第四章 藥物與中間體,4.1 概述,藥物-對疾病具有預防、治療和診斷作用或用以調節(jié)機體 生理功能的物質。,人類壽命的第一次飛躍,18歲,40歲,18世紀初人類壽命只有18歲（疾病流行而以無力防治）,牛痘疫苗的發(fā)現，控制了天花的流行,人類壽命的第二次飛躍,18歲,40歲,65歲,青霉素的發(fā)現,1928年9月，英國細菌學家Alexander Fleming 發(fā)現青霉素。,統(tǒng)計數據表明：,以上兩項指標已達到發(fā)達國家水平，其原因主要是人民的生活水平提高了，同時還有一個重要原因是醫(yī)學水平大大提高，各種藥物得到了普遍應用！,我國歷史上的三大醫(yī)學著作：,（1）神農本草經是我國最早的一部藥物學著作，早在公元一世紀前后就系統(tǒng)地總結了我國古代勞動人民所積累的藥物知識。該書收載藥物365種，其中大部分藥物至今仍廣為應用，如大黃導瀉、麻黃止喘、海藻治癭、常山截瘧等。,（2）新修本草是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典。新修本草比西方最早的紐倫堡藥典還早883年。,（3）本草綱目是明代（公元1596年）李時珍通過長期從事醫(yī)藥實踐，行醫(yī)、采藥、考證、調查、總結用藥經驗等，寫成的巨著，分52卷，收載藥物1892種，約190萬字。他提出了科學的藥物分類法，敘述藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味和功能，促進了我國醫(yī)藥的發(fā)展。該書已受到國際醫(yī)藥界的廣泛重視，分別被譯成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等國文字，對藥物學的發(fā)展作出了杰出貢獻。,根據來源和性質分類,天然藥物(中藥),化學藥物: 無機的礦物質、 合成的有機化合物等,生物藥物,藥物的分類,按藥理作用分為心血管系統(tǒng)藥物、抗菌藥物（包括抗生素）、抗精神失常藥、抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥、消化系統(tǒng)藥物、抗癌藥、呼吸系統(tǒng)藥、麻醉藥、催眠藥和鎮(zhèn)靜藥、抗癲癇藥、抗組織胺藥、利尿脫水藥、腦血管障礙治療藥、抗寄生蟲藥、降血糖藥、維生素類藥、激素類藥等。,一、藥物的基本性質,理想藥物應具備的特點:,藥物的選擇性高, 無毒性, 避免不良反應; 長期服用不易產生耐藥性; 具有優(yōu)良的藥動學特點, 最好為速效及長效藥; 性狀穩(wěn)定, 不易被光、熱、酸堿、酶等破壞; 使用方便，價格低廉。,藥物的兩重性,藥效 effects,不良反應 reverse action,副作用、毒性反應、過敏反應、繼發(fā)反應,二、受體學說 Receptor theory,是藥物配體結合的作用點，主要是細胞膜或細胞內的大分子化合物，如蛋白質、核酸、脂質等。,1.受體 （Receptor）,受體的性質：,a. 靈敏性,b. 選擇性,c. 專一性,配體與受體的結合是化學性的，既要求二者的構象互補，還需要二者間有相互吸引力。,大多數藥物通過與細胞中的某些大分子蛋白質受體結合而形成復合物，再通過復合物的作用激活細胞其它成分產生一系列生理效應。,大多數配體與受體的作用是通過分子間吸引力、離子鍵、氫鍵等形式結合，少數通過共價鍵。,2. 受體學說,D，代表藥物；R，代表受體；DR，代表藥物受體復合物； E，為效應；K，代表反應速率常速。,藥物和受體結合產生的效應有以下幾種學說：,（一） 占領學說,由Clark和Gaddum分別在1926年和1937年提出，認為“受體只有與藥物結合才能被激活并產生效應，而效應的強度與占領受體的數量成正比” 。,Ariens在1954年修正該學說，“藥物與受體結合不僅需要有親和力，而且還需要內在活性才能激動受體而產生效應”。,（二）速率學說,Paton在1961年提出，認為“藥物作用最重要的因素是藥物分子與受體的結合速率”。