上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 上海市消化疾病研究所 曾民德,肝纖維化的基本概念,類似于其他器官的“創(chuàng)傷一愈合”反應(yīng)， 具有“修復(fù)一損傷”的雙重性 肝結(jié)締組織成分相互作用，ECM及沉積 多種臨床疾病譜，如：慢性肝炎、肝硬化、門(mén)高壓、纖維增生性肝病及肝臟囊性纖維性疾病,肝纖維化發(fā)生機(jī)理,肝臟內(nèi)細(xì)胞、基質(zhì)、介質(zhì)間的相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展。 細(xì)胞因子 化學(xué)因子 介質(zhì) 肝纖維化 細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞 實(shí)質(zhì)細(xì)胞 非實(shí)質(zhì)細(xì)胞 肝纖維化形成基本成分的相互作用,參與肝纖維化的細(xì)胞成分,竇周的肝細(xì)胞(HC)、肝星狀細(xì)胞（HSC）、內(nèi)皮細(xì)胞(SEC)、庫(kù)普細(xì)胞(KC) 肝間質(zhì)的成纖維細(xì)胞、膽管細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞 血循環(huán)移入肝內(nèi)的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、血小板(PLT) HSC的增生和激活是肝纖維形成的中心環(huán)節(jié)，各種致肝纖維化因素通過(guò)此決定性途徑，把HSC細(xì)胞作為最終靶細(xì)胞,肝星狀細(xì)胞簡(jiǎn)介,1879年Kupffer發(fā)現(xiàn)，1952年Ito將其與枯否及內(nèi)皮細(xì)胞區(qū)分 1971年WaKe證實(shí)其VitA儲(chǔ)存能力 為竇周細(xì)胞，位于Disse腔內(nèi)皮細(xì)胞層下，占1.4%的肝容積，HC：HSC20:1 具有雙重顯型表達(dá)能力，由靜止型轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,肝星狀細(xì)胞主要功能,攝取、儲(chǔ)存Retinoid（占全肝80的VitA）及釋放 調(diào)節(jié)肝竇血流 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI膠原，F(xiàn)N、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖 合成、降解ECM的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其組織抑制物（TIMPs） 合成細(xì)胞因子,肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響因素,靜止星狀細(xì)胞 Retinoid反應(yīng)性 細(xì)胞因子 膜接觸抑制 化學(xué)因子 周?chē)鶨CM 物理環(huán)境 增生星狀細(xì)胞肌成纖維細(xì)胞,肝纖維化形成的級(jí)聯(lián)反應(yīng),KC和HSC的激活 HSC的增生和移行 ECM的合成和沉著 疤痕組織的再塑 創(chuàng)傷的收縮 HSC的凋亡,HSC的激活,啟動(dòng)階段（炎癥前期）； HSC鄰近細(xì)胞旁分泌作用（介質(zhì)改變） HSC基因表達(dá)的改變（轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平） 膜接觸抑制及對(duì)介質(zhì)敏感性 免疫反應(yīng)：肝細(xì)胞膜抗原及LPS 持續(xù)階段（炎癥期/炎癥后期）； 細(xì)胞增生、表型及趨化性改變，自分泌的作用 整合素受體、細(xì)胞因子及其受體表達(dá) MMPs/TIMPs失衡及ECM環(huán)境改變破壞正負(fù)性調(diào)節(jié)襻系統(tǒng) 免疫反應(yīng)：變性基質(zhì)及許多內(nèi)、外源性抗原,變異的FN（即早期ECM的改變） 肝 內(nèi)皮細(xì)胞 無(wú)活性TGF1 活化型TGF1 損 枯否細(xì)胞 PDGF 啟動(dòng)HSC的活化 （ 轉(zhuǎn)錄活化：如NF-B； 傷 誘導(dǎo)HSC產(chǎn)生PDGF-R 信號(hào)分子活化：酪氨酸激酶 誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達(dá)： 產(chǎn)生 如CK、GF受體表達(dá)） 