)生姓名： 專 業(yè)： 制藥工程 年 級(jí)： 2013級(jí)1班 指導(dǎo)教師： 蘇 適 綏化學(xué)院食品與制藥工程學(xué)院課程設(shè)計(jì)的題目： 奧美拉唑工藝合成設(shè)計(jì)一、設(shè)計(jì)的目的和基本要求（一）課程設(shè)計(jì)的目的：通過課程設(shè)計(jì)，學(xué)生應(yīng)熟悉化學(xué)合成藥物生產(chǎn)工藝原理、工藝路線的設(shè)計(jì)、選擇和革新。根據(jù)原輔材料的來源情況和技術(shù)設(shè)備條件，從工業(yè)生產(chǎn)的角度出發(fā)，因地制宜的設(shè)計(jì)和選擇工藝路線并掌握中試放大的生產(chǎn)工藝規(guī)程的基本要求。（二）課程設(shè)計(jì)的要求：(1) 了解選擇藥物的理化性質(zhì)以及藥理作用；(2) 熟悉藥物的結(jié)構(gòu)特性；(3) 設(shè)計(jì)藥物的不同合成路線（使用化學(xué)制圖軟件設(shè)計(jì)繪制）；(4) 對(duì)不同藥物

2、合成路線進(jìn)行選擇和評(píng)價(jià)；(5) 掌握藥物合成路線的分析的方法。二、課程設(shè)計(jì)的主要內(nèi)容（一）課程設(shè)計(jì)說明書一份 包括奧美拉唑的藥理作用、理化性質(zhì)；工藝合成路線選擇、奧美拉唑的合成原理。1 概述 1.1藥物名稱和結(jié)構(gòu)式 中文名稱：奧美拉唑（omeprazole），又名洛賽克或亞砜咪唑，安胃哌唑，奧美拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑等 英文名稱：Antra、Aoxikang、Audazol、H-168/68、Logastric、Losec、Mepral、Miol、Mopral、Moprial、Norpramin、Omapren、Omepral、Omeprazen、Omeprazolum、Pariza

3、c、Prilosec、Zoltum 化學(xué)名稱：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑結(jié)構(gòu)式： 1.2 理化性質(zhì) 純凈的奧美拉唑?yàn)榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔點(diǎn)為147150。奧美拉唑呈弱堿性，在pH值=79的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好。 1.3 藥理作用 1.3.1藥效學(xué) 本藥為具有脂溶性的質(zhì)子泵抑制藥，呈弱堿性，易濃集于酸性環(huán)境中，能特異性地作用于胃壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞質(zhì)內(nèi)的管狀泡上(即胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵所在部位)，并轉(zhuǎn)化為亞磺酰胺的活性形式，然后通過二硫鍵與質(zhì)子泵的巰基呈不可逆結(jié)合，生成亞磺酰

4、胺與質(zhì)子泵(H+-K+ATP酶)的復(fù)合物，從而抑制該酶活性，使壁細(xì)胞內(nèi)的H+不能轉(zhuǎn)運(yùn)到胃腔中，阻斷了胃酸分泌的最后步驟，使胃液中的胃酸量大為減少。實(shí)驗(yàn)證明，本藥對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和由組胺、五肽胃泌素及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌具有強(qiáng)而持久的抑制作用，對(duì)H2受體阻斷藥不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸引起的胃酸分泌亦有明顯的抑制作用。由于本藥對(duì)質(zhì)子泵的抑制作用具有不可逆性，故本藥的抑酸作用時(shí)間長，只有待新的質(zhì)子泵形成后，才能恢復(fù)其泌酸作用。健康志愿者單次口服本藥，其抗酸作用可維持24小時(shí)；多次口服(1周)可使基礎(chǔ)胃酸和五肽胃泌素刺激引起的胃酸分泌抑制70%-80%。隨著胃酸分泌量的明顯下降，胃內(nèi)pH值迅速升

5、高，一般停藥后3-4天胃酸分泌可恢復(fù)到原有水平。 同時(shí)，本藥對(duì)胃蛋白酶的分泌也有抑制作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明本藥對(duì)阿司匹林、乙醇及應(yīng)激所致的胃粘膜損傷有預(yù)防保護(hù)作用。體外試驗(yàn)證明本藥有抗幽門螺桿菌(Hp)的作用，體內(nèi)試驗(yàn)證明本藥能增強(qiáng)抗生素對(duì)Hp的根除率。 本藥抑制胃酸分泌的效果優(yōu)于西咪替丁和雷尼替丁，對(duì)十二指腸潰瘍的治愈率明顯高于現(xiàn)有的H2受體拮抗藥，對(duì)用H2受體拮抗藥和其它抗?jié)兯幹委煙o效的十二指腸潰瘍?nèi)杂行?，且?fù)發(fā)率較低。與雷尼替丁的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)表明，本藥對(duì)胃灼熱和疼痛的緩解速度明顯快于前者。對(duì)反流性食管炎患者的雙盲實(shí)驗(yàn)亦表明，本藥減輕胃液對(duì)食管粘膜的損傷作用比雷尼替丁更強(qiáng)，療效更好。 1.3

