1受體阻滯劑在治療輸尿管結(jié)石中的應(yīng)用,1,內(nèi)容,2,泌尿系結(jié)石是泌尿外科最常見疾病之一,歐美國(guó)家泌尿系結(jié)石發(fā)病率約3-5%，歐洲每年新發(fā)病率約100-400/10萬(wàn)人，男女比例為3：1我國(guó)尿路結(jié)石人群發(fā)病率略低于歐美，約1-5%，其中廣東、湖南、山東、江蘇、遼寧等沿海地區(qū)為結(jié)石高發(fā)區(qū)，不完全統(tǒng)計(jì)部分地區(qū)高達(dá)5-10%，是世界上三大結(jié)石高發(fā)區(qū)之一泌尿系結(jié)石中，82-90%為上尿路結(jié)石，其中輸尿管結(jié)石約占上尿路結(jié)石65%，由于輸尿管遠(yuǎn)端的生理性狹窄，導(dǎo)致約70%的輸尿管結(jié)石位于盆腔，即輸尿管下段結(jié)石,Tiselius HG. BJU Int, 2003, 91(8): 758-767. 中華泌尿外科雜志. 2001, 22(2): 100-102.,3,輸尿管下段結(jié)石,對(duì)于6mm以下輸尿管下端結(jié)石自發(fā)結(jié)石清除率35-57%,對(duì)于6mm以上輸尿管下端結(jié)石可行藥物保守治療,骶髂關(guān)節(jié)下緣處穿過(guò)盆腔終于膀胱,4,影響輸尿管結(jié)石排出的因素,結(jié)石大小直徑10 mm，幾乎不能自然排出 有無(wú)輸尿管梗阻輸尿管狹窄輸尿管平滑肌痙攣結(jié)石周圍黏膜水腫、疼痛、感染等,丁森泰, 等. 臨床泌尿外科雜志. 2007, 22(5): 394-396.Tiselius HG. BJU Int, 2003, 91(8): 758-767.,小于0.4cm的結(jié)石，絕大部分能自行排出。小于等于0.6cm的結(jié)石首選藥物輔助排石治療。0.7-1.0cm的結(jié)石隨著結(jié)石直徑的增加，排石的可能性降低，應(yīng)視結(jié)石形狀及梗阻程度決定選擇藥物排石還是外科干預(yù)。直徑大于1.0cm的結(jié)石，首選外科干預(yù),5,輸尿管結(jié)石的治療,對(duì)癥治療,手術(shù)取石,ESWL /URSL,藥物排石,-受體阻滯劑,減少排石疼痛,促進(jìn)遠(yuǎn)端輸尿管結(jié)石的排出,-受體阻滯劑,輔助治療作用,減少放置雙J管的并發(fā)癥,URSL:輸尿管鏡下氣壓彈道碎石術(shù),6,促使輸尿管結(jié)石排出的藥物,-受體阻滯劑：可多華、哈樂(lè)、高特靈、 萘哌地爾等,EAU Guidelines on Urolithiasis, 2012,7,1受體阻滯劑治療輸尿管結(jié)石循證證據(jù),EAU Guidelines on Urolithiasis, 2012,8,內(nèi)容,9,1受體亞型分布,前列腺,血 管,膀胱、輸尿管、脊髓,前列腺選擇性？,去甲腎上腺素再攝取,10,1受體亞型在不同器官的分布,Chatelain C et al. Benign Prostatic hyperplasia. 2000,11,可多華雙重阻斷1A/1D受體,Forray C, et al. Exp Opin Invest Drug. 1999; 8(12): 2073-2094, 1受體阻滯劑與1A、1D受體的親和力,可多華均衡阻斷1A/1D受體(親和力1A/1D=1:1.6），更均衡，更全面改善梗阻癥狀和刺激癥狀，以及促進(jìn)藥物結(jié)石的排出,12,研究發(fā)現(xiàn)，輸尿管中分布的主要是1受體，輸尿管遠(yuǎn)段的表達(dá)密度明顯高于輸尿管近段和中段,Sigala S, et al. Evidence for the presence of alpha1 adrenoceptor subtypes in the human ureter. Neurourol Urodyn,2005,24(2):142-148.,注：表達(dá)密度由最大結(jié)合率及分布系數(shù)表示,受體在輸尿管的分布,13,輸尿管平滑肌全段的1受體中以1D 亞型為主，其次為1A受體亞型。（1d 1a 1b),輸尿管全段,輸尿管上段,輸尿管中段,Yasunori Itoh et al. International Journal of Urology (2007) 14, 749753,受體不同亞型在輸尿管的分布,14,輸尿管下段1d受體表達(dá)最高,輸尿管下段,1d是1a的3倍，是1b的17倍,Yasunori Itoh et al. International Journal of Urology (2007) 14, 749753,15,1d受體在脊髓的表達(dá)最高,受體在脊髓的分布（總體alpha1Dalpha1A=alpha1B）,Molecular Brain Research 63 1999. 