肝細(xì)胞及 脂質(zhì)過(guò)氧化 炎癥細(xì)胞 產(chǎn)生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 圖 HSC活化啟動(dòng)階段的旁分泌作用,肝纖維化時(shí)作用于HSC的細(xì)胞因子（1）,作用 細(xì)胞來(lái)源 增殖 血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF） HSC、KC、PLT 內(nèi)皮素-1（ET-1） SEC、HSC 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF） HSC、EC、KC 成纖維生長(zhǎng)因子（FGF） ？ 胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF） SEC、HC、基質(zhì)細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞 收縮 內(nèi)皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO） HSC、SEC、HC、KC 血管加壓素、adrenomedullin，eicosanoids ？ 纖維形成 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、SEC 腫瘤壞死因子-（TNF-） KC 抗纖維化因子（IL-10） HSC,肝纖維化時(shí)作用于HSC的細(xì)胞因子（2）,作用 細(xì)胞來(lái)源 基質(zhì)降解 腫瘤壞死因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、SEC、PLT 趨化性 血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF） HSC、KC、PLT 單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1） HSC 維生素丟失 血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF） HSC、KC、PLT,參與肝纖維化的介質(zhì)因子,細(xì)胞因子 直接刺激因子 EGF、TGF、TGF1、PDGF、FGF、IGF-1 間接刺激因子 TGF、ILl、IL4、IL8、PAF、MCSF 抑制因子 IL-10、 HGF 非肽類化學(xué)因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中間產(chǎn)物、活性氮中間產(chǎn)物（如 NO）、鐵、游離脯氨酸,TGF1在肝纖維化形成所起的中心作用,刺激ECM合成 增加I、III、IV型膠原、 FN、蛋白聚精的mRNA水平 誘致HSC合成膠原呈基質(zhì)依賴性 I型膠原TGF敏感性I、III型膠原 調(diào)節(jié)細(xì)胞增生 抑制HSC增生，但刺激其轉(zhuǎn)化 抑制基質(zhì)降解 減少M(fèi)MPS合成 增加TIMPS的合成并調(diào)節(jié)自身活性型的改變 受體表達(dá)增強(qiáng) TGF輔助受體合成 刺激其他生長(zhǎng)因子受體（PDGF、TGF）表達(dá)及整合素家族受體,ECM的組成及主要功能,組成：蛋白質(zhì)（膠原、彈力纖維）、糖蛋白及蛋白多糖 功能： 1、支撐及維持組織結(jié)構(gòu)、形態(tài)與修復(fù) 2、細(xì)胞接觸面及半選擇性彌散屏障 3、調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、移行及信息傳遞 4、參與調(diào)節(jié)微循環(huán)、代謝及免疫反應(yīng),ECM 的膠原蛋白質(zhì),間質(zhì)性膠原（纖維形成膠原）： I、III型：為肝內(nèi)主要膠原成分，各占33%，I / III比例為1:1； V型：分布于血竇周?chē)烷T(mén)脈區(qū)，作為核心使I、III型膠原形 成粗大的纖維； VI型：分布于I、III、V型膠原形成的纖維素之間起粘附作用； 基底膜膠原（非纖維形成膠原）： IV型：主要分布于肝血竇內(nèi)皮下，為肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞功 能性基底膜的主要成分；,ECM 的非膠原糖蛋白,纖維連接素（FN)：在肝纖維化早期時(shí)增多，作為以后膠原沉積的支架； 層粘素(LN)：和IV型膠原一起構(gòu)成基底膜的主要成分，對(duì)于維持細(xì)胞的分化狀態(tài)有重要意義； 