1、.,中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南個(gè)體化應(yīng)用的實(shí)踐要點(diǎn)及解讀,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 江蘇省血液研究所 馬 驍 孫愛寧 吳德沛,.,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式,循證,指南,實(shí)踐,.,2012年 中國(guó)粒缺伴發(fā)熱指南發(fā)表,.,中國(guó)粒缺伴發(fā)熱指南：制定依據(jù),參考國(guó)外指南,IDSA發(fā)熱和中性粒細(xì)胞缺乏患者治療指南（2010） 歐洲ESMO中性粒細(xì)胞缺乏相關(guān)發(fā)熱臨床實(shí)踐指南 （2010） 亞太地區(qū)伴中粒缺乏和原因不明發(fā)熱的腫瘤患者臨床管理指南（2005）,結(jié)合國(guó)內(nèi)資料,流行病學(xué)資料 細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè) 抗菌藥物臨床應(yīng)用的觀察和經(jīng)驗(yàn)總結(jié),中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期693-696頁(yè),.,新指南如

2、何指導(dǎo)血液科抗感染臨床實(shí)踐？,.,指南實(shí)踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌 藥物治療,患者 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,指南實(shí)踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌 藥物治療,患者 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,定 義,中性粒細(xì)胞缺乏： 指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）0.5109/L，或預(yù)計(jì)48h后ANC0.5109/L； 嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏指ANC0.1109/L 發(fā)熱： 指單次口腔溫度測(cè)定38.3，或38.0持續(xù)超過(guò)1小時(shí),中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,粒缺伴發(fā)熱是血液科的

3、常見患者類型,患者在1個(gè)療程化療后，發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱的比例1：,Freifeld AG,et al. Clin Infect Dis.2011;52(4):e56-93 胡龍華,.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志2002 年第12 卷第3 期：191-192 de Naurois J,et al. Annals of Oncology 2010; 21(Supplement 5):v252v256,在國(guó)內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)外周血WBC0.5109/L時(shí)，感染發(fā)生率可能達(dá)到95.3%98.1% 2 造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者粒缺感染相關(guān)死亡率高達(dá)11%3,.,關(guān)于發(fā)熱定義：注意事項(xiàng),測(cè)量方法： 中國(guó)指南與

4、IDSA指南一致，未推薦腋溫：因腋溫使用不令人滿意，不能準(zhǔn)確地反映核心體溫。 中性粒細(xì)胞缺乏期間應(yīng)避免測(cè)定直腸溫度和直腸檢查，以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周圍黏膜和軟組織。 由于患者的臨床表現(xiàn)差異較大，臨床判斷在決定患者是否需要抗菌藥物治療時(shí)起著關(guān)鍵作用。 即使患者不能滿足上述定義，需要醫(yī)生仔細(xì)甄別是否應(yīng)用抗菌藥物治療，例如，對(duì)于全身狀況不良的患者，尤其是老年患者應(yīng)警惕感染時(shí)可能無(wú)發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,.,指南實(shí)踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物

5、的調(diào)整,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌 藥物治療,患者 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,為什么將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估作為治療起點(diǎn)？不同患者看似相同，其實(shí)不同,.,患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中常用的方法,在患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上給予治療，體現(xiàn)了“個(gè)體化治療”的精神，故在各領(lǐng)域治療中得到廣泛應(yīng)用。,.,粒缺伴發(fā)熱患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的必要性：防不足 52(4):e56-93,.,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療：基本說(shuō)明,目標(biāo) 降低細(xì)菌感染所致的嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率 用藥原則 覆蓋可迅速引起嚴(yán)重并發(fā)癥或威脅其生命的最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至獲得準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果 經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇標(biāo)準(zhǔn) 具有殺菌活性 抗假單胞菌活性 良好