254261,16,內(nèi)容,17,拮抗1D/A受體，促結(jié)石排出機(jī)理,阻斷1受體的正性作用，提高結(jié)石上方壓力，降低結(jié)石下方阻力，在結(jié)石周圍建立壓力梯度，形成較強(qiáng)的脈沖式推斥力促使結(jié)石排出。,增加排石率,縮短排石期,減少鎮(zhèn)痛藥用量,輔助碎石排出,防止石巷形成,Xizhao Sun et al. J Urol. 2009;181:1716-1720.,18,可多華治療輸尿管結(jié)石機(jī)制,多沙唑嗪,作用于輸尿管1受體,輸尿管平滑肌松弛，特別是下段輸尿管,促進(jìn)排石,多沙唑嗪作為選擇性1A /1D受體阻滯劑-舒張輸尿管平滑肌， 降低輸尿管內(nèi)壓，緩解痙攣，增加輸送尿液的能力，促進(jìn)結(jié)石排出- 阻滯脊髓中1D受體，使患者對(duì)疼痛的敏感性降低，進(jìn)一步緩解腎絞痛,19,多沙唑嗪松弛輸尿管平滑肌,Nakada等體外實(shí)驗(yàn)顯示可多華可以松弛輸尿管平滑肌，降低由腎上腺素誘導(dǎo)的輸尿管收縮頻率。,Urology. 2007;70(4):817-21,20,多沙唑嗪抑制腎上腺素誘發(fā)的輸尿管收縮,21,內(nèi)容,22,多沙唑嗪用于輸尿管結(jié)石的RCT研究,23,多沙唑嗪明顯縮短輸尿管結(jié)石排出時(shí)間,治療5-10mm 結(jié)石療效優(yōu)于5 mm者,Urology 2009,24,比較不同a-受體阻滯劑在輸尿管末段結(jié)石的作用,114例輸尿管末端結(jié)石隨機(jī)分成4組,治療隨訪1月。,組別 a-受體阻滯劑 結(jié)石排出情況 Group1（n=28） control 53.57%(15/28) Group1（n=29） tamsulosin 79.31%(23/29) Group1（n=28） terazosin 78.57%(22/28) Group1（n=29） doxazosin 75.86%(22/29),J Urol. 2005 ;173(6):2010-2012,25,三種a1-受體阻滯劑排石療效相當(dāng),26, Blocker 減少腎絞痛發(fā)作，減少住院天數(shù),27, Blocker 減少止痛藥用量,28,多沙唑嗪顯著減少鎮(zhèn)痛藥用量,29,多沙唑嗪和坦索羅新排石率相同,30,常用的1- 受體阻滯劑,Tmax ：為最大血藥濃度的時(shí)間; T：消除半衰期;IR：立即釋放; SR：緩釋; XL：大劑量; GITS：控釋; MR：修正釋放; OCAS：口服控制吸收系統(tǒng),31,參考文獻(xiàn),I類證據(jù),32,輸尿管支架管引起的下尿路癥狀,介導(dǎo)收縮前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道壓力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，從而緩解膀胱不穩(wěn)定和前列腺增生的相關(guān)癥狀。支架管相關(guān)疼痛和尿頻的發(fā)生與下段輸尿管痙攣或三角區(qū)刺激有關(guān)。松弛輸尿管平滑肌，影響平滑肌蠕動(dòng)促進(jìn)膀胱頸松弛、減少尿液返流。,留置雙J管的并發(fā)癥雙J管移位感染繼發(fā)結(jié)石形成血尿下尿路癥狀疼痛,33,多沙唑嗪改善輸尿管支架管引起的LUTS癥狀,34,多沙唑嗪改善支架綜合征的主要機(jī)制,介導(dǎo)收縮前列腺、膀胱和近端尿道平滑肌，可以降低尿道壓力、尿道阻力、膀胱流出道阻力，從而緩解膀胱不穩(wěn)定和前列腺增生的相關(guān)癥狀。支架管相關(guān)疼痛和尿頻的發(fā)生與下段輸尿管痙攣或三角區(qū)刺激有關(guān)。松弛輸尿管平滑肌，影響平滑肌蠕動(dòng)促進(jìn)膀胱頸松弛、減少尿液返流,35,Take home messages,1受體阻滯劑（可多華）治療輸尿管下段結(jié)石顯著增加結(jié)石排出成功率明顯降低患者排石疼痛程度治療時(shí)間：2-4周1受體阻滯劑（可多華）應(yīng)用于上尿路結(jié)石ESWL術(shù)后排石減少ESWL療程和總治療時(shí)間明顯縮短排石時(shí)間療程一般為4周1受體阻滯劑（可多華）減少取石術(shù)后雙J管并發(fā)癥,36,可多華有效降低BPH合并高血壓患者血壓，而對(duì)血壓正?；颊叩难獕簾o(wú)臨床意義影響,Chung BH, et al. BJU Int. 2005; 97(1): 90-95,這是一項(xiàng)多中心、開放性研究，共475名BPH患者參與，可多華劑量為4-8mg/天，治療12個(gè)月。觀察在伴有或不伴有高血壓的BPH患者中的療效與安全性。,37,僅供內(nèi)部使用,兩組安全性、耐受性同樣出色,Kirby R. BJU Internatio