.,1,關(guān)節(jié)病型銀屑?。?Psoriatic arthritis，PsA ）,.,2,又稱銀屑病性關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis），是一種伴有慢性進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎癥的銀屑病具有銀屑病的皮膚損害（包括甲病變），伴關(guān)節(jié)及周圍軟組織（包括肌腱韌帶附著點(diǎn)）疼痛、腫脹、僵硬、壓痛及運(yùn)動(dòng)障礙，多數(shù)累及四肢關(guān)節(jié)（尤其遠(yuǎn)端小關(guān)節(jié)）部分患者可有骶髂關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、胸鎖關(guān)節(jié)炎、顳頜關(guān)節(jié)炎等，晚期受累關(guān)節(jié)可強(qiáng)直、畸殘。關(guān)節(jié)癥狀往往與皮膚癥狀同時(shí)加重或減輕,.,3,一.流行病學(xué),發(fā)病率約占銀屑病病人的1%美國發(fā)病率3-23/十萬，患病率：1-420 /十萬中國PsA：患病率10-100/十萬,.,4,二. 發(fā)病機(jī)制,.,5,疾病加重的危險(xiǎn)因素包括,病程超過2年基礎(chǔ)的關(guān)節(jié)損害基礎(chǔ)的急性期反應(yīng)多關(guān)節(jié)癥狀炎癥性關(guān)節(jié)的數(shù)量,.,6,三.臨床特點(diǎn),多數(shù)病例關(guān)節(jié)癥狀繼發(fā)于銀屑病皮損后，或多次發(fā)病后由癥狀惡化而發(fā)生關(guān)節(jié)改變部分與膿皰型或紅皮病型并發(fā)75% 的PsA患者皮損出現(xiàn)在關(guān)節(jié)炎之前 10%銀屑病皮損出現(xiàn)在關(guān)節(jié)癥狀之后 15%同時(shí)出現(xiàn)部分還可與膿皰型或紅皮病型銀屑病并發(fā),.,7,病程慢性，往往經(jīng)年累月不易治愈皮疹往往為急性進(jìn)行狀態(tài)，多為廣泛分布的礪殼狀銀屑病血沉可增快，并可伴有發(fā)熱等全身癥狀關(guān)節(jié)表現(xiàn)皮膚損害指甲表現(xiàn)全身表現(xiàn)一般全身癥狀： 發(fā)熱、乏力系統(tǒng)損害：眼、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、肺纖維化附著點(diǎn)炎,.,8,（一）關(guān)節(jié)癥狀,病譜寬廣，從脊柱到外周指趾遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)均可累及，但以手、腕、足等小關(guān)節(jié)多見，尤以指趾末端關(guān)節(jié)受累為主受累關(guān)節(jié)紅腫、疼痛，重者大關(guān)節(jié)積液，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)滑膜和鄰近軟組織的炎癥、肌腱端炎、骨炎，嚴(yán)重的骨質(zhì)溶解和新骨形成，指骨呈筆套樣畸形；臨近皮膚紅腫，關(guān)節(jié)活動(dòng)逐漸受限，長久關(guān)節(jié)強(qiáng)直導(dǎo)致肌肉萎縮受累關(guān)節(jié)多為非對(duì)稱性，常先有單個(gè)關(guān)節(jié)的腫脹疼痛，關(guān)節(jié)癥狀與皮損的嚴(yán)重程度不一定相關(guān)；病程緩慢，加重和緩解交替發(fā)生，不可逆的破壞使正常功能逐漸喪失。,.,9,Dactylitis,Enthesitis,.,10,（二）皮膚表現(xiàn),皮膚損害好發(fā)于頭皮和四肢伸側(cè)，尤其肘、膝部位，呈散在或泛發(fā)性分布。損害為丘疹和斑塊，圓形或不規(guī)則形，表現(xiàn)覆以豐富的銀白色磷屑，鱗屑去除后顯露發(fā)亮的薄膜，卻除薄膜可見點(diǎn)狀出血（Auspitz征）。這三大特征具有診斷意義。,.,11,（三）指趾甲改變,PSA患者中80%伴甲異常、甲受累、可提供早期診斷線索。因?yàn)榧状埠椭腹怯兄餐墓┭獊碓?，爪甲的慢性銀屑病性損害會(huì)引起血管改變，最終影響其下的關(guān)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)骨改變的程度與指甲變化的嚴(yán)重性密切相關(guān)，并且兩者常發(fā)生于同一指（趾）。常見的甲變化有：點(diǎn)狀凹陷、橫斷、縱嵴、變色、甲下角化過度、甲剝離等。,.,12,（四）其他表現(xiàn),在銀屑病性關(guān)節(jié)炎中，可伴發(fā)其它系統(tǒng)損害。常見的有：急性前葡萄膜炎，結(jié)膜炎，鞏膜炎，干燥性角膜炎；炎性腸病和胃腸道淀粉樣變性??；脊椎炎性心臟病，以主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、持久性傳導(dǎo)阻滯、原因不明的心臟肥大為特征。