6、的安全性,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,高危患者：初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療,需要住院治療 靜脈應(yīng)用覆蓋銅綠假單胞菌和其它嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌素 推薦單一使用抗假單胞菌內(nèi)酰胺藥物，包括： 哌拉西林-他唑巴坦 頭孢哌酮-舒巴坦 碳青霉烯類 頭孢吡肟 頭孢他啶,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,指南強(qiáng)調(diào)：不推薦萬(wàn)古霉素（或其他抗G+菌藥物）作為標(biāo)準(zhǔn)初始抗菌治療,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,原 因,不能縮短發(fā)熱時(shí)間或降低總病死率,最常見的凝固酶陰性葡萄球菌病毒力弱，很少引起病情惡化,過(guò)度應(yīng)用可能導(dǎo)致不必要的不良反應(yīng)、腸球菌耐藥、金葡菌敏感性下降,.,什

7、么特定情況加用抗G+菌的藥物？,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,V,血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或有其它嚴(yán)重血流感染證據(jù),X線影像學(xué)確診的肺炎,血培養(yǎng)為革蘭陽(yáng)性細(xì)菌,V,臨床疑有嚴(yán)重導(dǎo)管相關(guān)感染,任一部位的皮膚或軟組織感染,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬(wàn)古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植,已預(yù)防應(yīng)用氟喹諾酮類藥物、且經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用頭孢他啶治療時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重黏膜炎,.,低?；颊撸撼跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療：路徑圖,發(fā)熱（38.3）和中性粒細(xì)胞減少（0.5109/L）,低危 預(yù)期中性粒細(xì)胞減少7天 且病情穩(wěn)定無(wú)內(nèi)科合并癥,高危 預(yù)期中性

8、粒細(xì)胞減少7天 病情不穩(wěn)定或有臨床合并癥,門診應(yīng)用抗菌藥物 如能耐受和吸收，口服藥物 有看護(hù)，電話，交通工具 患者和醫(yī)師共同決定,口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林/克拉維酸 左氧氟沙星,門診觀察4-24小時(shí)，以保證經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物耐受且患者病情穩(wěn)定才能進(jìn)行門診治療,住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物 確診感染需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物 胃腸道不耐受 患者和醫(yī)師共同決定,如有效且滿足出院治療標(biāo)準(zhǔn),住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物 經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物單藥治療（以下任一種） 哌拉西林/他唑巴坦 頭孢哌酮/舒巴坦 碳青霉烯類 頭孢吡肟 頭孢他啶,根據(jù)特定的病情，X線攝片和/或培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物。 例如： 萬(wàn)古霉素或利奈唑胺用于蜂窩織炎或肺炎治療

9、 添加氨基糖胺類并改用碳青霉烯類用于肺炎或革蘭陰性菌血癥治療 甲硝唑用于腹部感染或疑有艱難梭菌感染的治療,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,如何選擇經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療：重要說(shuō)明,經(jīng)驗(yàn) 個(gè)人臆想,注：應(yīng)認(rèn)真分析感染的臨床特點(diǎn)，并考慮到所在國(guó)家、地區(qū)乃至社區(qū)和所在醫(yī)院的病原流行病學(xué)分布規(guī)律和耐藥性規(guī)律，做出綜合判斷,.,我國(guó)粒缺伴發(fā)熱患者的常見病原菌,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-93,.,2007-2009 CARES:血液內(nèi)科病原譜,CARE research d

10、ata 2010,回顧性病例分析：全國(guó)共14家教學(xué)醫(yī)院參與的院內(nèi)感染病原菌耐藥監(jiān)測(cè)項(xiàng)目（335株細(xì)菌）,.,國(guó)內(nèi)一些中心的研究數(shù)據(jù)表明：血液病患者致病菌以革蘭陰性菌為主1-9。 從上個(gè)世紀(jì)九十年代末起，G+菌感染率逐漸上升。而近幾年來(lái)， G+菌感染率未見明顯增加，處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)1-2。,韓冰,邸海峽等. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2006;86(10):664-668 王繼軍,胡凱等. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志. 2010;18(4):1031-1035 朱駿,丁星等. 中國(guó)感染與化療雜志. 2006;6(1):37-41 王秀麗,吳德沛等. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2010;20(11):1589-1591