,（三）二態(tài)模型學說,認為“受體的構象分活化狀態(tài)和失活狀態(tài)，兩態(tài)處于動態(tài)平衡，可相互轉變。在不加藥物時，受體處于無激活狀態(tài)，加入藥物時，藥物均可與以上兩種構象受體結合，其選擇性決定于親和力。,4.2 抗生素類藥物中間體,抗生素一般是指在某些微生物的代謝中所產生的化學物質，這些物質在很低的濃度下能抑制或殺滅其他微生物，而對宿主不會產生嚴重的毒性。,抗生素的概念：,用途,臨床應用上，抑制病原菌生長，治療細菌感染性急病。 免疫抑制和刺激植物生長作用。 廣范用于醫(yī)療、農業(yè)、畜牧、食品、工業(yè)方面。,4.2.1 -內酰胺類（-lactam antibiotics）,分子中含又有四個原子組成的-內酰胺環(huán)的抗生素。 -內酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必須基團。,一、 藥物分子結構特點：,在與細菌作用時，-內酰胺環(huán)開環(huán)與細菌發(fā)生?；饔?，抑制細菌生長，由于-內酰胺環(huán)是由四個原子組成，化學性質不穩(wěn)定，易發(fā)生開環(huán)。,二、 作用機理：,抑制細菌細胞壁的合成。,細胞壁是包裹在微生物細胞外面的一層剛性結構，它決定著細胞的形狀，保護其不因內部的高滲透壓而破裂。細菌細胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽轉肽酶的催化下，形成具有網狀結構的含糖多肽，-內酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉肽酶，使其催化的轉肽反應不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導致細菌死亡。,三、分類：,包括青霉素類和頭孢菌素類及非典型-內酰胺類。,-內酰胺是青霉素頭孢菌素制劑的基本結構，主要以6-氨基青霉烷酸（6-APA）的形式存在。,6-APA,1.青霉素類,（1）青霉素類藥物中間體結構,青霉素類抗生素包括天然青霉素類、半合成青霉素類兩大類。,天然青霉素由青霉菌發(fā)酵得到, 對鏈球菌、肺炎球菌、破傷風桿菌等具有良好的抗菌作用。治療腦膜炎、猩紅熱、淋病、梅毒等,penicillinum,由蘇格蘭的亞歷山大弗萊明1928年偶然發(fā)現。,發(fā)現青霉素的是英國細菌學家亞歷山大弗萊明。1928年，弗萊明在檢查培養(yǎng)皿時發(fā)現，在培養(yǎng)皿中的葡萄球菌由于被污染而長了一大團霉殺死了，只有在離霉團較遠的地方才有葡萄球菌生長。通過鑒定，弗萊明知道了這種霉菌屬于青霉菌的一種，于是，他把經過過濾所得的含有這種霉菌分泌物的液體叫做“青霉素”。,弗萊明、錢恩和弗洛里共同獲得了1945年諾貝爾生理學和醫(yī)學獎.,圖中央是青霉菌，周圍是致病細菌。距青霉素最遠的細菌個大、色濃，活力十足；距青霉菌較近的細菌個較小、色較淺，活力較差；而最接近青霉菌的細菌個最小、色發(fā)白，顯然已經死亡。,根據取代基R不同，天然青霉素分為7種。,缺點：天然青霉素不耐酸，不能口服，耐藥性，時常過敏。,青霉素G的合成：已能化學合成，但收率很低，目前仍然使 用發(fā)酵法制取.,6-APA本身制菌效力低，無實用價值，但作為半合成青霉素的原料，卻具有重要的意義。例如把各種類型的側鏈與6-APA縮合，便可得到各種半合成青霉素，提高青霉素的使用效力，開拓使用的廣闊途徑。,側鏈修飾方法：,a.酰氯法：,b.