1、江蘇弘惠醫(yī)藥研發(fā)中心蘇晉,化學藥品藥學審評策略及審評案例分析,化學藥品藥學審評的基本策略,截至2012年2月,CDE審評任務(wù)的現(xiàn)狀,化學藥品藥學審評的基本策略,基于科學的問題探討,明確問題，認清方向，調(diào)整策略,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開展，審評應(yīng)遵循其規(guī)律采取不同策略。,審評部門 未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期區(qū)分關(guān)注的重點 早期臨床階段對藥學部分的技術(shù)資料要求過多 創(chuàng)新藥技術(shù)管理和風險控制經(jīng)驗不足,研究者 未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期開展研究 研發(fā)早期過分強調(diào)藥學方面研究 委托式研究，缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計劃 研發(fā)目標不明確 研究者風

2、險識別能力和控制能力不足,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,1 創(chuàng)新藥的藥學研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進程不斷延伸的，不同階段藥學研究目的不同。藥學審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進性和不確定性，審評所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)。,期臨床申請 藥理毒理專業(yè)是評價的核心 藥學審評重點關(guān)注和安全性相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,NDA申請 臨床/藥學專業(yè)是評價的核心 藥學審評要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對所建立的藥品質(zhì)量控制體系進行全面評價,/期臨床申請

3、臨床專業(yè)是評價的核心 藥學審評依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,2 根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應(yīng)藥學研究計劃，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作，避免藥學研究與其它研究割裂進行。,分別委托不同單位進行研究 研究之間沒有溝通 藥理毒理各項研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié),創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價

4、的考慮,3 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應(yīng)提交充足的藥學研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點集中字風險控制和臨床試驗用藥品的質(zhì)量,臨床研究階段 臨床試驗類型和持續(xù)時間 受試者（志愿者/患者，人群，數(shù)量） 疾病的性質(zhì)和嚴重性 產(chǎn)品的性質(zhì)（藥物結(jié)構(gòu)/作用機制的新穎性/劑型/給藥途徑/給藥劑量等） 已暴露的和潛在的風險,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,4 創(chuàng)新藥藥學研究中應(yīng)注意試驗數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實記錄，特別注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報告/圖譜，批生產(chǎn)記錄等） 用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性 用于支持產(chǎn)品上市時建立完

5、善的質(zhì)量控制體系（如過程控制，質(zhì)量標準的論證）,臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動物安全性評價試驗用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持 用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥物質(zhì)量具有可比性,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,5 其他方面的考慮 5.1 臨床試驗用藥的GMP生產(chǎn)要求 臨床試驗用藥物應(yīng)當在符合GMP的車間制備，制備過程應(yīng)當嚴格執(zhí)行GMP的要求 藥品注冊管理辦法第三十五條 按照確認的操作規(guī)程進行生產(chǎn) 適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境 完整的生產(chǎn)檢驗記錄 5.2 臨床試驗樣品的保存所有樣品,用于評價各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性,創(chuàng)

6、新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,5.3 對于應(yīng)用新技術(shù)或復雜技術(shù)的IND，藥學方面可能需要更詳細的研究和控制 5.4 IND階段的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個臨床試驗階段 各項考察指標在計劃進行的臨床研究期間應(yīng)符合要求,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,（一）研究與評價原則,藥品研究與評價的基本原則 安全、有效、質(zhì)量可控 3類藥證據(jù)的獲取方式 按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù) （藥理毒理與完整的臨床研究，成本高） 立題認可后，按照仿制藥：質(zhì)量一致基礎(chǔ)上借用原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)，然后再通過國內(nèi)的臨床研究證明用于國人的安全有效性。 （橋接性的臨床

7、研究，成本低）,按照仿制藥的思路進行研發(fā)有一些難點,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,（二）藥學研究與評價策略,立題的合理性（藥學研究與評價的前提） 國外上市背景和國內(nèi)臨床前景 明確藥學研究的目標 充分了解國外上市的原研藥物的質(zhì)量，確立仿制的目標（目標藥品的質(zhì)量概況 QTPP） 分析原研產(chǎn)品和參考文獻信息 獲取一致性的證據(jù) 系統(tǒng)科學的實驗證明和文獻信息比較,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,（三）一致性評價要點,活性成分的化學結(jié)構(gòu)、劑型與規(guī)格 制劑雜質(zhì)的一致性 原料藥雜質(zhì)的一致性 制劑的性能 藥學研發(fā)的階段性要求,研究與評價的策略及要點,注冊

