多重耐藥(MDR)致病菌所致院內肺炎的抗菌治療,Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,1,院內肺炎常由多重耐藥(MDR)或泛耐藥(PDR)致病菌感染所致耐藥菌感染增加臨床治療困難和患者死亡率,選擇可有效治療MDR致病菌的抗菌藥物當已有的藥物不能滿足治療所需時，可考慮聯(lián)合治療,解決方法,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,2,2011年發(fā)表的一篇綜述，該綜述通過對已發(fā)表研究的總結分析，提出了院內肺炎的三種常見MDR致病菌：鮑曼不動桿菌、產ESBL腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的治療方案,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,3,鮑曼不動桿菌的治療產ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療,4,MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內肺炎的治療,碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%,敏感率(%),鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%，單藥治療可能療效不佳鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的敏感率位居前列,N=19801株,2.李耘等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):348-351,數據來自Mohnarin 2009 年度報告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復致病菌,對于鮑曼不動桿菌的治療，目前尚未達成共識,由于鮑曼不動桿菌常對抗菌藥物多重耐藥(對3種以上抗菌藥物耐藥)，且其導致的感染多為重度感染，尤其是院內肺炎和菌血癥。因此，鮑曼不動桿菌已成為全球最為關注的病原體之一鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的耐藥機制主要包括滲透性下降、外排泵、產生內酰胺類，尤其是D族苯唑西林酶和AmpC頭孢菌素酶。但是由于鮑曼不動桿菌常同時存在多種耐藥機制，因此，目前對于鮑曼不動桿菌的治療，目前尚未達成共識根據體外藥敏結果，建議單藥或多種藥物聯(lián)合治療MDR鮑曼不動桿菌感染,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,延長碳青霉烯類藥物輸注時間 (500mg q6h, 3h)，增加40% TMIC的目標達成率-1,40%TMIC目標達成率,碳青霉烯類藥物的殺菌活性呈時間依賴性， TMIC(藥物濃度MIC的時間) 是評估藥代動力學/藥效學(PK/PD)的重要參數，并與臨床療效相關延長碳青霉烯類藥物的輸注時間，其對鮑曼不動桿菌40% TMIC的目標達成率隨之上升,一項隨機、開放性研究，采用蒙特卡羅模擬法評估不同TMIC時間的目標達成率碳青霉烯類藥物對不動桿菌屬的MIC90：亞胺培南8 g/mL；美羅培南16 g/mL,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,延長碳青霉烯類藥物輸注時間 (1g q8h, 3h) ， 增加40% TMIC的目標達成率-2,40%TMIC目標達成率,一項隨機、開放性研究，采用蒙特卡羅模擬法評估不同TMIC時間的目標達成率碳青霉烯類藥物對不動桿菌屬的MIC90：亞胺培南8 g/mL；美羅培南16 g/mL,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,延長碳青霉烯類藥物的輸注時間，其對鮑曼不動桿菌40% TMIC的目標達成率隨之上升。因此，對于鮑曼不動桿菌感染，延長碳青霉烯類藥物的輸注時間可提高藥物療效,碳青霉烯類藥物的殺菌活性呈時間依賴性， TMIC時間是評估其PK/PD的重要參數既往研究顯示，當碳青霉烯類藥物TMIC達給藥間隔的40%時，具有較好的殺菌活性。因此，延長碳青霉烯類藥物的40%TMIC時間可提高臨床療效本研究顯示，延長碳青霉烯類藥物的輸注時間，其對鮑曼不動桿菌40% TMIC的目標達成率隨之上升。因此，對于鮑曼不動桿菌感染，延長碳青霉烯類藥物的輸注時間可獲得更好的臨床療效,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,10,碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌具有協(xié)同作用,一項體外研究，采用時間-殺菌曲線評估藥物對8株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用聯(lián)合治療時，若活性細菌計數比單藥治療減少2 log10 CFU/ml以上表示兩種抗菌藥物具有協(xié)同效應,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌具有協(xié)同作用，且協(xié)同作用可持續(xù)24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌具有殺菌作用,一項體外研究，采用時間-殺菌曲線評估藥物對8株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用與初始接種菌量相比，活性細菌計數減少3 log10 CFU/ml表示受試藥物有殺菌活性,亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合治療8h后，即可出現對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌作用，且作用可持續(xù)24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯類與舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,亞胺培南與下述抗菌藥的聯(lián)合中，和頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合出現協(xié)同作用的菌株最多,N=40株,+亞胺培南,5.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,病死率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯類,含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),6.