酸酐法:,半合成青霉素,口服青霉素類：苯氧青霉素類 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 特點：耐酸，不耐酶 耐酶青霉素類：異惡唑類青霉素 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (flucloxacillin) 特點：耐酶，耐酸,廣譜青霉素類 氨芐西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 特點：廣譜，耐酸，不耐酶 抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林 (carbenicillin)、 磺芐西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋芐西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 特點：廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）,半合成青霉素, R改變，如變?yōu)?NH2, -COOH, -SO3H,等極性基團, 可以擴大抗菌譜，抗菌能力?；鶊F的親水性越強, 對革蘭氏陰性菌的作用越強，還有利于口服吸收。,阿莫西林Amoxilillin,（2）青霉素類藥物的構效關系：, 在分子中適當位置引入具有立體障礙的基團可以克服耐藥性，得到耐酸和耐酶的抗生素。例如引入呋喃、雜環(huán)等.,R1,R2=Cl, 為雙氯西林 R1,R2=Cl,F. 為氟氯西林, 青霉素噻唑環(huán)上的羧基是基本活性基團,不能被取代.,1.鏈球菌感染,1. 變態(tài)反應：過敏性休克,2.腦膜炎(腦膜炎球菌),3. 螺旋體感染,4. G+桿菌感染,只要是以青霉素敏感的病原菌感染的青霉素都是首選藥,為青霉素最常見的不良反應,使用前必須進行皮試。,2. 頭孢菌素(Cephalosporins),比青霉素更穩(wěn)定，耐酸、耐酶、毒性小，很少過敏。基本骨架是頭孢烯，由四元的-內酰胺環(huán)和六元的氫化噻嗪環(huán)組成。,7-ACA,7-氨基頭孢酶烷酸,頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬的真菌所產生的抗生素。,親水性的側鏈口服吸收差，毒性比較小，對酸比較穩(wěn)定，與青霉素很少或無交叉過敏反應。,天然頭孢菌素C的結構,化學修飾與構效關系,?；鶄孺淩1CONH-決定了頭孢菌素的抗菌活性、抗菌譜和耐酶穩(wěn)定性。對藥物在體內吸收、分布和代謝也有一定影響。,S原子如果用O、C代替，可以提高化學穩(wěn)定性和抗菌活性。,R2的改變可以擴大抗菌譜和提高抗菌活性。,頭孢類抗生素的發(fā)展,六十年代初開始上市，包括過去俗稱的先鋒霉素18號及18號等。 雖對青霉素酶穩(wěn)定，但能被許多革蘭氏陰性菌產生的內酰胺酶所破壞，故對耐藥菌株的治療僅限于產青霉素酶的細菌引起的感染。 常用藥品：頭孢噻吩(Cefalotin)，頭孢唑啉(Cefazolin)，頭孢拉定(Cefradine)，頭孢乙氰(Cefacetril) 等,第一代,第二代,對多數內酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。 但同樣具有第一代頭孢菌素的缺點，即對綠膿桿菌和某些腸桿菌活性差 。 常用其治療敏感菌引起的敗血癥、呼吸道感染、心內膜炎、尿路感染及軟組織感染等。 常用藥品：頭孢丙烯(Cefprozil)頭孢呋肟(Cefuroxime)頭孢西丁(Cefoxitin)頭孢羥唑,第 三 代,根據對假單胞菌屬是否高效而劃分為兩組 重點對付腸桿菌科的有頭孢噻肟(Cefotaxime) 、頭孢唑肟(Ceftizoxime) 、頭孢甲肟(Cefmenoxime)及頭孢三嗪(Ceftriaxone) 。 能治療綠膿桿菌感染或對其有較強活性的有頭孢他淀(Ceftazidime) 、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢磺啶(Cefsulodin) 、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅等。 對付腸桿菌科細菌的四種藥物中，除頭孢三嗪外，其它三種都不能治療綠膿桿菌感染。,第四代,抗菌效能高、抗革蘭氏陽性菌活性增強。 對-內酰胺酶更穩(wěn)定，血藥濃度高，可透過血腦屏障 。 