8、分類3藥品的評價策略及案例分析,制劑雜質(zhì)的一致性,關(guān)系到用藥的安全性，對有效性影響較小 一致性比較的重點與難點（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進行對比，也有時參考藥典 雜質(zhì)“一致性”評價的基礎(chǔ) 分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性 雜質(zhì)“一致性”評價的原則 大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含量相當 非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限 總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,制劑雜質(zhì)的一致性,關(guān)系到用藥的安全性，對有效性影響較小 一致性比較的重點與難點（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進行對比，也有時參考藥典 雜質(zhì)“一致性”評價的基礎(chǔ) 分析方法的可行性

9、、雜質(zhì)的定性 雜質(zhì)“一致性”評價的原則 大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含量相當 非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限 總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,原料藥雜質(zhì)的一致性,原料藥雜質(zhì)一致性比較的難點： 無法獲得原研發(fā)的原料藥做參比 比較的途徑： 1）與原研發(fā)廠制劑進行對比 大于鑒定限的確定結(jié)構(gòu)，分析來源，逆推合成路線，再仿制該路線來保證一致性。 2) 如已收入國外藥典，可參考藥典 評估藥典標準是否符合雜質(zhì)指導原則，然后分析自制原料是否符合要求，初步確定一致性，再通過研制制劑與原研制劑雜質(zhì)對比來最終確認。,鑒定限：0.10%或0.05%，根據(jù)服用量,研究與

10、評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,制劑性能的一致性,關(guān)系到用藥的安全性、有效性，也是一致性評價的重點與難點。 劑型不同，性能指標也不同 應(yīng)選取關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行對比研究 如固體口服制劑的溶出度等，注意方法的區(qū)分能力、原料藥的BSC分類、多種溶出介質(zhì)。,BSC分類是以藥物溶解性和滲透性高低來分類的，共四類,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,藥學研發(fā)的階段性要求,為了避免浪費有限的臨床資源，申報臨床階段，就應(yīng)完成較為完善的藥學研究工作。 申報臨床前：應(yīng)進行工藝放大研究，確定關(guān)鍵工藝與關(guān)鍵工藝參數(shù)，完成分析方法的驗證，采用中試及以上規(guī)模的樣品與原研品進行質(zhì)

11、量對比研究。 申報生產(chǎn)前：重點根據(jù)臨床研究批次樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量確定本品的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，進行必要的工藝驗證。,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例1:A片劑,品種概況 本品于1966年首先在美國上市，1979年在日本獲準上市，其標準收載于日本藥品標準。在其他國家沒有上市。 為中樞性肌肉松弛劑，用于運動器官疾患及疼痛等的治療。 關(guān)于立題的有關(guān)信息 經(jīng)檢索FDA網(wǎng)站，在美國原研片目前狀態(tài)為“discontinue”，原因不明，在美國最后一次更新說明書的時間為1981年。 本品最初的毒性作用表現(xiàn)為中樞神經(jīng)抑制和嚴重昏迷事件等。 對于立題的評價 本品在國外上市時間較

12、早，且原研已經(jīng)撤市，未提供本品在國外進行的系統(tǒng)規(guī)范的臨床試驗數(shù)據(jù)。 本品用于緩解腰背痛、椎間肌肉痛等的疼痛，但存在較大的副作用，故本品用藥的風險大于利益。 作為一般性鎮(zhèn)痛藥，主流產(chǎn)品還是非甾體類抗炎藥品；作為肌松劑，其使用范圍遠小于阿司匹林和對乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推薦的藥物范疇中。所以本品在臨床上優(yōu)勢不明顯，且并非不可替代。,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,品種概況 2008年陸續(xù)在歐美批準上市，化合物未在中國申請專利，但曾申請過晶型專利被駁回。 專利顯示本品至少有6種晶型，采用粉末-X衍射可以檢出0.5%的不同晶型。部分晶型間可以互相轉(zhuǎn)化，6種

