多重耐藥(MDR)致病菌所致院內(nèi)肺炎的抗菌治療,Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,1,院內(nèi)肺炎常由多重耐藥(MDR)或泛耐藥(PDR)致病菌感染所致耐藥菌感染增加臨床治療困難和患者死亡率,選擇可有效治療MDR致病菌的抗菌藥物當(dāng)已有的藥物不能滿(mǎn)足治療所需時(shí)，可考慮聯(lián)合治療,解決方法,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,2,2011年發(fā)表的一篇綜述，該綜述通過(guò)對(duì)已發(fā)表研究的總結(jié)分析，提出了院內(nèi)肺炎的三種常見(jiàn)MDR致病菌：鮑曼不動(dòng)桿菌、產(chǎn)ESBL腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的治療方案,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,3,鮑曼不動(dòng)桿菌的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療,4,MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的治療,碳青霉烯類(lèi)藥物延長(zhǎng)給藥時(shí)間能增強(qiáng)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的敏感率都不足60%,敏感率(%),鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)常用抗菌藥物的敏感率都不足60%，單藥治療可能療效不佳鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯的敏感率位居前列,N=19801株,2.李耘等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):348-351,數(shù)據(jù)來(lái)自Mohnarin 2009 年度報(bào)告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測(cè)，致病菌來(lái)自全國(guó)114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌,對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌的治療，目前尚未達(dá)成共識(shí),由于鮑曼不動(dòng)桿菌常對(duì)抗菌藥物多重耐藥(對(duì)3種以上抗菌藥物耐藥)，且其導(dǎo)致的感染多為重度感染，尤其是院內(nèi)肺炎和菌血癥。因此，鮑曼不動(dòng)桿菌已成為全球最為關(guān)注的病原體之一鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)抗菌藥物的耐藥機(jī)制主要包括滲透性下降、外排泵、產(chǎn)生內(nèi)酰胺類(lèi)，尤其是D族苯唑西林酶和AmpC頭孢菌素酶。但是由于鮑曼不動(dòng)桿菌常同時(shí)存在多種耐藥機(jī)制，因此，目前對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌的治療，目前尚未達(dá)成共識(shí)根據(jù)體外藥敏結(jié)果，建議單藥或多種藥物聯(lián)合治療MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物輸注時(shí)間 (500mg q6h, 3h)，增加40% TMIC的目標(biāo)達(dá)成率-1,40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率,碳青霉烯類(lèi)藥物的殺菌活性呈時(shí)間依賴(lài)性， TMIC(藥物濃度MIC的時(shí)間) 是評(píng)估藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)的重要參數(shù)，并與臨床療效相關(guān)延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物的輸注時(shí)間，其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌40% TMIC的目標(biāo)達(dá)成率隨之上升,一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性研究，采用蒙特卡羅模擬法評(píng)估不同TMIC時(shí)間的目標(biāo)達(dá)成率碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)不動(dòng)桿菌屬的MIC90：亞胺培南8 g/mL；美羅培南16 g/mL,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物輸注時(shí)間 (1g q8h, 3h) ， 增加40% TMIC的目標(biāo)達(dá)成率-2,40%TMIC目標(biāo)達(dá)成率,一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性研究，采用蒙特卡羅模擬法評(píng)估不同TMIC時(shí)間的目標(biāo)達(dá)成率碳青霉烯類(lèi)藥物對(duì)不動(dòng)桿菌屬的MIC90：亞胺培南8 g/mL；美羅培南16 g/mL,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物的輸注時(shí)間，其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌40% TMIC的目標(biāo)達(dá)成率隨之上升。因此，對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌感染，延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物的輸注時(shí)間可提高藥物療效,碳青霉烯類(lèi)藥物的殺菌活性呈時(shí)間依賴(lài)性， TMIC時(shí)間是評(píng)估其PK/PD的重要參數(shù)既往研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類(lèi)藥物TMIC達(dá)給藥間隔的40%時(shí)，具有較好的殺菌活性。因此，延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物的40%TMIC時(shí)間可提高臨床療效本研究顯示，延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物的輸注時(shí)間，其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌40% TMIC的目標(biāo)達(dá)成率隨之上升。因此，對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌感染，延長(zhǎng)碳青霉烯類(lèi)藥物的輸注時(shí)間可獲得更好的臨床療效,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,10,碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌具有協(xié)同作用,一項(xiàng)體外研究，采用時(shí)間-殺菌曲線(xiàn)評(píng)估藥物對(duì)8株耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用聯(lián)合治療時(shí)，若活性細(xì)菌計(jì)數(shù)比單藥治療減少2 log10 CFU/ml以上表示兩種抗菌藥物具有協(xié)同效應(yīng),亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌具有協(xié)同作用，且協(xié)同作用可持續(xù)24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌具有殺菌作用,一項(xiàng)體外研究，采用時(shí)間-殺菌曲線(xiàn)評(píng)估藥物對(duì)8株耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用與初始接種菌量相比，活性細(xì)菌計(jì)數(shù)減少3 log10 CFU/ml表示受試藥物有殺菌活性,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合治療8h后，即可出現(xiàn)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的殺菌作用，且作用可持續(xù)24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯類(lèi)與舒巴坦聯(lián)合對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,亞胺培南與下述抗菌藥的聯(lián)合中，和頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合出現(xiàn)協(xié)同作用的菌株最多,N=40株,+亞胺培南,5.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,病死率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯類(lèi),含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類(lèi) +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),6.