粗纖維調(diào)節(jié)素（undulin） ：主要分布于緊密排列的I、III型膠原纖維中,對(duì)于維持膠原的超分子結(jié)構(gòu)起重要作用； 副層粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，調(diào)節(jié)層粘蛋白與其受體的結(jié)合； 細(xì)胞粘合素（tenascins）：分布于竇周間隙、肝竇，可能在早期ECM的沉積中起作用 玻璃體連接素（vitronectin）：具有結(jié)合膠原的功能，血漿VN水平和肝纖維化程度有一定相關(guān)性 血栓粘合素（thrombinspond）：能結(jié)合肝素、V型膠原、 FN等，防止細(xì)胞擴(kuò)散,ECM 的蛋白多糖,糖胺多糖：透明質(zhì)酸、硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素等； 與細(xì)胞膜相關(guān)的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan； 與ECM相關(guān)的蛋白多糖：Fibromodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn,肝纖維化時(shí)ECM發(fā)生4方面改變,總體ECM增加38倍 ECM亞群不相稱增高 形成微異質(zhì)性ECM分子結(jié)構(gòu) ECM局部解剖重分布 早期主要在Disse內(nèi)皮下沉積形成竇周纖維化,肝內(nèi)各型膠原的分布,Glison束 肝實(shí)質(zhì) 膠原 纖維 動(dòng)脈支 門(mén)脈支 細(xì)膽管 肝血 中心 型別 組織 周?chē)?周?chē)?周?chē)?竇 靜脈域 纖維隔 I + + + + III + + + + + + + IV + + + + + + V + + + + + +,影響ECM降解的因素,細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞壞死、炎癥及肝內(nèi)循環(huán)紊亂可影響組織蛋白酶降解 細(xì)胞外 MMPs（膠原酶、明膠酶及基質(zhì)分解素）的產(chǎn)生、異質(zhì)性及敏感性改變 TIMPs表達(dá)上調(diào) 降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巰基阻斷劑、鐵、銅、維甲酸、膠原-血清蛋白復(fù)合物、變性基質(zhì)、糖蛋白、疤痕組織、腫瘤衍生因子等,肝纖維化形成的反饋調(diào)節(jié),肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損壞 炎癥 細(xì)胞增生與再生 ECM的產(chǎn)生與重組 細(xì)胞壞死、調(diào)亡 炎癥 細(xì)胞再生 ECM形成 fibrogenic circle,肝纖維化形成的基本動(dòng)力學(xué)改變,肝細(xì)胞壞死、損壞 炎癥 KC激活 釋放介質(zhì) HSC激活 ECM的合成及降解 ECM過(guò)度沉積,肝纖維化形成機(jī)制模式圖,肝損害因子 炎癥 - 免疫反應(yīng) 細(xì)胞/細(xì)胞及 細(xì)胞/基質(zhì)的相互作用 交聯(lián) 凝聚改變 酶合成 酶原激活 酶抑制物 細(xì)胞復(fù)制 基質(zhì)改變 膠原合成 敏感性 膠原降解 細(xì)胞外基質(zhì)積聚沉著,纖維化,肝纖維化診斷評(píng)估內(nèi)容,病原學(xué) 臨床評(píng)估 血清生化學(xué) 非創(chuàng)傷性診斷 影像學(xué) 綜合診斷 組織病理學(xué) 創(chuàng)傷性診斷,組織病理學(xué)診斷,肝活檢標(biāo)本組織學(xué)檢查是纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn) 常規(guī)組織形態(tài)學(xué)評(píng)估 特殊的組織學(xué)檢查 肝纖維化組織學(xué)半定量評(píng)估系統(tǒng) 計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng),常規(guī)組織形態(tài)學(xué)評(píng)估,HE、網(wǎng)狀纖維/Masson三色染色 判斷結(jié)構(gòu)、炎癥和纖維化改變 病變分為輕、中、重度,幾種肝纖維化分期半定量評(píng)估系統(tǒng),評(píng)分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 無(wú)纖維化 無(wú)纖維化 無(wú)纖維化 