1、CKD-MBD治療國(guó)際共識(shí)與指南解讀,張 凌,背景關(guān)于CKD-MBD,自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴(kuò)大為“慢性腎病（CKD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當(dāng)前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點(diǎn)1。,卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1. Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）,SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常

2、見(jiàn)的異常表現(xiàn)之一2。 PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3。,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530. Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.,SHPT的發(fā)病機(jī)制1

3、,4,SHPT在CKD患者中大量存在,A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38. WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8. M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26 Apr, 2011.,CKD患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病進(jìn)展而不斷升高1,CKD：慢性腎病；GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率；iPTH：全段甲狀旁腺激素。,SHPT以PTH水平過(guò)度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失

4、衡為特征2。 SHPT嚴(yán)重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開(kāi)始透析治療時(shí)，幾乎所有患者均有受累3。,關(guān)于CKD-MBD患者治療的國(guó)內(nèi)外指南,活性維生素D的合理應(yīng)用專家協(xié)作組 | 中國(guó) 2 活性維生素D在CKD SHPT中合理應(yīng)用的專家共識(shí),K/DOQI | 美國(guó) 1 慢性腎病骨代謝及疾病臨床實(shí)踐指南,JSDT | 日本 3 對(duì)長(zhǎng)期透析患者SHPT治療的臨床實(shí)踐指南,KDIGO | 國(guó)際性 4 CKD-MBD診斷、評(píng)估、預(yù)防和治療的臨床實(shí)踐指南,2003,2005,2006,2009,4份指南均對(duì)CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測(cè)進(jìn)行了規(guī)范， 并就如何使用Vi

5、t D、控制異常iPTH水平提出了建議。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),K/DOQI：美國(guó)腎臟病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT

6、：日本透析治療協(xié)會(huì)； KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織。,PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)各指南間的比較,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),PTH、鈣、磷監(jiān)測(cè)解讀：推薦的監(jiān)測(cè)起始時(shí)

7、間,K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）開(kāi)始對(duì)患者的血鈣、磷、PTH等生化指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)1,2。 K/DOQI指南認(rèn)為：當(dāng)患者GFR低于60 ml/min/1.73m2時(shí)，血PTH水平開(kāi)始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進(jìn)展，在此期間，血磷、血鈣水平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。因而上述指標(biāo)的監(jiān)測(cè)應(yīng)GFR降至60 ml/min/1.73m2以下時(shí)開(kāi)始1。 KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期開(kāi)始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開(kāi)始進(jìn)行CKD-MBD的檢測(cè)2。 KDIGO指南建議兒童患者的生化監(jiān)測(cè)應(yīng)從CKD

8、 2期開(kāi)始1。 研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進(jìn)展的兒童患者，早在CKD 2期時(shí)即發(fā)生PTH升高。 CKD-MBD兒童患者生物化學(xué)異常與兒童患者成長(zhǎng)及心臟功能異常顯著相關(guān)。,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血鈣、血磷的目標(biāo)范圍各指南間的比較,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin

9、 J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113),血鈣、血磷的目標(biāo)范圍解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù),JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney Int

10、ernational 2009; 76 (Suppl 113) 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.,JSDT1： 推薦將血P、血鈣維持在目標(biāo)范圍置于維持PTH在目標(biāo)范圍更高的優(yōu)先級(jí) 使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征 KDIGO2：對(duì)高血磷的治療提出“酌情推薦”降低升高的血磷，維持正常的血鈣 尚無(wú)安慰劑對(duì)照RCT就治療高血磷是否對(duì)CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進(jìn)行過(guò)研究 在某些患者中，將血磷水平降至目標(biāo)水平可能難以實(shí)現(xiàn) 中國(guó)專家共識(shí)3： 要求鈣、磷水平維持在目標(biāo)值范圍。 CaP應(yīng)55mg

11、2/dL2 KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動(dòng)態(tài)變化，而非某一項(xiàng)檢測(cè)數(shù)據(jù) 血磷的波動(dòng)性高于血鈣，因此CaP主要由血磷水平?jīng)Q定，其臨床實(shí)用性不大 建議對(duì)個(gè)體的血鈣和磷的水平共同評(píng)估，來(lái)指導(dǎo)臨床治療，而非CaP,DOPPS July 26, 2011Serum Calcium (albumin corrected),Excludes patients with albumin 7 g/dl.,Mean=,Serum Phosphorus,Mean=,元素鈣含量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 含元素鈣 250mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 含元素鈣 400mg 結(jié)合磷的

12、量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 可結(jié)合磷 45mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 可結(jié)合磷 39mg 經(jīng)計(jì)算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45 250）約為 每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39 400）的2倍 臨床研究結(jié)果表明 1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的 2 倍! 相比碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3.

