1、BOTOX與國產(chǎn)肉毒素的區(qū)別,選擇高品質(zhì)肉毒素,為什么不同的肉毒毒素品質(zhì)不同？,引言,雖然肉毒毒素均來自肉毒梭菌，甚至來源于相同的菌株，但生產(chǎn)工藝如發(fā)酵、提純、稀釋、干燥等方法不同會導(dǎo)致最終產(chǎn)品的特性不完全相同，其臨床所表現(xiàn)的安全性和有效性也不完全相同。,引言,高品質(zhì)的肉毒毒素具有哪些特點(diǎn)？,純度高 批與批、瓶與瓶之間質(zhì)量恒定 不含有易引發(fā)過敏反應(yīng)的物質(zhì)如明膠 作用集中于靶肌肉:不易彌散至非目標(biāo)肌肉，副反應(yīng)少 效力高：被滅活的類毒素物質(zhì)含量少，不易激發(fā)肌體產(chǎn)生抗體,精益求精、追求完美的工藝 作用集中于靶肌肉 效力最高的肉毒毒素 解除痙攣，療效卓越 值得信賴的全球品牌,保妥適 高品質(zhì)的肉毒毒素,

2、肉毒毒素是一種生物制品，其生產(chǎn)工藝遠(yuǎn)比化學(xué)藥品復(fù)雜。很難做到批與批，瓶與瓶之間的質(zhì)量恒定。 生產(chǎn)過程中不慎被滅活的肉毒毒素?zé)o治療作用，但具有免疫原性，增加激發(fā)肌體產(chǎn)生抗體幾率，令使用者產(chǎn)生繼發(fā)性無應(yīng)答。,精益求精、追求完美的工藝-純度高,質(zhì)量恒定,使用保妥適，醫(yī)生可精確知道所注射的劑量，無需擔(dān)心其他雜質(zhì)注入使用者體內(nèi)。,Edward J.Schantz,et al.Microbiological reviews.1992;56(1):80-99,分子量越大越不易引起彌散,保妥適分子量大于其他肉毒毒素（Dysport ）,Foster AF et al. Botulinum neurotoxin

3、 from laboratory to bedside. Neurotoxicity Research 2006; 9(2,3): 133-40.,精益求精、追求完美的工藝-使用Schanze純化工藝，得到均一900KD大分子量物質(zhì),保妥適 真空干燥法 液體 固體,其他肉毒毒素 冰凍干燥法 固體 固體,明膠可在凍干過程中作為保護(hù)劑。但國際上已不推薦用作輔料。 明膠可能會引起瘋牛病。 動物試驗(yàn)顯示明膠是強(qiáng)致敏劑，反復(fù)暴露會增加皮膚過敏率。 臨床試驗(yàn)顯示，不含明膠的保妥適無皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生。,孟濤等. 生物制品凍干技術(shù)的進(jìn)展.2003;16(4):253-255 湯曉芙等.A型肉毒毒素治療局限性肌

4、張力障礙和肌肉痙攣.1999；32（3）：135-138,精益求精、追求完美的工藝-使用真空干燥法，無需使用明膠作保護(hù)劑使用,保妥適不含明膠，不發(fā)生皮膚過敏： 湯曉芙等在5年內(nèi)分別應(yīng)用保妥適 或CBTX-A治療785例肌張力障礙患者，結(jié)果顯示CBTX-A有5例出現(xiàn)皮疹，保妥適無一例發(fā)生。,湯曉芙等.A型肉毒毒素治療局限性肌張力障礙和肌肉痙攣.1999；32(3):135-138,保妥適自1989年上市以來，已經(jīng)經(jīng)歷了三次技術(shù)改革： 有效期延長至三年。 現(xiàn)冷藏（2C8C）或冷凍（-20C -5C）均可保存。 1997年的新配方蛋白含量降低80%,新配方極大降低抗體的產(chǎn)生率,運(yùn)輸、儲藏、使用更方便

5、,J. Jankovic, et al. Neurology. 2003;60:11861188,精益求精、追求完美的工藝-創(chuàng)立標(biāo)準(zhǔn)，引領(lǐng)技術(shù)革新,新配方抗體產(chǎn)生率更低 Jankovic比較了新、舊兩種配方的保妥適治療頸部肌張力障礙患者的抗體產(chǎn)生率。全程接受舊配方治療的患者抗體產(chǎn)生率為9.5%；全程接受新配方的無一例產(chǎn)生抗體（p 0.004）,J. Jankovic, et al. Neurology. 2003;60:11861188,保妥適（注射用A型肉毒毒素）是一種局部注射藥物。 肉毒毒素的很多副作用因產(chǎn)品彌散到非目標(biāo)肌肉而引起的。 保妥適在推薦部位、使用推薦方法與劑量，不會在外周血液存