常用藥物：頭孢吡肟(馬斯平) 頭孢匹羅(Cefpirome)等。,4.2.2 硝基苯基正丙烷衍生物,硝基苯基正丙烷衍生物,氯霉素的基本骨架,氯霉素（Chloramphenicolum）,結構與生理活性關系, 具有兩個手性碳原子，四種旋光異構體，只有D(-)蘇阿糖型具有抗菌活性.,1947年由委內瑞拉鏈霉菌 培養(yǎng)液中得到。, 對位必須是硝基,用其他基團代替時,療效降低或失活.硝基位置變化，抗菌活性減少。, 苯環(huán)用其他芳香環(huán)代替,僅噻吩有抗菌作用,但療效下降., 伯醇基是必要的，如除去或被其他基團取代，活性降低。, 側鏈上二氯乙酰胺基，如被其他原子或基團取代，如 -NHCOCHBr2, -NHCOCH2Cl, -NHCOCHClCH3, -NHCOCHF2, 療效均減小，除三氟乙酰胺基取代，其抗菌活性比氯霉素大1.7倍。,氯霉素的合成,氯霉素藥物的抗菌機制：,抗菌作用機制是與核蛋白體50S亞基結合，抑制肽?；D移酶，從而抑制蛋白質合成。,各種細菌都能對氯霉素發(fā)生耐藥性，其中以大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌等較為多見，傷寒桿菌及葡萄球菌較少見。,不良反應,（本品毒性大，嚴格控制使用）,1. 抑制骨髓造血機能,1）可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網織紅 C），與劑量和療程有關 2）不可逆再障與劑量和療程無關，少見，但死亡率高。,前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關 后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素特別敏感，可能為變態(tài)反應。死亡率可達50%,2. 灰嬰綜合征 新生兒、早產兒其肝代謝及腎排泄功能不完善，一旦氯霉素蓄積，就會出現呼吸、循環(huán)衰竭，BP下降，蒼白。出現癥狀后約40%患者在 2-3天內死亡。新生兒、早產兒禁用。,3. 其他,二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏。 過敏反應：皮疹、血管性水腫、結膜水腫。 神經系統(tǒng)：視神經炎、周圍神經炎、失眠、幻視、中毒性精神病（大劑量）。,4.2.3 對氨基苯磺酰胺衍生物(Sulfonamides),磺胺類藥物是對氨基苯磺酰胺的衍生物, 具有殺菌消毒,利尿降血糖等功效,磺胺類藥物的發(fā)展,對氨基苯磺酰胺作為磺胺類藥物的母體, 1908年合成. 但用于偶氮染料的中間體.,德國 Domagk,杜馬克生于德國的勃蘭 登堡。1921年畢業(yè)于基爾大學醫(yī)學 院。1924年開始任教職，1929年起進 入I.G.染料公司的實驗病理學和細 菌學實驗室做研究與開發(fā)工作。在探 索新染料與新藥過程中，篩選出偶氮 磺胺，為揭示磺胺藥的抗茵功能奠定 了基礎。1939年諾貝爾醫(yī)學獎授予他 的消息傳出后，道納粹秘密警察逮 捕，被迫致信基金會拒受。1947年才 補領獎章及證書。,1939年，獲得諾貝爾生物學及醫(yī)學獎，以表彰他發(fā)現了百浪多息的抗菌作用。,20世紀30年代, Domagk發(fā)現百浪多息可以有效治療溶血性鏈球菌感染. 可還原生成對氨基苯磺酰胺.,磺胺類藥物的命名和分類,命名: 規(guī)定磺酰胺基上的N為N1, 芳香氨基上的N為N4. 以磺胺為母體, 其它部分為取代基.,例如:,N1-(4,6-二甲基-2-嘧啶)-N4-乙?；前?