1、我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀又到歲末，又是一個(gè)回顧過(guò)去、迎接新年的時(shí)刻。今天 ,我們要討論的是被人們喻為 21 世紀(jì)的 “鉆石產(chǎn)業(yè) ”-生物制藥。近年來(lái)，世界生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了傳統(tǒng)制藥業(yè)， 我國(guó)在基因治療、 基因重組疫苗等領(lǐng)域已經(jīng)走在前列。 然而，在此我們并不是要為生物制藥產(chǎn)業(yè)的突飛猛進(jìn)高歌一曲， 而是要通過(guò)專(zhuān)業(yè)人士的客觀分析， 對(duì)我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)中存在的若干問(wèn)題 “揭短 ”。“知不足而奮進(jìn)，彌差距惟自強(qiáng) ”。相信通過(guò)以下客觀分析，有助于關(guān)注我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的專(zhuān)業(yè)人士和廣大讀者更加清晰地認(rèn)識(shí)我國(guó)與生物制藥強(qiáng)國(guó)之間存在的差距，明確限制我國(guó)生物制藥發(fā)展最主要的 “瓶頸 ”，

2、進(jìn)而對(duì)樹(shù)立科學(xué)發(fā)展生物制藥產(chǎn)業(yè)的思路， 推進(jìn)生物制藥產(chǎn)業(yè)核心技術(shù)的自主創(chuàng)新，產(chǎn)生積極的作用。發(fā)展雖快實(shí)力仍弱我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)處于成長(zhǎng)初期2005 年和 2006 年中國(guó)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展報(bào)告顯示，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過(guò)了近20 年的發(fā)展，目前已有生物制藥企業(yè)400 余家，近兩年生物技術(shù)藥物的年銷(xiāo)售收入在240 多億元人民幣以上（其中包括一部分體外診斷試劑盒的銷(xiāo)售額）。綜觀我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)在這些年來(lái)取得的成績(jī)與存在的問(wèn)題，主要表現(xiàn)在以下方面：1 / 6生物制藥起步不晚我國(guó)在 20 世紀(jì) 80 年代中期就已經(jīng)著手研制白介素-2（IL-2 ）、干擾素 -（INF- ），粒細(xì)胞集落刺激因子（ G-CSF）

3、、促紅細(xì)胞生成素（E 鄄 PO）、生長(zhǎng)激素（ GH）等生物技術(shù)藥物。這幾種生物制品在20 世紀(jì) 90 年代中期獲準(zhǔn)上市，稍微落后于美國(guó)，幾乎與歐洲同步。原核制藥水平不低我國(guó)在用大腸桿菌等原核表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)生物技術(shù)藥物方面有著比較完善的研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)技術(shù)，從基因重組技術(shù)、大規(guī)模發(fā)酵技術(shù)到規(guī)?；鞍踪|(zhì)制備技術(shù)，以及生物制品質(zhì)量控制和藥物評(píng)價(jià)等方面，與歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，并沒(méi)有太大的差距。事實(shí)上，美國(guó)等國(guó)家用大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的主要生物技術(shù)藥物，如IL-2 、INF- 、G-CSF、GH、重組胰島素等，在我國(guó)都已大規(guī)模生產(chǎn)和用于臨床治療，有些用大腸桿菌表達(dá)的產(chǎn)品， 如基因重組人表皮生長(zhǎng)因子 （EG

4、F）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (bFGF)、腫瘤壞死因子 (TNF- )、重組鏈激酶（ rSK）、重組血管內(nèi)皮抑素等，都是在美國(guó)仍未獲準(zhǔn)上市而在我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品。某些領(lǐng)域有所突破我國(guó)在基因治療、細(xì)菌性基因重組疫苗等研究開(kāi)發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)走在前列。2004 年我國(guó)批準(zhǔn)了全球第一個(gè)基因治療藥物-重組人 p53 腺病毒注射液，這標(biāo)志著一直處于研究開(kāi)發(fā)炙手可熱、 臨床應(yīng)用低迷和困惑狀態(tài)的基因治療正式 “登堂入室 ”，成為一種全新的服務(wù)人類(lèi)健康的治療方法。 2005 年，我國(guó)還批準(zhǔn)了第二種基因治療產(chǎn)品 -重組人 5 型2 / 6腺病毒注射液（ H101），其用于頭頸部腫瘤治療。此外，我國(guó)自主研發(fā)的基因工