還可有發(fā)熱、消瘦、貧血等全身癥狀。,.,13,（五）放射學(xué)檢查,CT對(duì)微小病變比x線敏感，核磁共振可較早診斷關(guān)節(jié)周圍軟組織的病變。臨床無癥狀的銀屑病常有肌腱端的改變，超聲波可以為疾病早期的異常提供識(shí)別。受累關(guān)節(jié)邊緣輕度肥大性改變，無普遍脫鈣。骨破壞多位于遠(yuǎn)側(cè)指關(guān)節(jié)，近側(cè)指關(guān)節(jié)很少受累,表現(xiàn)為軟骨消失、關(guān)節(jié)面侵蝕、關(guān)節(jié)間隙變窄、軟組織腫脹、骨質(zhì)疏松等。 部分病例呈現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎改變，但類風(fēng)濕因子陰性,.,14,.,15,四. 分 型,.,16,Moll標(biāo)準(zhǔn)(Moll & Wright,1973),分為5種類型，可相互轉(zhuǎn)化或同時(shí)存在：少數(shù)指（趾）型：最多見，約占70%。為1個(gè)或數(shù)個(gè)指關(guān)節(jié)受累，非對(duì)稱性，伴關(guān)節(jié)腫脹和腱鞘炎，使指（趾）呈腸膨狀。 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎樣型：占15%，為對(duì)稱性、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎伴爪狀手。表現(xiàn)出類似類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床特點(diǎn)出現(xiàn)晨僵，對(duì)稱性受累，近端指關(guān)節(jié)梭形腫脹，晚期向尺側(cè)偏斜。偶有類風(fēng)濕結(jié)節(jié)或類風(fēng)濕因子陽性。有人診斷，這類病例屬于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與銀屑病的重疊。 不對(duì)稱性遠(yuǎn)端指（趾）間關(guān)節(jié)型：占5%，主要累及遠(yuǎn)端（趾）間關(guān)節(jié)。表現(xiàn)為紅腫、畸形，常從足趾開始，以后累及其他關(guān)節(jié)。指骨無尺側(cè)偏斜，疼痛較類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎輕，常伴指甲營養(yǎng)不良，男性較多見。 殘毀性關(guān)節(jié)炎型：占5%，為嚴(yán)重關(guān)節(jié)破壞型。多侵犯手、足多個(gè)關(guān)節(jié)和骶髂關(guān)節(jié)。特征為進(jìn)行性關(guān)節(jié)旁侵蝕，以致骨質(zhì)溶解，伴或不伴骨質(zhì)性關(guān)節(jié)強(qiáng)硬，酷似神經(jīng)病性關(guān)節(jié)病，為無痛性。此型的皮膚銀屑病常廣泛而嚴(yán)重，為膿皰型或紅皮病型。 強(qiáng)直性脊椎炎型：占5%，表現(xiàn)為單純性脊椎炎或脊椎炎與外周關(guān)節(jié)炎重疊。脊椎病變?yōu)榉沁吘壭皂g帶骨贅，尤多見于胸椎和腰椎，骨突關(guān)節(jié)間隙狹窄和硬化，椎間盤連接處侵蝕和椎體前緣骨性增生，主要發(fā)生于頸椎下部。周圍關(guān)節(jié)炎累及遠(yuǎn)端指（趾）關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性或單側(cè)不對(duì)稱性侵蝕性關(guān)節(jié)炎。炎癥除發(fā)生在滑膜，還可沿肌腱附著點(diǎn)進(jìn)入骨骼區(qū)域。部分病人骶髂關(guān)節(jié)可受累。本型的臨床特點(diǎn)為脊椎僵硬，發(fā)生靜脈狀態(tài)后和在早晨，持續(xù)30分鐘以上。,.,17,但現(xiàn)在認(rèn)為MOLL標(biāo)準(zhǔn)不夠全面和科學(xué)：遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)和殘毀性關(guān)節(jié)炎在其它型中可并存，殘毀性關(guān)節(jié)炎主要出現(xiàn)在病程中晚期，沒有包括附著點(diǎn)炎建議新的銀屑病關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)GRAPPA (classification critetia for psoriatic arthritis，2006年）分為5種主要臨床表現(xiàn)類型即皮膚及指甲改 變型、周圍關(guān)節(jié)炎型、脊柱炎型、指趾炎型和附著點(diǎn)炎型，同時(shí)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度將各個(gè)臨床亞型的表 現(xiàn)分為輕、中、重3級(jí),.,18,GRAPPA銀屑病關(guān)節(jié)炎臨床分型和疾病嚴(yán)重程度的分級(jí),.,19,五. 