13、晶型均是有用的，考慮到晶型的穩(wěn)定性與工業(yè)生產(chǎn)，選擇晶型做成制劑。,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)情況 進行了原輔料相容性試驗結(jié)果良好；提供了處方、工藝的研究資料，所用原料藥的平均粒徑小于50m 參照專利文獻處方制備樣品，在pH5.5、6.8緩沖液中，與原研產(chǎn)品進行了溶出對比；按擬定處方、工藝，自制樣品的溶出度略高于原研產(chǎn)品 申報臨床的三批樣品（即為質(zhì)量研究樣品）的批量均為900片左右。 采用粉末X-射線法測定（輔料無干擾），制劑中原料藥的晶型未變，與原料藥的晶型一致，且在放置過程中不發(fā)生變化（穩(wěn)定性試驗對晶型進行了考察） 雜質(zhì)；HPLC法

14、測定，梯度洗脫，檢測波長314nm（主藥最大吸收波長）；進行了破壞性試驗。質(zhì)量標準規(guī)定總雜質(zhì)不得過1.0%（樣品實測值0.220.23%，主成份自身對照法定量） 溶出度：在水、0.1N鹽酸、pH5.5和pH6.8磷酸鹽緩沖液等5種介質(zhì)中進行了研究（漿法、75rpm、UV法測定）。結(jié)果：在0.1N鹽酸中幾乎無溶出，在水、pH5.5磷酸鹽緩沖液、Mcllvaine緩沖液（pH5.5）中45分鐘時溶出標示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中可溶出完全（20min基本溶出完全） 質(zhì)量標準：漿法，溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液，75rpm；限度為30min溶出標示量的75%,審 評 案

15、 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,案例分析 1、僅提供了小試樣品、小試處方及工藝，未進行中試放大 應(yīng)調(diào)研原研產(chǎn)品的處方，確定輔料種類；作為片劑，應(yīng)考察原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，并研究其對溶出的影響；工藝的篩選與研究也不夠充分 應(yīng)通過中試放大研究，確定關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍 2、進行質(zhì)量研究的樣品批量僅900片 樣品無代表性，不能保證臨床樣品、商業(yè)化生產(chǎn)樣品與原研品質(zhì)量一致 3、有關(guān)物質(zhì)檢查方法未經(jīng)充分驗證，未與國外上市的原研產(chǎn)品進行雜質(zhì)對比研究，雜質(zhì)控制不全面，限度依據(jù)不足 應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果選擇合適的雜質(zhì)檢查方法，并進行規(guī)范的方法學驗證，證明方法的可行性 應(yīng)

16、與國外上市的原研產(chǎn)品進行雜質(zhì)對比研究，包括雜質(zhì)個數(shù)、種類（保留時間、定性鑒定）及含量，證明雜質(zhì)的一致性 根據(jù)對比研究的結(jié)果在質(zhì)量標準中制訂各特定雜質(zhì)、任一單個雜質(zhì)與總雜質(zhì)的合理限度,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,4、未與國外上市的原研產(chǎn)品進行多種介質(zhì)中溶出行為的對比研究 應(yīng)對原料藥在不同pH條件下的溶解度進行研究，以選擇適宜的溶出介質(zhì) 應(yīng)考察溶出度測定方法的區(qū)分能力，保證方法的可行性 應(yīng)與國外上市的原研產(chǎn)品進行多種介質(zhì)中（如0.1N鹽酸、ph4.5、不同pH的緩沖溶液及加表面活性劑的介質(zhì)等）溶出行為的比較研究，以全面考察二者在溶出性能上的差異，盡量減少人體

17、生物不等效的風險,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,品種概況 最早于1989年在英國首次上市，規(guī)格為2.5mg。 目前已在世界上30多個國家上市，并被載入美國藥典，英國藥典和歐洲藥典，但未在我國上市。 BP2012版片劑標準 溶出度：介質(zhì)為500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，漿法50轉(zhuǎn)/分 有關(guān)物質(zhì)：C8柱，乙腈：四氫呋喃：水（125：270：625）,檢測波長230nm，流速1.2ml/分。雜質(zhì)B不得過0.9%，雜質(zhì)D不得過0.5%，其它任一雜質(zhì)不得過0.25%，總雜質(zhì)不得過2.0%,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3

18、:伊拉地平片劑,雜質(zhì)譜分析,審 評 案 例,雜質(zhì)D,雜質(zhì)A-C A. R=C2H5，R=CH3 B. R=R=CH(CH3)2 C. R=R=CH3,伊拉地平 Isradipine,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,國內(nèi)仿制片劑的研發(fā)概況 原料藥難溶于水，提供了非常簡單的處方篩選資料，從2個處方中篩選得到最終處方。各工藝參數(shù)的確定沒有篩選過程。3批樣品的批量約為5000片 進行了輔料干擾研究與酸、堿、氧化、高溫、強光破壞性試驗，未進行其他方法學研究。C18柱，甲醇水（50：50）為流動相，檢測波長230nm。限度為：單個雜質(zhì)不得過0.5%，總雜質(zhì)不得過2.0%,審 評