6、.2藥動(dòng)學(xué) 本藥口服經(jīng)小腸迅速吸收，1小時(shí)內(nèi)起效，食物可延遲其吸收，但不影響吸收總量。單次給藥的生物利用度約為35%，反復(fù)給藥的生物利用度可達(dá)60%。本藥口服后0.5-7小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，達(dá)峰濃度為0.22-1.16mg/L，曲線下面積(AUC)為0.39-2.78(mgh)/L。吸收入血后主要和血漿蛋白結(jié)合，其結(jié)合率為95%-96%。本藥可分布到肝、腎、胃、十二指腸、甲狀腺等組織，達(dá)平衡后分布容積為0.19-0.48L/kg，與細(xì)胞外液相當(dāng)。不易透過血-腦脊液屏障，但易透過胎盤。本藥在體內(nèi)完全被肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系統(tǒng)催化而迅速氧化代謝，至少有6種代謝產(chǎn)物，主要有5-羥奧美拉唑、

7、奧美拉唑砜和少量奧美拉唑硫醚。約有72%-80%的代謝物經(jīng)腎臟排泄，另有18%-23%的代謝物經(jīng) 藥單次或多次給藥，其氧化代謝均存在著明顯的個(gè)體差異，主要表現(xiàn)為某些個(gè)體對(duì)藥物的羥化代謝能力低下或有缺陷，使原形藥物消除緩慢，消除半衰期延長，AUC明顯增加。 2 研究進(jìn)展奧美拉唑是瑞典ASTRA公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類質(zhì)子泵拮抗劑，于1988年上市，到1992年已有65個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用， 19982000年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名， 2002年其銷售額為52億美元。奧美拉唑用于治療消化性胃潰瘍和返流性食管炎等疾病，對(duì)胃酸分泌的抑制作用強(qiáng)，作用時(shí)間長達(dá)48h。與法莫替丁比較，在治療

8、消化性潰瘍急性大出血方面，OPZ與大劑量法莫替丁療效都為100%，兩者均可應(yīng)用;而治療反流性食管炎， 奧美拉唑治療的有效率又優(yōu)于法莫替丁。3 合成路線與選擇（1）奧美拉唑（1）為苯并咪唑類化合物，結(jié)構(gòu)上可以分為苯并咪唑和取代吡啶兩部分，亞磺?；闪蛎蜒趸?，可在最后一步反應(yīng)中進(jìn)行。根據(jù)連接苯并咪唑和取代吡啶兩部分的甲硫基構(gòu)建方式的不同，有以下四種合成途徑。5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）與 2-氯甲基3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7） 反應(yīng)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 （6）與 2-氟甲基3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7） 縮合形成硫醚鍵，再經(jīng)氧化反應(yīng)生成亞

9、磺?；?，得到奧美拉唑。 這條路線的核心問題是合成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7）兩個(gè)關(guān)鍵中間體。 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成 以對(duì)氨基苯甲醚(9)為原料，經(jīng)氨基保護(hù)和硝化生成4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺（10），脫保護(hù)得到4-甲氧基-2-硝基苯胺（11），再用SnCl2/HCL、Fe/HCL法或催化氫化等方法還原硝基，生成4-甲氧基苯二胺（12）。形成咪唑環(huán)的三種方法如下： 4-甲氧基苯二胺（12）在CS2KOHC2H5OH條件下成咪唑環(huán)，或者4-甲氧基苯二胺（12），不經(jīng)分離，直接與乙氧基黃原酸鉀作用制得5-甲

10、氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）。反應(yīng)條件溫和，工藝成熟，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑(1)采用的方法。 4-甲氧基-2硝基苯胺（11）與在ZnHCLCS2作用，在5055條件下反應(yīng)四個(gè)小時(shí)，硝基還原和環(huán)化一勺燴得到5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，收率為94。反應(yīng)條件溫和，收率高，有很高的實(shí)用價(jià)值。 2-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺（13）與異硫氰酸苯酯反應(yīng)，然后加熱回流環(huán)合，生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6），兩步反應(yīng)收率可達(dá)65。由于異硫氰酸烯丙酯或異硫氰酸苯酯來源困難，大量制備受到限制。 3.2 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成 以2，3，5-三甲基吡啶

11、（14） 為原料工業(yè)上采用此路線生產(chǎn)奧美拉唑 以3，5-二甲基吡啶（15） 為起始原料此路線與路線相似，在2，3，5-三甲基吡啶（14）的來源得到解決后，逐漸被路線代替。4 奧美拉唑的合成 4.1 路線一5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（6）與2氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7）在堿性條件下，發(fā)生Williams反應(yīng)，生成硫醚（8）。間氯過氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸鈉是將硫醚氧化成亞砜的常用試劑，該步反應(yīng)收率在70%以上。 此路線具有合成路線短，收率高的特點(diǎn)，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑（1）采用的路線。4.2 路線二2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3，5-二甲基-4-甲氧

12、基-2-吡啶甲硫醇反應(yīng) 與路線一相似，但是兩種原料來源困難，合成難度大，文獻(xiàn)資料少，實(shí)用價(jià)值不大。 4.3 路線三 4-甲氧基鄰苯二胺和2-(3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反應(yīng)。缺點(diǎn)：（23）合成路線長，制備困難，使整個(gè)路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一。4.4 路線四5-甲氧基-2-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1，4-二甲氧基-3，5-二甲基吡啶鎓鹽反應(yīng)。不使用制備困難的2-鹵代吡啶，但是堿金屬鹽（25）要求在低溫下進(jìn)行制備，丁基鋰價(jià)格昂貴而且遇水和空氣分解，反應(yīng)條件要求苛刻。5 總結(jié) 經(jīng)過近一周的課程設(shè)計(jì)，從開始的搜集文獻(xiàn)資料，到最后的工藝文檔形成。時(shí)間雖短，但卻使我受益匪淺