5、程痢疾疫苗和霍亂疫苗，也是全球同種產(chǎn)品中最早批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物。截至2006 年 4 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）共批準(zhǔn)了 35 種重組蛋白、治療性抗體或基因治療產(chǎn)品上市。生物制藥所占比重不高然而，目前我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)在整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)中所占的比重還不高，約為 7.36%，而全球生物制藥業(yè)（只包括用于體內(nèi)治療的基因工程和抗體工程產(chǎn)品） 的銷(xiāo)售額已占整個(gè)制藥行業(yè)銷(xiāo)售額的 10%。并且我國(guó)生物制藥企業(yè)規(guī)模較小， 實(shí)力偏弱。雖然我國(guó)的生物制藥公司已超過(guò) 400 家，但大部分為研發(fā)型公司， 產(chǎn)值過(guò)億元的生物制藥企業(yè)僅有幾家。產(chǎn)品沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)歐美發(fā)達(dá)國(guó)家制藥業(yè)50%以上的銷(xiāo)售收入來(lái)自所謂的年銷(xiāo)

6、售額超過(guò) 10 億美元的 “重磅炸彈 ”藥物，而僅生物制藥領(lǐng)域就有 22 個(gè)“重磅炸彈 ”。如果以年銷(xiāo)售額超過(guò) 10 億元人民幣作為衡量我國(guó)藥物 “重磅炸彈 ”的標(biāo)準(zhǔn)，那么到目前為止，我國(guó)只有天津天士力集團(tuán)生產(chǎn)的中藥復(fù)方丹參滴丸達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)。 由此可見(jiàn)，我國(guó)整個(gè)制藥產(chǎn)業(yè)的實(shí)力偏弱，產(chǎn)品小而散， 而生物制藥產(chǎn)業(yè)更是沒(méi)有一個(gè)在技術(shù)和市場(chǎng)上有明顯優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品，十幾年前開(kāi)發(fā)的 INF- 、IL-2 、G-CSF、 EPO 等仍然是我國(guó)生物技術(shù)藥物中銷(xiāo)售額最高的主要品種。 由于普遍缺乏核心技術(shù)，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)還處于低水平重復(fù)建設(shè)階段。為何我國(guó)生物制藥與歐美的差距在拉大 -3 / 6研發(fā)走向與國(guó)際 “主流

7、 ”漸行漸遠(yuǎn)近年來(lái)，我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)與歐美相比，差距不是越來(lái)越小，而是拉得更大了！分析目前國(guó)內(nèi)外生物技術(shù)藥物的研發(fā)現(xiàn)狀不難發(fā)現(xiàn)，我國(guó)并沒(méi)有抓住國(guó)際生物制藥的 “主流 ”，甚至與 “主流 ”有漸行漸遠(yuǎn)的傾向，這也在一定程度上反映了我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)走向， 因此非常令人擔(dān)憂(yōu)。我國(guó)生物制藥研發(fā)偏離“主流 ”目前，歐美國(guó)家哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占 60%70%，市場(chǎng)份額占 65%70%以上，并且這個(gè)比例在迅速擴(kuò)大。 2004 年全球銷(xiāo)售額最高的 10 個(gè)生物技術(shù)藥物中，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品占 8 個(gè)。而我國(guó)已批準(zhǔn)上市的生物技術(shù)藥物中只有促紅細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (EPO)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 （CHO）表

8、達(dá)的乙肝疫苗、 p53 重組腺病毒注射液、抗 EGFR 人源化單抗等為哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的產(chǎn)品。 它們?cè)谖覈?guó)生物制藥市場(chǎng)所占份額小于 10%，處于非常次要的地位。 而且，在在研產(chǎn)品中只有尿激酶原、凝血因子（還處于臨床前研究）和幾個(gè)進(jìn)口產(chǎn)品為 CHO 表達(dá)的產(chǎn)品，與歐美的以 CHO 細(xì)胞為代表的哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)品占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)形成了鮮明對(duì)比。中和某些細(xì)胞因子的拮抗劑由于副作用小、療效好等突出優(yōu)點(diǎn)，成為歐美國(guó)家新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。例如，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)了 3 種中和 TNF- 的抗體類(lèi)藥物，嵌合抗體英利昔單抗（ Infliximab ，商品名Remicade）、受體 -Fc 融合蛋白依那西普 (Etan