無(wú)纖維化 1 匯管區(qū)擴(kuò)大 有些PF短纖維隔 匯管區(qū)擴(kuò)大 PF無(wú)纖維隔 2 多數(shù)PF短纖維隔 PF，纖維隔形成 PF，少量間隔 3 橋接纖維化 多數(shù)PF，偶有P-P 纖維隔伴小葉 間隔纖維化 P-P/P-C 結(jié)構(gòu)紊亂 4 肝硬化 PF伴明顯P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明顯P-P/P-C偶有結(jié)節(jié) 6 可能或肯定肝硬化 注：PF為匯管區(qū)纖維化；P-P匯管橋接纖維化；P-C為匯管-中央橋接纖維化,組織病理學(xué)診斷的局限性,創(chuàng)傷性，有一定嚴(yán)重合并癥，難反復(fù)活檢 病變不均勻性影響，如NASH、血色病、膽道系統(tǒng)病變等 半定量分期系統(tǒng)可誤差1-2期，難區(qū)分F2-F1及F2-F3 標(biāo)本錯(cuò)誤 長(zhǎng)度不夠，20mm，含10個(gè)匯管區(qū)易出現(xiàn)低估 標(biāo)本破碎及肝包膜下纖維化假象 觀察者差異，觀察者內(nèi)一致性約60%-90%，觀察者間為70%-90% 分期或肝硬化的正確診斷率約80%，肝硬化漏診率約15%-30%,病原學(xué)評(píng)估,感染 酒精 藥物和毒物 自身免疫性 膽汁淤積性 代謝和先天性 淤血性 原因不明,病原學(xué)診斷及其評(píng)估,相關(guān)病因 竇前性肝纖維化：慢性血吸蟲(chóng)病、特發(fā)性門(mén)脈高壓 竇后性肝纖維化：靜脈閉塞性病變 彌漫性（細(xì)胞周?chē)⒏]周、匯管區(qū)及匯管周?chē)├w維化：感染性、化學(xué)毒物性、自身免疫性、膽汁淤積性、代謝性、先天性等因素 隱原性肝炎及隱原性肝硬化 隱原性肝炎：病因隱匿、肝組織學(xué)特征不明顯，如：NASH、AIH、藥物性肝損害、wilson病，其他嗜肝病毒感染等 NASH是最常見(jiàn)隱原性肝硬化病因，表現(xiàn)“非活動(dòng)性非脂肪性肝硬化”,臨床評(píng)估,性別 年齡 病程和病種 飲酒狀況 BMI 病毒載量和基因型 抗病毒藥治療應(yīng)答反應(yīng) 伴代謝綜合征的組分和程度,臨床評(píng)估,病毒性肝炎肝纖維化進(jìn)展的臨床相關(guān)因素 男性、感染時(shí)年齡40歲，感染年限、長(zhǎng)期飲酒（ 50g/d）、長(zhǎng)期免疫抑制、BMI、脂肪肝、病毒載量、混合感染、鐵負(fù)荷、對(duì)抗病毒藥無(wú)應(yīng)答 ALD肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素 飲酒量男 80g/d， 女 40g/d，飲酒年限5年，鐵負(fù)荷、BMI，血糖 45,伴有的代謝綜合征的組分及其程度 NASH肝纖維進(jìn)展的臨床相關(guān)因素 女性，年齡4歲，肥胖史年，糖尿病史15年， BMI 45,伴有代謝綜合征的組分及其程度,Poynand的肝纖維化進(jìn)展速率預(yù)測(cè)公式,每年肝纖維化進(jìn)展速率= METAVIR （0-4）/感染期限（年） 感染8年，F(xiàn)3，則每年肝纖維化進(jìn)展速率=3F/8年=0.375單位 預(yù)測(cè)肝硬化時(shí)間（F4）=4/ 0.375=10.67年 如不能知道感染時(shí)間，可通過(guò)不同時(shí)間的兩次肝活檢予以測(cè)算,慢性肝病肝纖維化速率比較,CHC 初次肝活檢后約1/3患者平均30 個(gè)月表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進(jìn)展速率為0.Ishak 單位 NASH 初次肝活檢后約1/3患者平均.年表現(xiàn)CSF，每年肝纖維化進(jìn)展速率為0.059Ishak 單位 Poynand對(duì)4852例不同病因CLD纖維化進(jìn)展速率比較 男性肝纖維化進(jìn)展速率女性：HCV、HBV、血色病、PBC 女性篩查肝纖維化危險(xiǎn)年齡： HBV、HCV及ALD為40 歲；PBC為45歲；血色病為60歲 男性篩查肝纖維化危險(xiǎn)年齡是： HBV、HCV、ALD、血色病均為35-40歲,理想的血清指標(biāo)應(yīng)具備,肝臟特異性，與其他組織器官無(wú)明確相關(guān)性 不受肝腎及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞廓清影響 明確是病變肝組織中何種細(xì)胞產(chǎn)生 具有明確的代謝半衰期及分泌途徑 能反映ECM沉著和降解 助于診斷CSF、監(jiān)視進(jìn)程及治療反應(yīng) 