11、 葉芳,賈寧 等. 臨床醫(yī)藥實(shí)踐.2011;20(4):243-244.,孫景勇,倪語(yǔ)星. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2006;16(2 ):20-217. 鄧琦,李新等. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜志. 2009;19(9):1159-1162. 李春艷. 中華醫(yī)院感染學(xué)雜. 2008;18(8):1179-1182. 吳蓓倩,冷海燕等. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊. 2008;10(8):1222-1223,國(guó)內(nèi)血液病感染以G-菌為主,.,1. 汪復(fù),朱德妹等. 中國(guó)感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334. 2. 肖永紅,王進(jìn)等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。 2008:18(8):1-6 3.肖永紅,王進(jìn)等。

12、中華醫(yī)院感染學(xué)雜志。 2010:20(16):77-83,ESBL陽(yáng)性大腸埃希菌和克雷伯菌屬，陽(yáng)性率分別達(dá)到50-60%和40-50%1。,大腸埃希菌中產(chǎn)ESBL菌株比例有增加趨勢(shì)1-3。,產(chǎn)ESBL菌株比例,耐藥菌比例呈增加趨勢(shì),.,非發(fā)酵菌比例大幅增加,1. 汪復(fù),朱德妹等. 中國(guó)抗感染化療雜志. 2003;3(2):65-70.,1994-2001年上海地區(qū)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)1,2. CHINET2010,非發(fā)酵菌在G-菌中的比例,CHINET 2010血液科全年耐藥監(jiān)測(cè)2,G-菌分布（菌株數(shù)：573）,34.8%,33.6%,33.7%,32.2%,25.6%,30.0%,28.0%,23.0%

13、,.,哪些患者要重點(diǎn)考慮非發(fā)酵菌感染？,1.中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期 2.Pea C, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1967-1971; 3.Troillet N, et al. Clin Infect Dis. 1997;25(5):1094-1098. 4. Zavasckia AP, et al. Journal of Hospital Infection 2005; 59: 96101; 5. Ye JJ, et al. PLoS One. 2010; 5(4): e9947 6. Ansari SR,

14、 et al. CANCER. 2007; 109(12): 2615-2622,眾多研究顯示： 碳青霉烯類的使用是導(dǎo)致銅綠假單胞菌耐藥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子2-4 碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的風(fēng)險(xiǎn)因子5-6,.,血液科腸桿菌科細(xì)菌對(duì)9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,.,血液科非發(fā)酵細(xì)菌(總體）對(duì)8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）,CHINET 2010,CHINET 2010,.,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療：小結(jié),粒缺伴發(fā)熱患者，應(yīng)盡早應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療 依據(jù)路徑圖區(qū)分低危和高危患者給予治療：以針對(duì)G-菌為主，在某些特定情況下加用針對(duì)G+菌的

15、藥物 絕大多數(shù)粒缺伴發(fā)熱的患者，感染部位不明顯或難以發(fā)現(xiàn)，常也無(wú)病原學(xué)陽(yáng)性的培養(yǎng)結(jié)果，故經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)建立在對(duì)病原流行病學(xué)分布規(guī)律和耐藥性規(guī)律充分認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，非發(fā)酵菌在血液科的流行應(yīng)引起關(guān)注,.,指南實(shí)踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌 藥物治療,患者 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,抗菌藥物的調(diào)整：基本原則,根據(jù)以下因素進(jìn)行綜合判斷,注：接受經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療后，若患者反復(fù)或持續(xù)發(fā)熱3d時(shí)，應(yīng)再次進(jìn)行全面的檢查，包括一套新的血培養(yǎng)檢查和按癥狀進(jìn)行的其它檢查以尋找感染源。,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,V,危險(xiǎn)分類（低?；蚋呶＃?確診感染

