1、利尿劑抵抗的處理策略,中山市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科CCU 黃炫生,心力衰竭中的心腎關(guān)系,House AA, Ronco C. Acute Cardiorenal Syndrome. In:Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA, Tonelli M eds. National Kidney Foundations primer on kidney diseases. 2014. Philadelphia. ELSEVIER Sauders. 262-267,Euro Heart J 2016, 37(27):21292200,2016年ESC心

2、力衰竭指南,4,適應(yīng)證 有液體潴留證據(jù)或曾有過(guò)液體潴留的所有心衰患者均應(yīng)給予利尿劑（I類(lèi)，C級(jí)） 應(yīng)用方法 從小劑量開(kāi)始，體重每日減輕0.51.0kg為宜， 病情控制后以最小有效劑量長(zhǎng)期維持 每日體重的變化是最可靠的監(jiān)測(cè)指標(biāo),2014中國(guó)慢性心力衰竭指南：HF-REF的藥物治療利尿劑,HF-REF的藥物治療利尿劑,5,首選袢利尿劑如呋塞米、托拉塞米 適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損 噻嗪類(lèi) 適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓 袢利尿劑及噻嗪類(lèi)常見(jiàn)不良反應(yīng)：水電解質(zhì)紊亂 保鉀利尿劑,利尿劑,利尿劑的可能副作用,J Cardiovasc Med 2010，11:563570,利尿劑抵抗的臨床意義

3、,利尿劑抵抗的定義,利尿劑抵抗又稱(chēng)利尿劑耐受，是指在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，常規(guī)劑量的利尿劑不能達(dá)到理想的利尿效果。 理想的利尿目標(biāo)：0.5-1.0ml/kg/hr 常規(guī)利尿劑劑量：呋塞米80mg/天,利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制,襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿閾值、有效利尿、最大利尿效應(yīng)。,利尿劑抵抗的原因,患者依從性差 未按要求服藥 鈉攝入過(guò)多 藥物吸收差 充血性心力衰竭 特發(fā)性水腫 近曲小管分泌差 腎衰及腎移植患者 充血性心力衰竭 老年人 使用NSAIDs,血流動(dòng)力學(xué)因素 低血壓及休克 低氧血癥 降壓藥（ACEI） 利尿劑量效曲線偏移 充血性心力衰竭 腎病綜合征 肝硬化 對(duì)利尿

4、劑慢性耐受 應(yīng)用NSAIDs,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP(新活素) 血液濾過(guò)（b）,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴

5、胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素） 血液濾過(guò)（b）,聯(lián)合應(yīng)用不同種類(lèi)的利尿劑,Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36,聯(lián)合應(yīng)用不同種類(lèi)的利尿劑,Am J Med，2006，119 (12A)：S26S36,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP（新活素） 血液濾

6、過(guò)（b）,托拉塞米 高效：利尿效果是呋塞米的24倍； 長(zhǎng)效：半衰期比速尿長(zhǎng)，半衰期為3. 5小時(shí), 每天可只用藥1 次； 口服生物利用度(8090%)高于速尿（50%)?？诜头悄c道給藥療效幾乎相同； 極少出現(xiàn)“利尿劑抵抗”現(xiàn)象； 主要經(jīng)肝臟代謝，腎功能不全者安全性較速尿高。腎功能不全時(shí)血和尿中半衰期不變，而呋塞米則延長(zhǎng)。,使用其他袢利尿劑,使用新型利尿劑,使用新型利尿劑：托伐普坦,托伐普坦： 推薦用于充血性心力衰竭、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或有腎功能損害傾向患者。 對(duì)心衰伴低鈉血癥的患者能降低心血管疾病所致病死率（b類(lèi)，B級(jí)）。 建議起始劑量7.515mg/d。,利尿劑抵抗的處理,

7、如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素） 血液濾過(guò)（b）,呋塞米：靜脈注射與連續(xù)靜脈滴注,靜脈應(yīng)用利尿劑的劑量及調(diào)整,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈

8、點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素） 血液濾過(guò)（b）,利尿劑抵抗的處理,提高膠體滲透壓：白蛋白,J Crit Care 2014, 29 (2) :253259,利尿劑抵抗的處理,提高膠體滲透壓：白蛋白,J Crit Care 2014, 29 (2) :253259,利尿劑抵抗的處理,提高膠體滲透壓：甘露醇,Turagam等介紹了一種在頑固性心力衰竭存在利尿劑抵抗時(shí)的簡(jiǎn)單方案，即聯(lián)合應(yīng)用呋塞米及甘露醇靜脈點(diǎn)滴。 該方案的起始劑量為20%甘露醇250ml+呋塞米100mg持續(xù)靜脈點(diǎn)滴以使尿量達(dá)到30ml/小時(shí)以上，必要時(shí)可劑量加倍。

9、初步研究結(jié)果表明，這一方案利尿效果確切，不易導(dǎo)致腎功能損害及低鈉血癥。,Turagam MK, et al. Int J Cardiol, 2011,151(2):232-4,利尿劑抵抗的處理,提高晶體滲透壓：高張鹽水,治療組給予每日2次的1.4%-4.6%的高張鹽水150ml+呋塞米250mg靜脈點(diǎn)滴，對(duì)照組僅給予相同劑量的呋塞米。達(dá)到NYHA心功能II級(jí)后，改為口服呋塞米50-125mg, bid。 高張鹽水的濃度在血鈉濃度125mEq/L、126-135mEq/L、135mEq/L患者分別為4.6%、3.5%及1.4-2.4%，但總?cè)萘坎蛔儭?結(jié)果表明，高張鹽水組尿量明顯增加、血鈉水平升

10、高、住院時(shí)間縮短，且無(wú)明顯血肌酐水平升高及肌酐清除率降低；遠(yuǎn)期死亡率在高張鹽水組也明顯降低（12.9% vs 23.8%，P0.0001）。,Paterna S, et al. Am J Med Sci 2011;342(1):2737.,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素） 血液濾過(guò)（b）,聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺的利

11、尿效果,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP（新活素） 血液濾過(guò)（b）,利尿劑抵抗的處理：加用潑尼松,Can J Cardiol 2007;23(11):865-868.,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢

12、利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP（新活素） 血液濾過(guò)（b）,尿鈉 (mEq/hr),尿量(mL/hr),尿鉀 (mEq/hr),肌酐清除率 (mL/min),0,25,50,75,100,125,0,25,50,75,100,0,1,2,3,4,對(duì)照,腦利鈉肽,P0.05,P0.01,A,B,C,D,0,1,2,3,4,利鈉排尿，對(duì)K+及SCr無(wú)影響,對(duì)照,腦利鈉肽,對(duì)照,腦利鈉肽,對(duì)照,腦利鈉肽,Marcus LS et al. Circulation. 1996;94:318

13、4-3189.,腦利鈉肽藥理作用一,P0.05,P0.05,BNP增加速尿的利尿效果,BL組：速尿(1mg/kg/h) ，IV 90min Low組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (2pmol/kg/min)，IV 45min時(shí) High組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽 (10pmol/kg/min)，IV 45min時(shí) Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽 給藥后(90min),腦利鈉肽能增強(qiáng)利尿藥 的利尿排鈉作用, 而不降低腎小球?yàn)V過(guò)率,BNP利尿排鈉作用部位,資料來(lái)源：Burger, MD. Congestive Heart Failure 2005;11(1):30-38,B