檢測(cè)方法敏感、快速、簡(jiǎn)便，如ELASA 由參考實(shí)驗(yàn)室作標(biāo)化并有室間和室內(nèi)質(zhì)控，以保證結(jié)果的可比性,用于評(píng)估CSF的血液學(xué)指標(biāo) （Blood markers）,血常規(guī)及血清生化學(xué)指標(biāo) 血小板計(jì)數(shù)（PLT） 、凝血酶原時(shí)間（PT）、球蛋白、A/G、總膽紅素、ALT、AST、GGT、APOA1、膽固醇、甘油三酯、胰島素抵抗（IR）指數(shù)、鐵蛋白、肝珠蛋白（HPT） 血清肝纖維化標(biāo)志物 III型前膠原蛋白(PIIINP)、IV型膠原（CIV）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明質(zhì)酸（HA）、層粘素（CN）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）1、YKL-40（38KD糖蛋白）、N-Glycan蛋白,血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷價(jià)值,HA是現(xiàn)有血肝纖維化標(biāo)志物中最具臨床實(shí)用價(jià)值指標(biāo) Tran：HA水平與肝內(nèi)膠原沉積量的相關(guān)系數(shù)約0.6 HA+PIIINP+CIV+LN其相關(guān)系數(shù)0.93 Marawaki：HA+MMP-2預(yù)測(cè)CSF HA+CIV預(yù)測(cè)F4 CIV-7S/PIIINP比值：示降解占優(yōu)勢(shì)；示沉積占優(yōu)勢(shì)；兩者都示病變穩(wěn)定 YKL-40：早期纖維化可見(jiàn)， YKL-40+PIIINP用于預(yù)測(cè)ALD的CSF N-Glycan：對(duì)F4診斷的AUC可達(dá)0.87,血清肝纖維化標(biāo)志物診斷的局限性,非肝臟特異性 主要反映基質(zhì)更新而非其沉積 肝內(nèi)外炎癥活動(dòng)影響其水平 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞功能不全及膽道排泄受阻可影響其清除率 單一血清肝纖維化標(biāo)志物的診斷意義有限,B超/CT/MRI的診斷評(píng)估,輔助診斷作用，此三項(xiàng)檢查對(duì)提高肝硬化診斷準(zhǔn)確性有互補(bǔ)價(jià)值 超聲總積分 陳煜等：肝實(shí)質(zhì)、肝表面、肝邊緣、肝靜脈、脾面積，每項(xiàng)以1-3積分，10分診斷肝硬化的Sens為86%，Spec為95% Nishura等：低頻（2-5MHz）和高頻（5-12MHz）探頭測(cè)定肝表面、肝邊緣、肝實(shí)質(zhì)評(píng)分，6.5分診斷肝硬化Sens為100% 血小板計(jì)數(shù)/脾直徑比值預(yù)測(cè)ALD食管靜脈曲張（EV）的存在（Gut2003，2004） 有EV者比值平均537，無(wú)EV者平均2229，比值909預(yù)測(cè)EV的Sens和Spec可達(dá)100%,Fibroscan(FS)超聲瞬時(shí)彈性測(cè)定(transient elastrography),FS為用于對(duì)肝臟硬度測(cè)定(LSM)的專用超聲儀 FS判別各期纖維化(METAVIR系統(tǒng))LSM的Kpa中位數(shù) F0-1為5.5，F(xiàn)2為6.6，F(xiàn)3為10.3，F(xiàn)4為30.8 診斷F2 的 Cutoff值為8.7，F(xiàn)4為14.5 AUC在F2為0.79，F(xiàn)4為0.97 肝硬化并發(fā)癥NPV90%的cutoff值中位數(shù) 2-3度EV為27.5，出血性EV為62.7 Child-Turcotte-Pugh B/C肝硬化為37.5 過(guò)去存在腹水者49.1,Fibroscan診斷的評(píng)估,準(zhǔn)確性高重復(fù)性好，操作相對(duì)容易整個(gè)檢查不到5分鐘 和其他AUC0.8非創(chuàng)傷性診斷方法比較有很好的一致性 探查的肝內(nèi)范圍相當(dāng)于肝活檢標(biāo)本大小100倍以上 需進(jìn)一步探查的相關(guān)問(wèn)題 各期kpa值重疊，cutoff值劃分不一 肥胖，肋間隙狹小，腹水可導(dǎo)致檢查失敗 需進(jìn)一步提供病種、年齡、性別等相關(guān)資料 肝內(nèi)實(shí)質(zhì)的大血管改變、壞死炎癥的影響 