16、的病原菌,患者對(duì)初始治療的反應(yīng),.,抗菌藥物的調(diào)整：具體方案(1),中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,抗菌藥物的調(diào)整：具體方案(2),中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療患者2-4天后的再次評(píng)估,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療24d后,低危,高危,持續(xù)性發(fā)熱 病情不穩(wěn)定,對(duì)新發(fā)或感染惡化部位檢查和再次CT及MRI檢查 感染惡化部位培養(yǎng)/活檢/引流 評(píng)估給藥劑量和抗菌譜是否適當(dāng) 考慮添加經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定患者擴(kuò)大抗菌譜,無(wú)法解釋的發(fā)熱,無(wú)法解釋的發(fā)熱,確診感染,熱退 培養(yǎng)陰性,住院（如果為門診患者），靜脈應(yīng)

17、用廣譜抗菌藥物治療,持續(xù)性發(fā)熱 病情穩(wěn)定,熱退 培養(yǎng)陰性,根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和/或感染部位調(diào)整抗菌藥物,經(jīng)驗(yàn)性治療不變 對(duì)感染部位進(jìn)行評(píng)估,持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC0.5109/L或更高,持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC0.5109/L,對(duì)于確診的感染，持續(xù)應(yīng)用抗菌藥物7-14天或更長(zhǎng)，直至ANC0.5109/L。,有效,無(wú)效,根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和/或感染部位更改抗菌藥物,.,指南實(shí)踐的核心：遵循診治流程,抗菌藥物的調(diào)整,初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌 藥物治療,患者 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,抗菌藥物治療的療程（1）,適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞減少期間（直

18、至ANC0.5109/L），如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長(zhǎng)。,中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期,.,抗菌藥物治療的療程（2）,Linda S. Clinical Infectious Diseases 1997; 25:24759. Raad II, Escalante C, et al. Cancer 2003; 98:103947.,.,中國(guó)粒缺伴發(fā)熱指南對(duì)于粒缺伴發(fā)熱患者的分層：,粒缺伴發(fā)熱患者的分級(jí)評(píng)估,.,粒缺伴發(fā)熱患者的分級(jí)評(píng)估,.,粒缺伴發(fā)熱（低/中/高危） （主要以白血病為主） 40-50%,低危（10%）,粒缺伴發(fā)熱患者的分級(jí)治療,I級(jí)（20-30%）,高危（30-4

19、0%）,舒普深,ANC0.5109/L預(yù)期在7天內(nèi)消失； 無(wú)活動(dòng)性合并癥； 同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定；,ANC0.1109/L或粒缺持續(xù)7天； 無(wú)活動(dòng)性合并癥； 同時(shí)肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定；,碳青霉烯,有效,重新評(píng)估； G+； Fungus； （CR）G-；,ANC0.1109/L或粒缺持續(xù)7天； 一種或多種醫(yī)學(xué)合并癥； 肝/腎功能不全；,II級(jí)（10%）,無(wú)效,.,評(píng)估：G+；Fungus；（CR）G-,Time,72h,5-7天,10-14天,碳青霉烯治療粒缺伴發(fā)熱的高?；颊?評(píng)估時(shí)間軸,退熱,未退熱,舒普深,碳青霉烯維持,舒普深,碳青霉烯維持,三、四代頭孢或酶抑制劑,停

20、藥,G+ 真菌(?) 舒普深,G+ 真菌(?) 碳青霉烯維持,G+ 真菌 舒普深+X,真菌 X+舒普深,.,48,“應(yīng)將危險(xiǎn)分層作為中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作”,“初始經(jīng)驗(yàn)性治療使用碳?xì)涿瓜┋熜Р患褧r(shí)，除還要考慮對(duì)碳?xì)涿瓜┠退幍腉-菌（包括非發(fā)酵菌）感染可能性，可選用非發(fā)酵菌效果較好的藥物，如頭孢哌酮-舒巴坦”,中國(guó)粒缺伴發(fā)熱指南推薦,.,病例分享,患者吳XX，女性，49歲，2013年08-29確診為急性粒細(xì)胞白血病部分分化型（M2型），予IA方案誘導(dǎo)化療一療程達(dá)到PR。 9-29再次入院，復(fù)查骨穿，形態(tài)示本病PR，原幼7.5%；MRD：0.0*10E-4。10-01再予IA方案再誘導(dǎo)化療。,.,疾病進(jìn)展,化療+7天，2013-10-7血象：WBC：0.34*