診 斷,.,20,Moll和Wright的PsA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少有1個(gè)關(guān)節(jié)炎并持續(xù)3個(gè)月以上；至少有銀屑病皮損和(或)1個(gè)指(趾)甲上有20個(gè)以上頂針樣凹陷的小坑或甲剝離；血清IgM型RF陰性(滴度1:80)。,.,21,CASPAR分類診斷標(biāo)準(zhǔn),六. 鑒 別 診 斷,.,23,PSA與RA鑒別,.,24,.,25,七. 治 療,.,26,銀屑病的診治路徑,.,27,2013關(guān)節(jié)病型銀屑病治療指南,非甾體類抗炎藥甲氨喋呤、來氟米特環(huán)孢素、硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶生物制劑中藥支持治療聯(lián)合治療,.,28,2009年GRAPPA關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎分型治療指南,.,29,GRAPPA關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎的分型分級(jí)治療,.,30,GRAPPA關(guān)于銀屑病關(guān)節(jié)炎的分型分級(jí)治療,.,31,PsA最小疾病活動(dòng)度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（MDA）現(xiàn)階段PSA治療目標(biāo)：,.,32,1一般治療適當(dāng)休息，緩解精神緊張，避免過度疲勞和關(guān)節(jié)損傷，鼓勵(lì)適宜的關(guān)節(jié)功能鍛煉，忌煙、酒及刺激性食物，進(jìn)行必要的健康教育。2藥物治療傳統(tǒng)PsA治療藥物包括非甾體抗炎（NSAIDs）、改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)類固醇激素、芳香維A酸類藥物等。隨著新型生物制劑的面市及臨床應(yīng)用，大大改善了患者的病情，取得了很好的療效。,.,33,3中醫(yī)中藥療法中醫(yī)中藥治療PsA具有其獨(dú)特作用，臨床上也獲得了較好療效，詳見相應(yīng)章節(jié)。4康復(fù)療法開展康復(fù)運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，積極進(jìn)行適宜的關(guān)節(jié)功能鍛煉，有助于改善關(guān)節(jié)活動(dòng)狀況和緩解關(guān)節(jié)腫痛。應(yīng)用時(shí)宜選擇能活動(dòng)關(guān)節(jié)的柔韌運(yùn)動(dòng)（如柔韌體操、外周關(guān)節(jié)屈伸與側(cè)彎運(yùn)動(dòng)），避免可致關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛的活動(dòng)。5外科治療對(duì)已出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形伴功能障礙的患者可考慮外科矯正手術(shù)治療，如關(guān)節(jié)成形術(shù)等。,.,34, 非甾體類抗炎藥（NSAIDs）本類藥物主要通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹作用，適用于輕度活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎患者，但對(duì)皮損和關(guān)節(jié)破壞無效。此類藥物的不良反應(yīng)主要有：胃腸道反應(yīng)及腎臟損害，少數(shù)還可致血液系統(tǒng)功能障礙及肝功能異常。臨床使用中應(yīng)注意：a.避免兩種或兩種以上NSAIDs同時(shí)服用（因療效不疊加，而不良反應(yīng)增多）；b.對(duì)有消化性潰瘍病史的患者，宜服用選擇性COX-2抑制劑或加用質(zhì)子泵抑制劑；c.定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能。,.,35,治療PsA常用的NSAIDs,.,36,（2）. 改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）本類藥物起效較慢，雖不具備明顯的止痛和抗炎作用，但可控制病情惡化及延緩關(guān)節(jié)組織的破壞，多用于中重度病例。主要包括：甲氨蝶呤（Methotreate，MT 柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ） 環(huán)孢素A（Cyclosporin-A，CsA） 來氟米特（Leflunomide，LEF）一般以甲氨蝶呤作為聯(lián)合治療的基本藥物。,.,37,甲氨蝶呤 (Methotreate,MT)劑量和用法可以每周單次（不超過30mg）或分3次口服、肌注或靜滴。