和其他非創(chuàng)傷性檢測(cè)方法的聯(lián)合應(yīng)用前景,非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測(cè)模型的評(píng)估,非創(chuàng)傷性綜合指標(biāo)診斷模型具備的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn),有多變量回歸分析所獲取的函數(shù)判別式 AUC0.8 指標(biāo)易從臨床實(shí)踐中獲取 先后經(jīng)臨床-病理驗(yàn)證有一致性較高的DA、Sens、Spec 、 PPV、NPV 對(duì)判別CSF和肝硬化有較好的評(píng)估價(jià)值,非創(chuàng)傷性診斷預(yù)測(cè)模型,Fibrotest Forns指數(shù) APRI Fibrospect 纖維化可能性指數(shù)（FPI) 歐洲肝纖維化組模型(ELFG) Fibrometer模型 Hui等預(yù)測(cè)模型 上海肝纖維化組模型,Fibrotest,參數(shù)：2巨球蛋白（ 2 MA)、肝珠蛋白(HPT)、 ApoA1、GGT、膽紅素、年齡、性別 FT4.467log（2 MA）1.357log（HPT)+1.017log(GGT)+0.0281log(年齡）1.737log（膽紅素）1.184 ApoA10.301性別（女0，男1）5.540 FT+ALT=FT-AT 病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn) AUC：建模組為0.827；驗(yàn)證組為0.851,Lancet 2001;357:1069-75,Forns指數(shù),參數(shù)：年齡、GGT、膽固醇、血小板 評(píng)分公式7.8113.131.ln（血小板）0.781.ln（GGT）3.467.ln（年齡）0.014.（膽固醇） 病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn) AUC: 建模組0.86；驗(yàn)證組0.81,Hepatology 2002；36:986-992,APRI,參數(shù)有：AST、血小板 預(yù)測(cè)明顯纖維化危險(xiǎn)評(píng)分2.3180.274ln (AST)0.375ln (血小板) 預(yù)測(cè)肝硬化危險(xiǎn)評(píng)分2.4110.100ln(AST)0.436ln(血小板) APRIAST/血小板100 病理診斷：Ishak標(biāo)準(zhǔn) AUC: 肝纖維化 建模組 0.80； 驗(yàn)證組 0.88 肝硬化 建模組 0.89； 驗(yàn)證組 0.94,Hepatology 2003；38:518-526,纖維化可能性指數(shù)（FPI）,參數(shù)：AST、年齡、HOMA-IR、飲酒史6月、膽固醇 FPIe*/1e* e*-10.929(1.827LnAST)(0.081年齡)(0.768飲酒史級(jí)別02) (0.385HOMA-IR)(0.447膽固醇) 病理診斷：Scheuers 標(biāo)準(zhǔn),Hepatology 2004；39:1239-1247,Fibrospect,參數(shù)：透明質(zhì)酸、TIMP-1和2巨球蛋白 病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn) AUC：建模組0.831；驗(yàn)證組0.823,J Hepatol 2004;41:935-942,歐洲肝纖維化組（ELFG）模型,參數(shù)有：年齡、HA、PIIINP、TIMP-1 病理診斷：Scheuers標(biāo)準(zhǔn) AUC：0.773,Gastroenterology 2004;127:1704-1713,Fibrometer,參數(shù)有：血小板、凝血酶原指數(shù)、AST、A2M、透明質(zhì)酸、尿素氮、年齡 病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn) AUC：建模組0.88；驗(yàn)證組0.89,Hepatology 2005;42:1373-1381,FibrometerALD,參數(shù)：凝血酶原指數(shù)、A2M、透明質(zhì)酸、年齡 病理診斷：METAVIR標(biāo)準(zhǔn) AUC：建模組0.88；驗(yàn)證組0.96,Hepatology 2005;42:1373-1381,上海肝纖維化組（SLFG）模型,參數(shù)：A2M、年齡、GGT、HA 預(yù)測(cè)模型：13.9953.220 log（2MA）3.096 log（年齡）2.254 log（GGT）2.437 log（HA） 