如果N1上帶有雜環(huán)時, 還可以以雜環(huán)為母體.,2-(對氨基苯磺酰胺基)-4,6-二甲基嘧啶,簡稱: 磺胺二甲基嘧啶,磺胺類藥物的化學結構與生物活性的關系, 對氨基苯磺酰胺是必要結構, 苯環(huán)上的兩個取代基必須是對位, 鄰位和間位異構體均無制菌作用., 苯環(huán)被其它環(huán)系取代, 或者苯環(huán)上引入取代基(1,4位除外), 抗菌作用降低., N4位氨基可以被取代, 取代基對抗菌作用有很大影響.,具有潛在氨基取代的衍生物, 都有不同程度的抗菌作用.,這些基團可以在體內分解或還原成游離的氨基.,但有些基團取代卻無效, 它們不能分解成為游離氨基.,保持N4氨基的游離或潛在狀態(tài)是產生抗菌的關鍵., N1位上的H如果被取代, 則多數抗菌作用都比磺胺強., -SO2NH2被取代,仍有抗菌作用, 但低于磺胺。, N1 和N4位均被取代, 如果N4上的取代基可以在體內可分解成為游離氨基, 則仍有抗菌作用.,磺胺類藥物的合成,合成原料: 乙酰苯胺,合成路線: 乙酰苯胺氯磺化縮合水解中和精制,例如: 磺胺嘧啶-目前療效最好的磺胺藥.,2-氨基磺胺嘧啶,磺胺類藥物的抗菌作用,細菌的生長與繁殖，需要許多物質的幫助。其中一種叫做氨基芳香酸，其結構與磺胺結構很像。當病人服用磺胺類藥物后，細菌分辨不出哪個是磺胺，哪個是氨基芳香酸。結果通過這種競爭，使細菌生長受到阻止，抑制了細菌的繁衍，最終死亡。,4.2.4 氫化并四苯衍生物,十二氫化并四苯衍生物,四環(huán)素類藥物的基本骨架。,它包括（1）金霉素、（2）土霉素、（3）四環(huán)素 兼有殺菌和抑菌作用。,作用機理：抑制蛋白質的合成, 金霉素（Chlortetracycline）,從金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出來的天然抗生素。為金黃色或黃色結晶或粉末。臨床上用于治療斑診、傷寒、痢疾等。, 土霉素（Oxytetracycline）,從土壤中皸裂鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出來的天然抗生素?？咕V和適應診與金霉素相似，但穩(wěn)定性高，副作用小。, 四環(huán)素（tetracycline）,服用后毒性和副作用更小，吸收快，血中濃度較高。,四環(huán)素類藥物和其他抗生素類似，易引起腹瀉，兒童如連續(xù)服用會使牙齒染黃，還能通過胎盤，影響胎兒的牙齒，所以孕婦要慎用。,4.2.5 氨基糖苷類抗生素（Aminoglycosides）,結構中含有氨基糖以苷鍵和氨基環(huán)醇相結合的易溶于水的堿性抗生素。,代表藥物：鏈霉素、慶大霉素等,作用：抗結核，與青霉素、胞菌素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用。,不良反應：腎臟和聽力毒性,4.3 解熱鎮(zhèn)痛藥用中間體,解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，且多數還有消炎、抗風濕作用 的藥物。它們的作用有許多共同特點 。,解熱作用：,解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人體溫降至正常，但對正常人體溫則無明顯影響。,鎮(zhèn)痛作用：,有中等的程度的鎮(zhèn)痛作用，對一些慢性鈍痛，均有良效且久用無耐受性和成癮性其毒性亦低。,作用機制：,最近發(fā)現許多解熱鎮(zhèn)痛藥，在治療劑量的濃度下，即能抑制體內前列腺素的生物合成，并認為其解熱、鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用，主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致。,消炎抗風濕作用：,這類藥物除苯胺類外，均具有消炎抗風濕作用。用于治療風濕性關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎。,按化學結構分: 水楊酸類, 苯胺類, 吡唑酮類,異喹啉生物堿類,4.3.1 水楊酸類（Salicylic acid）,水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕作用，但對腸道的刺激較大。