應(yīng)用4-12周臨床顯效，16周后60%患者PASI評(píng)分下降75%。1.起始劑量：5 至10 mg2.平均劑量：每周10 至15 mg3.最大劑量：每周30mg4.隨著改善，逐漸減量，每4周減2.5mg5.老年人初始劑量：2.5-5mg/周6.劑量必須以個(gè)體差異來決定；必須進(jìn)行血液學(xué)的監(jiān)測(cè)7.MT與葉酸聯(lián)合應(yīng)用可降低副作用而不影響療效，建議每周一次應(yīng)用甲氨蝶呤24小時(shí)后服用葉酸5mg。,.,38,.,39,應(yīng)用甲氨蝶呤治療的實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè),.,40,WHO關(guān)于肝毒性的指標(biāo),ALT丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 AST天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶,.,41,環(huán)孢素劑量和用法 誘導(dǎo)階段：4-6周，2.5-3mg/kg/日，分兩次口服。如果在一個(gè)月內(nèi)沒有改善，可以增加劑量，但不應(yīng)超過5mg/kg/日；通常4周起效，8-16周達(dá)最大效果，如果6周內(nèi)對(duì)5mg/kg/日的環(huán)孢素?zé)o反應(yīng)，則應(yīng)停藥。希望快速起效者可以5mg/kg/日開始。 維持階段：病情好轉(zhuǎn)后，每兩周以0.5-1.0mg/kg/日的劑量遞減至最小維持劑量，通常為0.5-3.0mg/kg/日。維持治療療程一般1年，最長不超過2年。 減量：環(huán)孢素逐漸減量比突然停用復(fù)發(fā)率低、緩解期長，通常每4周減1mg/kg，或每兩周減0.5-1mg/kg。需要環(huán)孢素誘導(dǎo)劑量較高的患者，其在維持階段使用低劑量也較難控制。,.,42,環(huán)孢素的重要不良反應(yīng)及處理方法,.,43,應(yīng)用環(huán)孢素治療的實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè),.,44,柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SSZ）： 對(duì)外周關(guān)節(jié)炎有效。從小劑量開始、逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)。使用方法：每日250mg-500mg開始，之后每周增加500mg，直至每日2.0g，如療效不明顯可增至每日3.0g。主要不良反應(yīng)有消化道癥狀、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶增高及可逆性精子減少。對(duì)磺胺類藥過敏者禁用。服藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。來氟米特（Leflunomide，LEF）： 一種針對(duì)活化T淋巴細(xì)胞的選擇性嘧啶合成抑制劑，主要用于中重度PsA患者，口服劑量為10 mg-20 mg/d。越來越多的文獻(xiàn)資料顯示，LEF治療PsA有較好療效，但尚無數(shù)據(jù)顯示其對(duì)銀屑病性脊柱炎的作用。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、肝酶增高、皮疹、高血壓、脫發(fā)及一過性白細(xì)胞減少等。因有致畸作用，故孕婦禁服。服藥期間應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。,.,45,(3)糖皮質(zhì)類固醇激素此類藥物僅用于病情嚴(yán)重、一般藥物治療不能控制者。因不良反應(yīng)大，突然停用可誘發(fā)嚴(yán)重的銀屑病類型，且停用后易復(fù)發(fā)，久用可導(dǎo)致銀屑病不穩(wěn)定，故一般不宜選用，更不主張長期使用。但也有學(xué)者認(rèn)為小劑量糖皮質(zhì)類固醇激素（如潑尼松20mg-30mg/d)可緩解患者關(guān)節(jié)炎癥狀，并在DMARDs起效前起“橋梁”作用。,.,46,(4)芳香維A酸類藥物依曲替酯（etretinate）屬芳香維A酸類藥物，兼有治療銀屑病皮損的作用。開始劑量0.75mg-1.0mg/（kg.d），病情緩解后逐漸減量，療程4-8周。主要不良反應(yīng)有致畸、皮膚粘膜干燥、高甘油三酯血癥及肝功能異常等，用藥期間注意監(jiān)測(cè)肝功能及血脂。肝腎功能異常、血脂過高以及孕婦、哺乳期婦女禁用。長期使用可致脊柱韌帶鈣化，因此中軸病變應(yīng)避免使用。