病理診斷：Scheuers標(biāo)準(zhǔn) AUC：建模組0.84；驗(yàn)證組0.77,Hepatology 2005;42:1437-1445,Hui等預(yù)測(cè)模型,參數(shù)：膽紅素、BMI、白蛋白、血小板 病理診斷:Ishak標(biāo)準(zhǔn) AUC：建模組0.80；驗(yàn)證組0.76,Am J Gastroenterol 2005；100:616-623,FS、FT、APRI及其聯(lián)合應(yīng)用的AUC*,方法 F 2 F 3 F4 FS 0.83 0.90 0.95 FT 0.85 0.90 0.87 APRI 0.78 0.84 0.83 FS+ APRI 0.84 0.91 0.95 FS+FT 0.88 0.95 0.95 FS+FT+ APRI 0.88 0.95 0.95 依據(jù)METAVIR系統(tǒng)評(píng)估,Gastroenterology 2005;128:343-350,非創(chuàng)傷性診斷模型的臨床合理應(yīng)用,病因差異的影響 對(duì)單一病因引起的肝纖維化預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于復(fù)合病因引起的肝纖維化 對(duì)ALD肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于病毒相關(guān)CLD肝纖維化 實(shí)驗(yàn)室差異的影響 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化及ULN值不一，尤為PT及PLT差異較大 基因依賴性檢測(cè)指標(biāo)，如HCV基因3型的膽固醇水平改變 生理因素，尤為BMI對(duì)多種生化指標(biāo)水平的影響 與組織學(xué)檢查不一致性的影響因素 肝活檢標(biāo)本太小，血標(biāo)本溶血、脂肪肝、男性、年齡、炎癥活動(dòng)、腎衰竭,Fibroscan與非創(chuàng)傷性診斷 模型的聯(lián)合檢查,目前非創(chuàng)傷性診斷模型仍不能代替組織病理學(xué)診斷，模型建立的判別值難與組織學(xué)各分期診斷有等價(jià)效應(yīng) 模型可使1/3-半數(shù)CLD患者避免或減少肝活檢的次數(shù) 聯(lián)合應(yīng)用2個(gè)模型的有關(guān)指標(biāo)或Fibroscan聯(lián)合1或2個(gè)模型的指標(biāo)可進(jìn)一步減少肝活檢的需要，并提高對(duì)F3及肝硬化的診斷價(jià)值,肝纖維化的治療（1）,治療目的：減輕肝纖維化的程度、延緩其發(fā)展或使肝纖維化逆轉(zhuǎn)，防止進(jìn)一步向肝硬化發(fā)展。 治療原則：去除原發(fā)病因、抗肝纖維化和對(duì)癥治療。 治療策略：由以前的抗炎為主，轉(zhuǎn)變?yōu)榭笻SC活化、促進(jìn)膠原降解、藥物靶向治療等新思路,肝纖維化的治療（2）,去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治療酒精性肝病患者戒除乙醇攝 入血色病患者靜脈放血治療Wilsons病患者的祛銅治 療 保護(hù)肝細(xì)胞：抗氧化劑：谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸、vitmin E和 西利馬林（silymarin）； 脂氧酶抑制劑：PGE1、PGE2和其類似物（米索前列醇、 二甲基 PGE2、enisoprost）、PGI2； 鈣通道阻斷劑：尼群地平等 其它：甘草甜素和UDCA等。 減輕肝臟炎癥：IL-1受體拮抗劑、 可溶性TNF抗體、 IL-10,肝纖維化的治療（3）,抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化： 拮抗細(xì)胞因子及其受體： TGF1抗體或可溶性受體、IL-10 抗氧化劑 ： 槲皮黃酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干擾素 ： IFN、IFN 肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）： 抑制TGF1，對(duì)HSC活化及ECM合成有顯著 抑制作用 激素： 奧曲肽 其它： PGE2、cAMP、小柴胡湯（TJ-9）、己酮可可堿（PTX）、 鹵呋酮(halofuginone)、多不飽和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹參、西利馬林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD類似 物