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦顯著降低MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染病死率,一項(xiàng)對(duì)2003-2005年55例MDR不動(dòng)桿菌菌血癥患者的回顧性分析,碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療， MDR鮑曼不動(dòng)桿菌菌血癥患者病死率明顯下降,14,目前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)替加環(huán)素治療院內(nèi)肺炎雖然部分小樣本研究顯示替加環(huán)素可用于治療鮑曼不動(dòng)桿菌所致肺炎，但由于替加環(huán)素的抑菌機(jī)制、低血藥濃度和低上皮細(xì)胞襯液濃度、增加二重感染等，目前對(duì)其臨床療效仍存在爭(zhēng)議但研究顯示，一些對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率相對(duì)較高的抗菌藥物與替加環(huán)素聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，如亞胺培南與替加環(huán)素聯(lián)合可用于MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的治療,體外藥敏數(shù)據(jù)顯示替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的敏感率較高，替加環(huán)素是否可單藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎？,Q1,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,15,替加環(huán)素在肺組織的濃度低,7. MacGowan AP. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2008;62(s1):i11i16,104名成人志愿者接受替加環(huán)素100mg單次給藥，評(píng)估給藥后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥和組織濃度,替加環(huán)素顯著增加患者二重感染比例,8.Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,異質(zhì)性檢驗(yàn)：均無(wú)顯著差異,二重感染是抗菌藥物應(yīng)用過(guò)程中出現(xiàn)的新感染。在正常情況下，人體寄殖菌群維持平衡狀態(tài)，當(dāng)較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用廣譜抗菌藥物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群則大量繁殖，從而引發(fā)二重感染研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，替加環(huán)素組患者出現(xiàn)二重感染的比例顯著增加,對(duì)所有替加環(huán)素相關(guān)的隨機(jī)臨床對(duì)照研究的薈萃分析，對(duì)比替加環(huán)素治療各種感染性疾病的療效和安全性研究采用X2和I2檢驗(yàn)對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則表示多個(gè)研究具有同質(zhì)性。繼而采用MantelHaenszel固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)檢驗(yàn)。若風(fēng)險(xiǎn)比(RR)1則表示結(jié)果利于對(duì)照組,替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌所致VAP的療效不佳,9.Freire AT et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68： 140151,12/21,18/19,一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，對(duì)比亞胺培南與替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效和安全性；圖中數(shù)據(jù)為鮑曼不動(dòng)桿菌所致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)的亞群分析結(jié)果,替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌所致VAP的臨床治愈率99%,N=13558株,11.呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347,數(shù)據(jù)來(lái)自Mohnarin 2009 年度報(bào)告：腸桿菌科細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，致病菌來(lái)自全國(guó)114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯的敏感率最高,敏感率(%),產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)的敏感率最高，98%,N=5607株,11.呂媛等.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347,數(shù)據(jù)來(lái)自Mohnarin 2009 年度報(bào)告：腸桿菌科細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果，致病菌來(lái)自全國(guó)114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌,碳青霉烯類(lèi)藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染,碳青霉烯類(lèi)治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%,臨床有效率,(n=42),(n=35),12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,左邊數(shù)據(jù)來(lái)自L(fǎng)ee SY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對(duì)研究，病例組為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬導(dǎo)致的各部位感染(除外尿路感染)；右邊數(shù)據(jù)來(lái)自Endimiani A等2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究，該研究對(duì)35例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者進(jìn)行調(diào)查,碳青霉烯類(lèi)藥物有效降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者病死率,采用碳青霉烯類(lèi)治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%,一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，對(duì)其中71例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類(lèi)藥物包括：頭孢菌素、內(nèi)酰胺類(lèi)/內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,使用碳青霉烯類(lèi)治療，是降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌感染患者死亡率的獨(dú)立相關(guān)因素,對(duì)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天及28天病死率進(jìn)行多變量分析，結(jié)果顯示：使用碳青霉烯類(lèi)治療是降低患者病死率的獨(dú)立因素,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,28,鮑曼不動(dòng)桿菌的治療產(chǎn)ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療,29,MRSA所致院內(nèi)肺炎的治療,多年來(lái)，糖肽類(lèi)藥物尤其是萬(wàn)古霉素是治療MRSA感染的主要抗菌藥物；但近年來(lái)，萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA菌株MIC值的增加，可能影響其臨床療效利奈唑胺在肺組織的濃度較高，且部分研究顯示，由于利奈唑胺能快速清除致病菌，因此其治療MRSA所致VAP的療效可能優(yōu)于萬(wàn)古霉素,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,MDR或PDR致病菌所致院內(nèi)肺炎的治療,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,專(zhuān)家建議,準(zhǔn)確的測(cè)定藥物(包括亞胺培南、美羅培南、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星、替加環(huán)素和多粘菌素)對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC值對(duì)于確定藥物的最佳給藥方案非常重要但是，大多數(shù)臨床實(shí)驗(yàn)室測(cè)定藥物對(duì)致病菌的時(shí)間-殺菌曲線(xiàn)仍存在一定的難度因此，專(zhuān)家認(rèn)為，之前提到的聯(lián)合治療方案，可作為治療MDR或PDR鮑曼不動(dòng)桿菌所致院內(nèi)肺炎的有效方法此外，對(duì)于MRSA感染，由于萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA療效的改變，可選擇萬(wàn)古霉素與利福平聯(lián)合，或利奈唑胺、奎奴普丁/達(dá)福普汀單藥治療,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,小結(jié),院內(nèi)肺炎