9、ercept，商品名 Enbrel）和人源抗體阿達(dá)木單抗 (Adalimumab，商品名 Humira），前兩種產(chǎn)品4 / 6的年銷(xiāo)售額均超過(guò) 20 億美元，還有多種 TNF- 拮抗劑處于臨床試驗(yàn)中。而我國(guó)拮抗劑類(lèi)藥物的研究開(kāi)發(fā)非常有限， 以大腸桿菌表達(dá)的細(xì)胞因子類(lèi)產(chǎn)品卻轟轟烈烈。 這種過(guò)多重復(fù)研發(fā)低分子量、 結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的蛋白藥物，而基本放棄高分子量、 結(jié)構(gòu)復(fù)雜的蛋白質(zhì)的表達(dá)和生產(chǎn)的做法，嚴(yán)重背離了生物制藥發(fā)展的主流， 將對(duì)我國(guó)生物制藥的未來(lái)帶來(lái)危害?；蛑亟M治療性抗體（包括受體 -Fc 融合蛋白等抗體樣分子）是生物制藥領(lǐng)域發(fā)展最迅猛的一類(lèi)產(chǎn)品。 近年來(lái)，國(guó)外批準(zhǔn)的治療性抗體幾乎都是基因重組嵌合

10、、 人源化或人源抗體， 而鼠源抗體的市場(chǎng)份額不到 2%。由于鼠源抗體在臨床治療中效果很差，曾一度使治療性抗體的開(kāi)發(fā)陷入低潮。 在鼠源抗體人源化技術(shù)出現(xiàn)之后， 治療性抗體的研究與開(kāi)發(fā)開(kāi)始飛速發(fā)展。 2004 年，英利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗的年銷(xiāo)售額都超過(guò) 20 億美元。目前抗體類(lèi)藥物的銷(xiāo)售總額已超過(guò) 150 億美元。預(yù)計(jì)到 2008 年，抗體類(lèi)藥物的年銷(xiāo)售額將達(dá)到 200 億美元，占生物技術(shù)藥物市場(chǎng)的 1/3。然而， 20 世紀(jì) 90 年代我國(guó)主要發(fā)展抗體片段或鼠源抗體作為治療性抗體的思路， 影響和干擾了治療性抗體的研發(fā)，至今我國(guó)還沒(méi)有一個(gè)完全自主研發(fā)的人源化基因工程抗體藥物上市。“避重就

11、輕 ”導(dǎo)致技術(shù)滯后目前，我國(guó)不僅基因重組治療性抗體上游構(gòu)建技術(shù)嚴(yán)重落后于歐美，而且大量生產(chǎn)抗體的動(dòng)物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)室制備技術(shù)層面，即便是鼠源單抗， 還是通過(guò)小鼠腹水這種難以控制質(zhì)量的5 / 6方法生產(chǎn)。這是造成我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)與國(guó)際發(fā)展差距拉大的主要原因之一。由于大腸桿菌發(fā)酵技術(shù)以及產(chǎn)物純化技術(shù)都是相對(duì)簡(jiǎn)單的生物制藥生產(chǎn)技術(shù)，容易掌握，這些產(chǎn)品的基因及蛋白序列沒(méi)有專(zhuān)利保護(hù)，而生產(chǎn)工藝專(zhuān)利幾乎對(duì)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)沒(méi)有限制作用， 因此我國(guó)現(xiàn)有不少大腸桿菌表達(dá)的干擾素、白介素、粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子等生長(zhǎng)因子的生產(chǎn)企業(yè)，而他們的生產(chǎn)規(guī)模均在幾十克 /年水平（即實(shí)驗(yàn)室規(guī)模）。然而，用動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)的技術(shù)門(mén)檻高的生物技術(shù)藥物，在國(guó)內(nèi)則極少有問(wèn)津者。 我國(guó)生物制藥領(lǐng)域的這種浮躁作風(fēng)使有限的資源不能被分配到真正有發(fā)展、 代表生物制藥 “