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率,一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析,碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療， MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率明顯下降,14,目前，FDA尚未批準替加環(huán)素治療院內肺炎雖然部分小樣本研究顯示替加環(huán)素可用于治療鮑曼不動桿菌所致肺炎，但由于替加環(huán)素的抑菌機制、低血藥濃度和低上皮細胞襯液濃度、增加二重感染等，目前對其臨床療效仍存在爭議但研究顯示，一些對鮑曼不動桿菌的敏感率相對較高的抗菌藥物與替加環(huán)素聯(lián)合可產生協(xié)同作用，如亞胺培南與替加環(huán)素聯(lián)合可用于MDR或PDR鮑曼不動桿菌感染的治療,體外藥敏數據顯示替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的敏感率較高，替加環(huán)素是否可單藥治療鮑曼不動桿菌所致院內肺炎？,Q1,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,15,替加環(huán)素在肺組織的濃度低,7. MacGowan AP. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2008;62(s1):i11i16,104名成人志愿者接受替加環(huán)素100mg單次給藥，評估給藥后不同時間點的血藥和組織濃度,替加環(huán)素顯著增加患者二重感染比例,8.Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,異質性檢驗：均無顯著差異,二重感染是抗菌藥物應用過程中出現的新感染。在正常情況下，人體寄殖菌群維持平衡狀態(tài)，當較長時間應用廣譜抗菌藥物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群則大量繁殖，從而引發(fā)二重感染研究結果顯示，與對照組相比，替加環(huán)素組患者出現二重感染的比例顯著增加,對所有替加環(huán)素相關的隨機臨床對照研究的薈萃分析，對比替加環(huán)素治療各種感染性疾病的療效和安全性研究采用X2和I2檢驗對多個獨立研究進行異質性檢驗，若異質性檢驗結果無統(tǒng)計學差異，則表示多個研究具有同質性。繼而采用MantelHaenszel固定效應模型進行合并效應檢驗。若風險比(RR)1則表示結果利于對照組,替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌所致VAP的療效不佳,9.Freire AT et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68： 140151,12/21,18/19,一項3期、隨機、雙盲、對照研究，對比亞胺培南與替加環(huán)素治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效和安全性；圖中數據為鮑曼不動桿菌所致呼吸機相關性肺炎(VAP)的亞群分析結果,替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌所致VAP的臨床治愈率99%,N=13558株,11.呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347,數據來自Mohnarin 2009 年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測結果，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復致病菌,產ESBL肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的敏感率最高,敏感率(%),產ESBL肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的敏感率最高，98%,N=5607株,11.呂媛等.中國臨床藥理學雜志.2011;27(5):340-347,數據來自Mohnarin 2009 年度報告：腸桿菌科細菌耐藥監(jiān)測結果，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復致病菌,碳青霉烯類藥物有效治療產ESBL腸桿菌感染,碳青霉烯類治療產ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%,臨床有效率,(n=42),(n=35),12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,左邊數據來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項配對研究，病例組為產ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬導致的各部位感染(除外尿路感染)；右邊數據來自Endimiani A等2004年發(fā)表的一項研究，該研究對35例產ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者進行調查,碳青霉烯類藥物有效降低產ESBL腸桿菌感染患者病死率,采用碳青霉烯類治療，產ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%,一項前瞻性、觀察性研究，對其中71例產ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、內酰胺類/內酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,使用碳青霉烯類治療，是降低產ESBL肺炎克雷伯菌感染患者死亡率的獨立相關因素,對產ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者14天及28天病死率進行多變量分析，結果顯示：使用碳青霉烯類治療是降低患者病死率的獨立因素,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,28,鮑曼不動桿菌的治療產ESBL腸桿菌的治療MRSA的治療,29,MRSA所致院內肺炎的治療,多年來，糖肽類藥物尤其是萬古霉素是治療MRSA感染的主要抗菌藥物；但近年來，萬古霉素對MRSA菌株MIC值的增加，可能影響其臨床療效利奈唑胺在肺組織的濃度較高，且部分研究顯示，由于利奈唑胺能快速清除致病菌，因此其治療MRSA所致VAP的療效可能優(yōu)于萬古霉素,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,MDR或PDR致病菌所致院內肺炎的治療,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,專家建議,準確的測定藥物(包括亞胺培南、美羅培南、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星、替加環(huán)素和多粘菌素)對MDR鮑曼不動桿菌的MIC值對于確定藥物的最佳給藥方案非常重要但是，大多數臨床實驗室測定藥物對致病菌的時間-殺菌曲線仍存在一定的難度因此，專家認為，之前提到的聯(lián)合治療方案，可作為治療MDR或PDR鮑曼不動桿菌所致院內肺炎的有效方法此外，對于MRSA感染，由于萬古霉素對MRSA療效的改變，可選擇萬古霉素與利福平聯(lián)合，或利奈唑胺、奎奴普丁/達福普汀單藥治療,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,小結,院內肺炎