6、在可測量水平。 保妥適集中作用于靶肌肉，治療安全窗寬,作用集中于靶肌肉,安全窗為有效治療劑量和全身中毒劑量之間的差距。 安全窗寬：彌散系數(shù)高，即使使用較大劑量，也不易產(chǎn)生副反應(yīng)。 彌散系數(shù)數(shù)值越高，產(chǎn)品治療安全窗越寬 彌散系數(shù)(Diffusion Margin)= Atrthresh/ ED50 Atr thresh:注射腓腸肌后引起同側(cè)股四頭肌萎縮的最低劑量 ED50: 局部肌肉注射半數(shù)有效量,Foster AF et al. Botulinum neurotoxin from laboratory to bedside.,注射小鼠腓腸肌，引起同側(cè)股四頭肌萎縮的劑量：,保妥適安全窗更寬,達(dá)到

7、局部最大效應(yīng)前已先彌散到其他部位,-表明同側(cè)股四頭肌無萎縮，*表明同側(cè)股四頭肌萎縮,保妥適達(dá)到90%局部有效劑量時(shí)，仍未彌散到鄰近肌肉，而其他肉毒毒素甚至還未到半數(shù)有效量時(shí)，已經(jīng)彌散到鄰近肌肉了。,各種肉毒毒素彌散系數(shù)的比較： 保妥適優(yōu)于其他肉毒毒素,J. Francis,et al. Poster #51, Toxins 2005 Presented at Toxins 2005，Denver，CO,June 22-25，2005, ,各種肉毒毒素效力排序：保妥適最高 DAS-小鼠后趾外展肌評分方法測試去神經(jīng)化程度,是衡量肉毒毒素有效性的指標(biāo)。各種藥物的ED50（局部肌肉注射半數(shù)有效量）越低

8、則藥物效力越高。,效力最高的肉毒毒素,p0.05,單因素方差分析的 Post hoc Tukey t-檢驗(yàn),J. Francis,et al. Poster #51, Toxins 2005 Presented at Toxins 2005，Denver，CO,June 22-25，2005,保妥適是一種生物制品。生物制品來源于活性組織需復(fù)雜的工藝制作，決定了生物制品很難被仿制。 國外文獻(xiàn)關(guān)于保妥適的推薦劑量只適用于保妥適，對其他A型肉毒毒素不一定適用。 1U(單位)的定義：小鼠腹膜內(nèi)注射配置后的本品溶液的半數(shù)致死量（LD50）,100U保妥適 100U其他肉毒毒素,FDA及SFDA審批的保妥

9、適說明書均明確指出： 保妥適的推薦劑量不可與其他肉毒梭菌毒素制劑的劑量互換。,Frank RG. Regulation of Follow-on Biologics. N Engl J Med. 2007;357:841-3,試驗(yàn)?zāi)康模毫私獗Ｍ走m治療眼瞼痙攣和面肌痙攣的效果。 試驗(yàn)結(jié)果：保妥適治療眼瞼痙攣和偏側(cè)面肌痙攣療效肯定。,解除痙攣，療效卓越,Young Choon Park, Jeong Keun Lim, Dong Kuck Lee, et al. Botulinum A Toxin Treatment of Hemifacial Spasm and Blepharospasm. J

10、ournal of Korean Medical Science 1993;8(5):334-340,BOTOX治療眼瞼痙攣有效率為90,保妥適是全球知名的醫(yī)藥品牌之一： 被最多權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)：包括歐美、日本等。在超過80個(gè)國家得到超過20多個(gè)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。適應(yīng)癥包括: 眼瞼痙攣、面肌痙攣、皺眉紋、成人中風(fēng)及兒童腦癱所致的肢體痙攣。 最廣泛的使用經(jīng)驗(yàn)：超過100萬人使用。 最多臨床研究數(shù)據(jù)，證明其有效性和安全性,值得信賴的全球品牌,近4,000份資料 應(yīng)用范圍：200多種用法 （截至07年9月）,安全性和耐受性研究肉毒毒素領(lǐng)域大型薈萃分析,Naumann M, Jankovic J. Safet

11、y of botulinum toxin type A: a systematic review and Meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2004;20(7):981-90,Cochrane 對照試驗(yàn),Medline 數(shù)據(jù)庫,EMBASE 數(shù)據(jù)庫,Cochrane 方法學(xué) 36個(gè)臨床試驗(yàn) 2309位病人 19662003年,結(jié)論： 沒有一個(gè)試驗(yàn) 報(bào)道嚴(yán)重副反應(yīng),長期治療有效性研究 長期大型隨訪研究,有效作用時(shí)間延長,峰值效應(yīng)不減退,總體評分改善,Mejia NI et al. 2005. Long-term botulinum toxin efficacy,

12、safety,and immunogenicity.Mov disord 2005;20(5):592-7,平均隨訪時(shí)間15.8年，最短時(shí)間為12年。 研究目的：評估肌張力患者長期使用保妥適的有效性和免疫原性（n=45）。 研究結(jié)論：保妥適長期使用，療效更好；保妥適抗體產(chǎn)生發(fā)生率低。,試驗(yàn)?zāi)康模涸u估患者和醫(yī)生對保妥適長期治療的滿意度（n=78,平均5.5年） 試驗(yàn)結(jié)果： 神經(jīng)科醫(yī)生評價(jià) 患者評價(jià),患者長期治療滿意度研究,患者評價(jià)治療有效,Skogseid IM et al. 2005. The course of cervical dystonia and patient satisfaction with long-term botulinum toxin A treatment. Euro