,早在1853年夏，弗雷德里克熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年德國化學家菲霍夫曼又進行了合成，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并取名為阿司匹林(Aspirin)。到目前為止，阿司匹林已應用百年，成為醫(yī)藥史上三大經典藥物之一，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。,阿司匹林于1898年上市，近年來發(fā)現它還具有抗血小板凝聚的作用，于是重新引起了人們極大的興趣。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化，使其高分子化，所得產物的抗炎性和解熱止痛性比游離的阿司匹林更為長效。,阿司匹林：緩解疼痛，抗風濕，阻止血栓形成。,阿司匹林的工業(yè)合成路線是以苯酚開始的。,4.3.2 苯胺類衍生物,苯胺類衍生物的毒副作用較大，應用不如水楊酸類藥物廣泛。目前臨床應用的主要有撲熱息痛，又名退熱凈。其化學名稱為對乙酰氨基酚。由于撲熱息痛具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，又被認為相對副作用小，故而應用廣泛，且被許多復方制劑中列為主要成分。如白加黑、帕爾克、泰諾感冒片、克感敏、速效傷風膠囊、感冒靈、去痛片、散利痛、撲感寧、兒童退熱片等，均含撲熱息痛。,對乙酰氨基苯酚,撲熱息痛：緩解感冒引起的發(fā)熱頭痛、關節(jié)痛、神經痛等,解熱鎮(zhèn)痛作用較強 抗風濕作用很弱（對中樞COX強于外周） 對血小板和凝血無明顯影響,藥理作用和應用,不良反應 長期應用可起肝、腎毒性,苯胺類,用于感冒發(fā)燒、關節(jié)痛、頭痛、神經痛和肌肉痛等。替代ASP。 兒童病毒感染時首選，不引起瑞夷綜合征。,合成工藝路線：,還原,?；?對胃腸道副作用較小，較阿司匹林有利。,感冒藥物,快克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾 主要成份為對乙酰氨基酚,對乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成而產生解熱作用,白加黑,成份: 每片含 日用片 夜用片 對乙酰氨基酚 325mg 325mg 鹽酸偽麻黃堿 30mg 30mg 無水氫溴酸右美沙芬 15mg 15mg 鹽酸苯海拉明 - 25mg,解熱鎮(zhèn)痛止咳藥,鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部粘膜充血、減輕鼻塞癥狀。日用片在治療感冒中既可減輕上呼吸道粘膜充血，有明顯消除鼻塞、流涕、眼鼻搔癢、噴嚏、流淚等感冒的前期癥狀；又可治療由于感冒引起頭痛、發(fā)燒、咳嗽。 鹽酸苯海拉明 為抗組胺藥，可減輕感冒所致的流涕、打噴嚏等過敏癥。 無水氫溴酸右美沙芬 為很好的鎮(zhèn)咳藥物。,4.3.3 吡唑酮衍生物,含有兩個相鄰氮原子的五元雜環(huán)，其中安替比林、氨基比林、安乃近應用最廣泛，他們都是5-吡唑酮的衍生物。,R=H 安替比林 R=N(CH3)2 氨基比林 R=N(CH3)CH2SO3Na 安乃近,具有良好的解熱鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用，但對造血系統(tǒng)有相當毒性，可引起白血球減少，甚至發(fā)生顆粒性白血球缺乏等骨髓抑制副反應。,保泰松 羥基保泰松 苯磺唑酮,解熱鎮(zhèn)痛作用較弱, 抗風濕作用較強,主要用于 風濕性及類風濕性關節(jié)炎. 急性痛風（保泰松）,不良反應 較多且嚴重. 因血漿蛋白結合率高, 與其它藥物合用時應予注意.,3,5-吡唑二酮,4.3.4 異喹啉生物堿衍生物,嗎 啡,嗎啡從鴉片中提煉出來已有180年的歷史。是鴉片中的主要生物堿。1806年德國化學家F.W.A.澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。他用得到的白色粉末在狗和自己的身上進行實驗，結果狗吃下去后很快昏睡，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長睡不醒。據此，他用希臘神話中的睡眠之神Morphus的名字將這些物質命名為“嗎啡”。嗎啡是一種異喹啉生物堿，分子式為C17H19NO3 ，熔點245256。由于純度關系，嗎啡的顏色可呈白色，淺黃色或棕色，具有光澤，無嗅，味苦結晶粉末。遇光易變質，可溶于堿性水溶液中，微溶于乙醇，可與無機酸（如鹽酸，硫酸）和有機酸(如酒石酸等)生成易溶于水的鹽。嗎啡鹽的pH值為4.68。對人的致死量為0.20.3g。嗎啡有強大的止痛作用，對各種疼痛都有鎮(zhèn)痛效果。,4.4 心血管系統(tǒng)藥用中間體,主要作用于心臟或心血管系統(tǒng)，改進心臟的功能，調節(jié)血液的總輸出量，改變循環(huán)系統(tǒng)的血液分配。,1、強心苷類-治療充血性心力衰竭的重要藥物,強心苷是一類天然存在于植物或動物(蟾蜍毒)的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導性和不應期具有典型效應的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全(充血性心力衰竭)及某些心律不齊。,強心苷類心血管藥物,2、苯類衍生物-治療心律失常,如: 鹽酸普魯卡因胺,白色或類白色結晶粉末，易溶于水及乙醇，微溶于氯仿，具有抗心率失?；钚?，用于室上性和室性心率失常。,鹽酸普魯卡因胺的合成：以對硝基甲苯為原料,如: 鹽酸利多卡因(Lidocaine Hydrochloride),利多卡因適合靜脈注射,口服無效. N-乙基很快脫除.,主要治療心肌梗塞，窒性心律失常等。,鹽酸利多卡因的合成,3、有機硝酸酯-血管擴張劑,如: 硝酸甘油, 硝酸異山梨醇酯等,有機硝酸酯類藥物是一類提供一氧化氮的藥物。用于治療心絞痛，起血管擴張的作用。,該類藥物的特點是吸收快、起效快。,4、苯氧乙酸類-降血脂, 抗動脈硬化.,如: 氯貝丁酯,5、雜環(huán)類,用于降低血脂，主要針對膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝而發(fā)揮作用。,用于降血脂藥，能降低血漿纖維蛋白元含量和血小板的粘性，減少血栓的形成。其不良反應是少數病例發(fā)現有谷丙轉氨酶暫時性升高的現象。,4.5 抗癌用醫(yī)藥中間體,腫瘤是一種嚴重危害人類生命和健康的疾病，我國普查資料統(tǒng)計每年新發(fā)生腫瘤的患者約180萬，每年死亡為120萬，累計病歷有640萬。,發(fā)病例最高的為胃癌，其次為肺癌，腸癌，乳腺癌和肝癌。在惡性腫瘤的化學治療中，合成藥物起了重要作用。,目前，抗癌藥物的主要作用機制有以下幾種：,I、干擾核酸生成的藥物（抗代謝藥物）,II、破壞DNA結構和功能的藥物，如烷化劑、破壞DNA的 抗生素等。,III 、影響蛋白質合成的藥物，如某些生物堿等,IV、影響體內激素平衡的藥物，如雌激素等,4.5.1 烷化劑 Alkylating agents,烷化劑是一類化學性質活潑，分子內含烷基化基團的藥物，能與細胞中DNA或蛋白質中的氨基、羥基、巰基等作用形成交叉聯(lián)結或引起脫嘌呤作用，使DNA斷裂，DNA功能破壞，導致細胞死亡。,臨床使用較多的烷化劑：氮芥類、鉑類、亞硝基脲類等,作用機制：,烷化劑屬于細胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞的同時，對其他增生較快的正常細胞也同樣產生抑制作用，因而會產生許多嚴重的幅反應，如惡心、嘔吐等。,（1）氮芥類,b-氯乙胺類化合物的總稱。,R：載體； -氯乙胺基：烷化基團，是抗腫瘤活性功能基,氮芥的生理烷化過程,乙烯亞胺離子為親電性的強烷化劑，極易與細胞成分的親核中心起烷化反應，毒害細胞。,脂肪族氮芥烷化過程，屬于SN2親核取代反應