14、L組：速尿(1mg/kg/h) ，ivd 90min Low組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽(2pmol/kg/min)，ivd 45min時(shí) High組：速尿(1mg/kg/h) 腦利鈉肽(10pmol/kg/min)，ivd 45min時(shí) Rec組：上述連續(xù)兩種劑量腦利鈉肽給藥后(90min),資料來(lái)源：Cataliotti et al. Circulation. 2004;109:1680-1685,BNP抑制速尿?qū)AAS的激活,隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究,16例患者隨機(jī)分組，連續(xù)靜脈滴注4小時(shí),RAP=右房壓力； PCWP=肺毛細(xì)血管楔壓； SVR=體循環(huán)阻力； SVI=心搏指數(shù)；

15、CI=心臟指數(shù) HR=心率,腦利鈉肽藥理作用二：迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂,對(duì)照組 (n = 4),腦利鈉肽 (n = 12),資料來(lái)源：Abraham WT et al. J Cardiac Fail. 1998;4:3744.,資料來(lái)源：Andrew J, Burger, et al. Congestive Heart Failure . 2005; 11(1): 30-38,新活素可顯著抑制對(duì)腎素、醛固酮、去甲腎上腺素和內(nèi)皮素-1的過(guò)度分泌,腦利鈉肽藥理作用三：抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活,正常小鼠,BNP基因缺失小鼠,正常小鼠,A受體基因缺失小鼠,資料來(lái)源：2000年美國(guó)自然科學(xué)進(jìn)展的動(dòng)物研

16、究報(bào)道 1997年美國(guó)自然科學(xué)雜志,敲掉小鼠染色體上的BNP基因，與正常小鼠比較，觀察心臟的纖維化增生情況。,敲掉A受體基因，可觀察到心臟肥厚、間質(zhì)膠原蛋白顯著沉淀，并有心肌壞死。 圖F為鏡下放大400倍，出現(xiàn)大塊心肌壞死組織。,腦利鈉肽藥理作用四：天然抗心臟重塑,權(quán)威指南推薦,利尿劑抵抗的處理,如果利尿效果不好時(shí)，可以考慮： 尋找合并癥，特別是腎功能不全 合用噻嗪類(lèi)利尿劑以及螺內(nèi)酯（a） 使用其它袢利尿劑或新型利尿劑 持續(xù)靜脈使用袢利尿劑（a） 提高血漿滲透壓：白蛋白，甘露醇，高張鹽水 聯(lián)合靜脈點(diǎn)滴小劑量多巴胺（b） 加用潑尼松（1mg/kg/天） 使用重組人腦利鈉肽rhBNP （新活素）

17、血液濾過(guò)（b）,心力衰竭的超濾治療建議,中華心血管病雜志，2016，44（06）:477-482,理論基礎(chǔ),利尿劑面臨的挑戰(zhàn) 約80%的ADHF患者使用利尿劑。 臨床的難點(diǎn)：利尿劑抵抗（25-30%） 利尿效果不佳 產(chǎn)生低張尿，清除鈉的作用較弱 電解質(zhì)紊亂 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活 與利尿劑相關(guān)的致殘或死亡,心力衰竭的超濾治療,適應(yīng)癥,ACC/AHA心力衰竭指南2013： 有明顯容量超負(fù)荷的患者，用以糾正淤 血癥狀和液體潴留 對(duì)藥物治療無(wú)效的頑固性心力衰竭患者。 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014： 高容量負(fù)荷，且對(duì)利尿劑抵抗的患者。,心力衰竭的超濾治療,適應(yīng)癥,心力衰竭伴利尿劑抵抗或利尿劑緩解淤血癥狀效果不滿(mǎn)意的患者。 心力衰竭伴明顯液體潴留的患者，即有下肢或身體下垂部位凹陷性水腫同時(shí)具備以下2項(xiàng)或以上的患者： 勞力性呼吸困難 陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸 肺部濕羅音 淤血肝腫大或腹水 頸靜脈怒張10cm X線胸片示肺淤血、肺水腫或胸水 因近期液體負(fù)荷明顯增加，導(dǎo)致心力衰竭癥狀加重的患者。,心力衰竭的超濾治療,時(shí) 機(jī),CHF