19、案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,對溶出介質(zhì)中表面活性劑的濃度（0.1%、0.2%、0.25%）進行了篩選研究，結(jié)果顯示樣品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸鈉溶液中溶出度皆低于75%，因而選擇0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液。 另外，還對轉(zhuǎn)速（75、100、120rpm）進行了篩選，確定轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,案例分析 1、作為原料藥難溶于水的片劑，應(yīng)對原料藥的晶型、溶解性與粒度等進行研究，應(yīng)對原研廠產(chǎn)品的處方進行調(diào)研確定輔料種類，應(yīng)采用合適的制劑性能指標對處方與工藝參數(shù)進行篩選優(yōu)化 2、未對

20、雜質(zhì)譜與降解途徑進行分析，驗證也不完善。未對比國外藥典收載的方法與自己的方法，不能證明方法的可行性。未對特定雜質(zhì)進行研究與控制，雜質(zhì)的控制不全面，限度沒有依據(jù),審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,3、未對比國外藥典收載的溶出度方法與自己的方法，也未對方法的區(qū)分能力進行考察，不能證明方法的可行性。應(yīng)與國外原研產(chǎn)品進行多種介質(zhì)下的溶出度對比 4、作為仿制國外已上市的藥品，既未與國外已上市藥品進行必要的對比研究，也未參考國外藥典收載的質(zhì)量標準進行研究。提供的資料尚不能證明本品的質(zhì)量可控性及與國外已上市藥品質(zhì)量的一致性,審 評 案 例,改鹽、改劑型品種的基本考慮,

21、存在的問題,改鹽、改劑型品種的基本考慮,嚴格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也高度關(guān)注改鹽藥品的立題,不批準的主要原因： 改鹽改劑型的產(chǎn)品未顯示臨床應(yīng)用優(yōu)勢，未能解決目前臨床治療中的問題（立題存在問題） 引入新的安全、有效或質(zhì)量問題 質(zhì)量控制存在較大缺陷，不符合知道原則要求 化合物本身的安全有效性存在問題（立題存在問題）,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改鹽？,原料藥成鹽后會影響： 理化性質(zhì)（溶解性、熔點、流動性、吸濕性、晶型） 如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛爾（降低溶解度） 奧美拉唑-奧美拉唑鈉（增加溶解度） 穩(wěn)定性,立題的考慮,影響制劑研究開發(fā)的重要因素， 原研發(fā)廠非常

22、重視鹽基的選擇,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改鹽？,鹽基選擇的一般考慮： 安全有效性 理化性質(zhì)和穩(wěn)定性 批量生產(chǎn)的可行性,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改鹽？,改鹽的立題合理性 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 通過對現(xiàn)有產(chǎn)品理化性質(zhì)或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產(chǎn)需求，進而更好滿足臨床治療需求 規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品） 臨床急需的產(chǎn)品 符合鹽基選擇的一般要求 嚴格的質(zhì)量控制體系 生產(chǎn)過程的控制 終產(chǎn)品質(zhì)量的控制 質(zhì)量不低于原產(chǎn)品,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改劑型？,劑型選擇的一般考慮： 臨床治

23、療的需要 速釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑 臨床使用順應(yīng)性的需要 適應(yīng)癥的特點，患者人群的特點 原料藥理化性質(zhì)及生物學性質(zhì) 溶解性、流動性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改劑型？,改劑型的兩種考慮： 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵 普通劑型的互改 如：片劑-膠囊劑 臨床上無意義，對患者監(jiān)管均無益處,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改劑型？,現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化： 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 以臨床治療需求為導向，改劑型后具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢 采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例一：改鹽產(chǎn)品,1*鈣 *鈉 現(xiàn)有產(chǎn)品情況： *鈣注射液為該適應(yīng)證領(lǐng)域的一線治療藥物，臨床使用時需與另一種注射液合并用藥，但兩者何勇時易發(fā)生沉淀，故臨床使用時需分別靜脈滴注，給臨床應(yīng)用帶來極大不便。 設(shè)計目標： 將該產(chǎn)品改為鈉鹽，解決臨床使用的配伍問題,案 例 分 析,改鹽、改劑型