,.,47,(5)生物制劑生物制劑治療PSA有效標(biāo)準(zhǔn)主要采用美國風(fēng)濕病學(xué)院（American College of Rheumatology, ACR)評(píng)分：疼痛關(guān)節(jié)的數(shù)目減少達(dá)到20%及以上; 腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目的減少達(dá)到20%及以上； 下述5條至少3條改善達(dá)到20%及以上： (a)患者對(duì)疼痛的評(píng)估； (b)患者對(duì)疾病活動(dòng)程度的總體評(píng)估； (c)醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)程度的總體評(píng)估； (d)健康評(píng)估問卷殘疾指數(shù)； (e)急性期反應(yīng)指標(biāo)（例如紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白等）。,.,48,一、依那西普（Etanercept）1. 藥物簡介依那西普系全人源化的可溶性TNF-受體，由人類 TNF-受體P75胞外段的二聚體與IgG1的Fc段連接而成，能與可溶性及細(xì)胞膜表面的TNF-結(jié)合，阻斷TNF-的作用。2、藥物劑量：用藥方法同斑塊狀銀屑病，治療3個(gè)月劑量改為50mg，每周1次。依那西普治療12周后，患者中達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70的比例分別為65%、45%、12%，同時(shí)達(dá)到關(guān)節(jié)病型銀屑病治療反應(yīng)有效標(biāo)準(zhǔn)（PsARC）的比例為85%。3、治療轉(zhuǎn)換在開始治療前，盡可能停止標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)治療4周，以降低感染風(fēng)險(xiǎn)，并確立基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度。必要時(shí)甲氨蝶呤可以最小劑量來維持。當(dāng)停止標(biāo)準(zhǔn)的系統(tǒng)治療出現(xiàn)病情加重或不穩(wěn)定時(shí)，治療轉(zhuǎn)換階段也可聯(lián)合應(yīng)用系統(tǒng)治療，一旦生物制劑治療起效即停用系統(tǒng)治療。當(dāng)生物制劑相互轉(zhuǎn)換時(shí)，應(yīng)避免重疊應(yīng)用，其間隔時(shí)間推薦為前一藥物半衰期的4倍。治療前篩查項(xiàng)目：PPD，肝功能，血常規(guī)和病毒性肝炎活動(dòng)情況。 由于結(jié)核在我國發(fā)病率仍然較高，所以在使用依那西普治療前，必須除外結(jié)核感染，檢查包括胸片、PPD，有條件時(shí)可做T-Spot檢查。7、藥物不良反應(yīng)主要是注射部位紅腫瘙癢，少見的嚴(yán)重感染（例如結(jié)核）、腫瘤（非霍奇金淋巴瘤為主）、狼瘡樣藥物反應(yīng)、血細(xì)胞減少、多發(fā)性硬化及充血性心力衰竭也偶有報(bào)道。8、治療中監(jiān)測(cè)項(xiàng)目定期詢問病史和體檢，必要時(shí)查PPD、肝炎病毒復(fù)制情況和血常規(guī)；注意監(jiān)測(cè)惡性腫瘤。9、禁忌癥 嚴(yán)重的活動(dòng)性感染，多發(fā)性硬化或脫髓鞘疾病，充血性心力衰竭（美國心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能或級(jí)）及近5年內(nèi)發(fā)生的控制不佳的惡性腫瘤。,.,49,二、英夫利西單抗（Infliimab）英夫利西單抗是由鼠源性IgG的Fab段與人源性IgG的Fc段結(jié)合形成的TNF-的單克隆抗體，能與可溶性的及跨膜的TNF-分子結(jié)合，阻斷其與細(xì)胞表面的TNF-受體結(jié)合，使TNF-喪失生物學(xué)活性。靜脈給藥，5mg/kg，分別在0、2、6周給藥，此后每8周給藥一次。一般于給藥2周后即可出現(xiàn)療效，通常于第10周時(shí)達(dá)到最佳療效。治療第10周，75.5%88%的患者達(dá)到PASI75的療效。如果在用藥后第10周，病情改善未達(dá)到有效指標(biāo)，或在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如需要抗生素治療的感染）、妊娠或手術(shù)等情況應(yīng)停止用藥。在采用英夫利西單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)病型銀屑病的臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，同時(shí)應(yīng)用甲氨蝶呤不僅可提高英夫利西單抗的血中藥物濃度，而且還能減少針對(duì)英夫利西單抗的抗體產(chǎn)生，從而提高并維持其療效。目前尚無英夫利西單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。常見的藥物不良反應(yīng)：主要包括輸液反應(yīng)和血清病樣反應(yīng)。少見的不良反應(yīng)包括嚴(yán)重感染（如結(jié)核）和惡性腫瘤（如肝脾T細(xì)胞淋巴瘤，兒童多見）。此外，