.,.,胃癌治療走進(jìn)新時(shí)代,NP-HER-2015.04-026 Valid Until 2017.04,.,.,聲 明,本幻燈片僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。,.,.,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進(jìn)展,.,.,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進(jìn)展,.,.,1923,1965-,2010,2011,2013,胃癌的分型,2014,大體形態(tài)分型 (Borrmann分型),組織學(xué)分型Lauren分型WHO分型Goseki分型,基于環(huán)境、遺傳和流行病學(xué)分型,兩種基因分型,三種基因分型,四種基因分型,胃癌表觀遺傳學(xué)甲基化與miRNA,1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag.2.Matti V, et al. Best Practice 513(7517):202-9.,.,.,EB 病毒感染型PIK3CA基因突變，PD-L1/2 過表達(dá)化DNA末端甲基化，CDKN2A缺失免疫細(xì)胞信號(hào),微衛(wèi)星不穩(wěn)定型變異MLH1缺失有絲分裂,染色體不穩(wěn)定型疏松組織CDH1,RHoA 突變CLDN18-ARHGAP 融合細(xì)胞粘附,基因穩(wěn)定型腸道組織學(xué)TP53突變RTK-RAS激活,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,胃癌的四種基因分型,.,.,組織學(xué)分型基因分型,1965 LaurenWHO,2011Tan,2013Lei,組織學(xué)分型缺乏對治療的預(yù)測; 基因分型可能對精準(zhǔn)治療有更好的指導(dǎo)意義,2014TCGA,1.Borrmann R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer Verlag.2.Matti V, et al. Best Practice 513(7517):202-9.,EB病毒陽性型+微衛(wèi)星不穩(wěn)定型+基因穩(wěn)定型+染色體不穩(wěn)定型,增殖型+代謝型+間充質(zhì)型,基因組腸型+基因組彌漫型,腸型+彌漫型,基因技術(shù)的進(jìn)步促成人們更加準(zhǔn)確的區(qū)分胃癌的亞型,.,.,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進(jìn)展,預(yù)后及治療轉(zhuǎn)歸不同,胃體癌,賁門癌,胃竇癌,幽門部正常粘膜,胃食管結(jié)合部,賁門部正常粘膜,高分化乳頭狀腺癌,粘液腺癌,印戒細(xì)胞癌,腸型,彌漫型,低分化腺癌,胃癌部位、病理類型不同，,.,.,.,胃癌與乳腺癌等比較均質(zhì)性腫瘤不同,胃癌中Her2表達(dá),乳腺癌中Her2表達(dá),.,.,胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤,每個(gè)瘤種的平均體細(xì)胞基因拷貝數(shù)變化,Beroukhim R, et al., Nature, 2010; 463, 899-905.,對來自26個(gè)組織，3,131例腫瘤標(biāo)本的高通量測序分析,缺失突變,.,.,胃癌的潛在驅(qū)動(dòng)基因？,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.Discov Med. 2013 Jun;15(85):333-41.,RTK-RAS及PI3K通路基因的突變，基因拷貝數(shù)變化及易位比率,四種分型主要基因突變率,.,.,EXPAND10 西妥昔單抗,REAL39帕尼單抗,LOGIC/TYTAN11,13拉帕替尼,GRANITE-112依維莫司,1. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457.2. Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.3. Okine AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.5. Ajani A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553.6. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.7. Bang YJ, et al. Lancet 2012; 28;379(9813):315-321.8. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.9. Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.12. /ct2/show/NCT00879333.13. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA400114. www. 15. Shinichi S, et. al, N Engl J Med 2007; 357:1810-182016. Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA 717. Li J, et. al. 2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003,RILOMET-1 14 Rilotumumab,化療與小分子TKI,靶向治療,ToGA試驗(yàn)的成功開啟了胃癌精準(zhǔn)治療的大門,臨床研究多遭遇失敗,胃癌異質(zhì)性導(dǎo)致傳統(tǒng)方法,.,.,胃癌的分型：從組織分型到分子分型,1,胃癌異質(zhì)性特點(diǎn)與潛在驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn),2,胃癌靶向研究新進(jìn)展,3,Contents,目,錄,HER2胃癌研究更新和挑戰(zhàn)其他靶向藥物研究進(jìn)展,.,.,胃癌靶向治療及靶點(diǎn),Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, 643655,.,.,Bang YJ et al. Lancet 2010; 376:687-697.,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,時(shí)間 (月),11.8,16.0,FC + T,FC,事件120136,HR0.65,95% CI0.51, 0.83,中位OS16.011.8,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,218 198,40,53,124,2011,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,處于風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù),生存概率,死亡風(fēng)險(xiǎn)35%,曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長HER2過表達(dá)*晚期胃癌患者中位生存期至16.0個(gè)月(探索性分析),FC,氟尿嘧啶+順鉑 T, 曲妥珠單抗 *HER2過表達(dá)：IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+,ToGA研究,.,.,HER2陽性胃癌是一類疾病,Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. Epub ahead of print,在胃癌治療領(lǐng)域，ToGA試驗(yàn)的成功，發(fā)現(xiàn)了HER2陽性胃癌患者是一類特殊的亞型，即HER2陽性胃癌可能歸屬于一種獨(dú)立HER2陽性腫瘤。,.,.,晚期胃癌抗HER2治療已獲得全球共識(shí),NCCN guideline gastric cancer, version1, 2015T. Waddell, M. Verheij, et al. Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi57vi63, 2013胃癌診療規(guī)范（2011年版）,* IHC 3+/FISH+*IHC3+/ IHC2+ and FISH+,.,.,帕妥珠單抗和T-DM1胃癌研究,/,.,.,胃癌其他靶點(diǎn)臨床研究總結(jié),.,.,cMET過表達(dá)與胃癌,MET是一種受體酪氨酸激酶,當(dāng)與其唯一已知的配體HGF結(jié)合后，MET受體二聚化，導(dǎo)致生長、遷移和存活信號(hào)的產(chǎn)生MET在許多腫瘤中都存在擴(kuò)增、突變與過表達(dá)MET陽性腫瘤常伴有漿膜侵犯和其他不利的特征cMET過表達(dá)與晚期疾病和預(yù)后不良顯著相關(guān)胃癌中MET過表達(dá)率：18%68%先前報(bào)道顯示, 中國GEC患者切除組織中MET表達(dá)和擴(kuò)增與預(yù)后較差相關(guān),HGF=肝細(xì)胞生長因子,Appleman LJ. J Clin Oncol 2011; 29:4837-4838.Li J, et al. 2014 ASCO GI Abstract 53.,.,.,Met+晚期胃癌富集試驗(yàn),/,.,.,FOLFOX+/-MET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌患者的隨機(jī)II期試驗(yàn),入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲轉(zhuǎn)移性GECHER2陰性ECOG 0-1之前未針對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療可提供組織標(biāo)本N=123,R1:1,mFOLFOX6*+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62,mFOLFOX6*+安慰劑q2wN=61,Onartuzumab,安慰劑,PD,PD,12個(gè)周期,根據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過胃切除術(shù)進(jìn)行分層主要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組（50%腫瘤IHC染色較強(qiáng)）的PFS次要終點(diǎn)：ITT人群及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個(gè)PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國，新加坡，臺(tái)灣，泰國，美國的30多個(gè)地區(qū)進(jìn)行*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv,Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO-GI Abstract 2,.,.,口服高選擇性MET抑制劑AMG337在MET擴(kuò)增胃食管交界，胃和食管癌人群中的臨床活性,Eunice L Kwak, et al. 2015 ASCO GI, Poster, abs 1,思考： 小分子TKI與單克隆抗體? MET是不是胃癌的驅(qū)動(dòng)基因？ MET+的標(biāo)準(zhǔn)? 