13、 Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119),醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,KDOQI guideline 2003,摘自：慢性腎臟?。巴肝觯┑呐R床實(shí)踐指南 王海燕 王梅 P360頁(yè) 表22 圖中紅色虛線表示K/DOQI對(duì)含鈣的磷結(jié)合劑所提供的元素鈣每日所攝入量的限制值：1500mg/日,-1800mg,-1000mg,1800mg,1500mg,1200mg,1000mg,180mg,175mg,270mg,117mg,醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,在含相等量的元素鈣情況下： 碳酸鈣結(jié)合了(4339mg)磷， 醋酸鈣卻結(jié)合了

14、其2倍多的磷！ (10623mg),P0.05,Mai ML, et al. Kidney international.1989; 36:690-695,醋 酸 鈣 與 碳 酸 鈣 比 較,PTH水平的目標(biāo)范圍各指南間的比較,CKD 3期,CKD 4期,CKD 5期 或透析,*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5,K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. JSDT, Therapeutic

15、Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113) K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,PTH水平的目標(biāo)范圍解讀：iPTH目標(biāo)范圍的差異,iPTH既是甲狀旁腺功能指標(biāo)，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項(xiàng)指南均采用血iPTH作為重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。 除KDIGO外，其他指南均對(duì)患者的iPTH指定了明確且相對(duì)較窄的目標(biāo)范圍1-4。CKD 5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標(biāo)范圍最廣。 K

16、/DOQI指南中CKD 5期患者的目標(biāo)PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預(yù)測(cè)低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。 該目標(biāo)的制定使用了Nichols iPTH測(cè)定方法，但該方法將不再使用4 KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300 pg/ml的范圍內(nèi)時(shí)并不總能預(yù)測(cè)潛在的骨組織學(xué)或骨折，尤其在單獨(dú)使用該指標(biāo)時(shí)更是如此4,5,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525. K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201. 活性維生素D在慢性腎

17、臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699. KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113). K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.,血液透析患者，n=27 404,P=0.0320,P=0.0180,P=0.0173,P=NS,P=NS,P=NS,NS：無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。 圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。,Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Di

18、alysis 2008; 12(1):49-54.,PTH水平的目標(biāo)范圍解讀：JSDT指南 iPTH目標(biāo)水平的界定：3年縱向研究,DOPPS July 26, 2011Serum PTH,Mean=,Restricted to patients with PTH values 3000 pg/mL,PTH水平的目標(biāo)范圍解讀：iPTH目標(biāo)水平的界定 KDIGO指南,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99. Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May)

19、: 773-779, 2010.,RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),維生素D（Vit D）水平的監(jiān)測(cè)K/DOQI指南與KDIGO指南的比較,觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，CKD患者Vit D缺乏或不足可能導(dǎo)致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監(jiān)測(cè)1。,K/DOQI指南與KDIGO指南對(duì)于25(OH) D的建議比較2,3,Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010. K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Sup

20、pl 3 (October), 2003. KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113),SHPT治療建議K/DOQI指南,不能有效降低血PTH水平； 血清總鈣9.5 mg/dl， 且血磷4.6 mg/dl,CKD 3-4期,CKD 5期或透析,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.,SHPT治療建議中國(guó)專家共識(shí),專家共識(shí)建議的SHPT治療原則,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識(shí), Chin J Nephrol, Nov

21、. 2005, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過(guò)相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）時(shí)，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。,SHPT治療建議JSDT指南,JSDT控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實(shí)踐指南,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,SHPT治療建議KDIGO指南,重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù),CKD 3-5

22、期患者,CKD 5D患者,KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.,Percent of Patients with Prior Parathyroid Surgery,*Number of patients with non-missing for Prior Parathyroid Surgery. Data for comparison countries are from the initial prevalent cross-section of patients at each facility, DOP

23、PS 4 (2009-2011).,活性VitD治療SHPT K/DOQI指南,活性Vit D治療的適用情況： 活性Vit D制劑： 骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。 應(yīng)用活性Vit D治療時(shí)，應(yīng)綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平，任意上述指標(biāo)發(fā)生改變時(shí)均建議調(diào)整治療劑量。,K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003.,活性VitD治療SHPTJSDT指南,透析患者開(kāi)始活性Vit D治療的時(shí)機(jī)： iPTH水平遠(yuǎn)高于目標(biāo)范圍的上限，同時(shí)血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。 如果血磷、血鈣在目標(biāo)范圍

24、內(nèi)，且iPTH水平在活性Vit D大劑量間歇治療后維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性Vit D制劑或其類似物進(jìn)行維持治療。 僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH水平同時(shí)維持在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)，才能判定活性Vit D治療成功。,JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.,活性VitD適應(yīng)證 KDIGO指南,骨化三醇或Vit D類似物對(duì)CKD 3-5D期患者的作用 改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡 減少SHPT發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn) Vit D的適應(yīng)證 CKD 3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進(jìn)行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit D類似物、鈣激動(dòng)劑、或鈣激動(dòng)劑與骨化三醇/Vit D類似物聯(lián)合用藥。 CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下時(shí)，減少或停用骨化三醇、Vit D類似物和/或鈣激動(dòng)劑。 有高