最佳獲益人群?,.,.,PARP與腫瘤,Toss and Cortesi, J Cancer Sci Ther 2013, 5.11Am J Cancer Res 2011;1(3):301-327,PARP：即聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，通過以NAD+為底物,催化合成PAR聚合物來修飾各種靶蛋白，進(jìn)而參與許多細(xì)胞過程PARP-1是18個(gè)PARP結(jié)構(gòu)域蛋白家族中最為熟知的一員，在DNA修復(fù)和細(xì)胞凋亡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，PARP-1缺失使細(xì)胞對DNA損傷因子易感，可能參與腫瘤的發(fā)生，體內(nèi)外研究表明，抑制PARP-1可降低DNA修復(fù)功能，增強(qiáng)放療和化療對腫瘤的治療效果ATM基因：共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因，是與DNA損傷檢驗(yàn)有關(guān)的一個(gè)重要基因。ATM缺失表現(xiàn)出對電離輻射敏感和易患癌癥。,ATM基因：一個(gè)可能的療效預(yù)測標(biāo)志物？,.,.,PARP抑制劑二線治療mGC,ATM陰性人群,III期，二線試驗(yàn)正在進(jìn)行中Olaparib+paclitaxel vs. paclitaxelHER2-亞洲人群N=500,Bang YJ, et al. 2013 ASCO Abstract 4013.,.,.,PI3K/Akt通路與胃癌,60%的患者出現(xiàn)PI3K/Akt信號(hào)通路激活，PTEN蛋白表達(dá)降低和（或）PIK3CA突變/擴(kuò)增，增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞的增殖及耐藥。PTEN缺失可能與胃癌預(yù)后相關(guān)，可切除胃癌患者PTEN缺失可能降低OSIpatasertib是一種選擇性ATP-競爭性小分子Akt抑制劑Ipatasertib與5-FU、鉑類協(xié)同作用Ib期研究表明，ipatasertib600mg qd與mFOLFOX6化療方案有良好的耐受性,2014 ASCO abstract 4147.,.,.,JAGUAR: AKT抑制劑對比安慰劑聯(lián)合mFOLOFX6治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陰性胃及胃食管連接部腺癌患者：一項(xiàng)隨機(jī)II期臨床研究,隨機(jī)、雙盲、II期全球多中心臨床研究主要研究終點(diǎn)：PFS (所有患者/PTEN 低表達(dá)患者)次要研究終點(diǎn)：OS, ORR,反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,奧沙利鉑8個(gè)周期后不再維持，5-FU/LV及ipatasertib/placebo維持化療,Ipatasertibor PlacebomFOLFOX6,Day1,Day7,Day15,Day28,Cycle 1,Cycle 2,Bang YJ, 2014 ASCO abstract 4147.,R1:1,.,.,抗EGFR通路啟示與探索,.,.,EGFR靶向藥物III期試驗(yàn)匯總,.,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3 Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000Suntharalingam M, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA6.,.,.,胃癌EGFR高表達(dá)/擴(kuò)增與預(yù)后,胃癌EGFR高表達(dá)率：27.4%（IHC2+/3+）； EGFR基因擴(kuò)增率：2.3%;EGFR高表達(dá)可能是胃癌 的獨(dú)立負(fù)性預(yù)后因子,Kim MA et.al, Histopathology52(6):738-746, 2008., EGFR IHC- (n=368)- EGFR IHC+ (n=139),.,.,EGFR富集胃癌二線研究：ENRICH,主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)： PFS,ORR,安全性試驗(yàn)開始日期：2013-4,N=400, 所有患者 EGFR IHC2+/3+,隨機(jī)，開放，日韓，三期對照試驗(yàn),/ct2/show/NCT01813253,抗血管生成靶向藥物,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,Anti-VEGFantibodies,Anti-VEGFR2antibodies(ramucirumab),Small-molecule inhibitors of VEGFR (PTK-787, AZD2171, motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, others),Agents in red = FDA approved,SolubleVEGFreceptors(aflibercept),.,.,RAM一線和二線對比,2014 ASCO-GI LBA #7 oral presentation discussionKang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA40072014 ASCO, Oral , Abstract 4004.,思考： 一線治療無獲益, 后線治療獲益? 抗VEGF與抗VEGFR？ 亞洲/非亞洲人群是否存在群體性差異？,.,.,PD-L1 概述,PD-L1：即程序性死亡配體-1，屬于共刺激分子B7家族，在細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起重要作用PD-L1廣泛表達(dá)于人類癌癥中，在正常組織中不表達(dá)體內(nèi)研究顯示，PD-L1參與腫瘤免疫逃逸機(jī)制，進(jìn)而提出了以下可能性：即阻滯PD-1PD-L1相互作用可能是一種有效的腫瘤免疫療法,Hanahan D, et al. Cell 2011;14