1,藥品有效期變更研究 及問題分析 主講人：謝紀(jì)珍 聯(lián)系電話：053188562366 E-mail: 山東省藥品審評認(rèn)證中心 2010.8,2,主要內(nèi)容,一、補(bǔ)充申請的管理 二、我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補(bǔ)充申請申報(bào)情況 三、藥品有效期變更研究思路 四、常見問題分析,3,補(bǔ)充申請管理,藥品注冊管理辦法將變更按照事項(xiàng)分為三層進(jìn)行管理： 國家局審批事項(xiàng)：18項(xiàng) 省局審批國家局備案事項(xiàng)：11項(xiàng) 省局備案事項(xiàng)：7項(xiàng) 共計(jì)36項(xiàng)內(nèi)容,4,國家局審批事項(xiàng),1持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請?jiān)撍幤返呐鷾?zhǔn)文號 2使用藥品商品名稱 3增加中藥的功能主治、天然藥物適應(yīng)癥或者化學(xué)藥品、生物制品國內(nèi)已有批準(zhǔn)的適應(yīng)癥 4變更用法用量或者變更適用人群范圍但不改變給藥途徑 5變更藥品規(guī)格,5,國家局審批事項(xiàng),6變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 7改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝 8修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) 9替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材 10進(jìn)口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器 11申請藥品組合包裝,6,國家局審批事項(xiàng),12新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓 13修訂或增加中藥、天然藥物說明書中藥理毒理、臨床試驗(yàn)、藥代動力學(xué)等項(xiàng)目 14改變進(jìn)口藥品注冊證的登記項(xiàng)目，如藥品名稱、制藥廠商名稱、注冊地址、藥品有效期、包裝規(guī)格等 15改變進(jìn)口藥品的產(chǎn)地 16改變進(jìn)口藥品的國外包裝廠 17進(jìn)口藥品在中國國內(nèi)分包裝 18其他,7,省局審批及國家局備案事項(xiàng),19改變國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱 20國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部改變藥品生產(chǎn)場地 21變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10 事項(xiàng)外） 22改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期 23改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥的產(chǎn)地,8,省局審批及國家局備案事項(xiàng),24變更進(jìn)口藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 25根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改進(jìn)口藥品說明書 26補(bǔ)充完善進(jìn)口藥品說明書安全性內(nèi)容 27按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽 28改變進(jìn)口藥品注冊代理機(jī)構(gòu) 29其他,9,省局備案事項(xiàng),30根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書 31補(bǔ)充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容 32按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽 33變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格 34改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地 35變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的 36其他,10,補(bǔ)充申請：指新藥申請、仿制藥申請或者進(jìn)口藥申請經(jīng)批準(zhǔn)后，改變、增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)或內(nèi)容的注冊申請 變更研制新藥、生產(chǎn)藥品和進(jìn)口藥品已獲批準(zhǔn)證明文件及其附件中載明事項(xiàng)的，應(yīng)提出補(bǔ)充申請 補(bǔ)充申請是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容,11,變更是指藥品相關(guān)的各種信息的改變，包括在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、安全性、有效性等方面所產(chǎn)生的變化。變更貫穿于藥品整個(gè)生命周期。 變更研究的主體是生產(chǎn)企業(yè) 生產(chǎn)企業(yè)對產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)情況、產(chǎn)品性質(zhì)等了解最為全面和準(zhǔn)確 生產(chǎn)企業(yè)最為清楚變更的原因、變更的程度及對產(chǎn)品的影響程度,12,二、我省近年來改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期補(bǔ)充申請申報(bào)情況 09年申報(bào)數(shù)量：61 批準(zhǔn)：49 10年16月申報(bào)數(shù)量：20 批準(zhǔn)：15 批準(zhǔn)比例：79,13,三、藥品有效期變更研究思路,14,需提供的申報(bào)資料,1.藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件 2.證明性文件 3.修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明 4.修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明 5.藥學(xué)研究資料,15,需提供的申報(bào)資料,1藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件： 包括與申請事項(xiàng)有關(guān)的本申報(bào)品種的各種批準(zhǔn)文件，如藥品注冊批件、補(bǔ)充申請批件（變更地址、修訂說明書、變更工藝等）、商品名批準(zhǔn)文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)頒布件、藥品標(biāo)準(zhǔn)修訂批件和統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號的文件、新藥證書等。 附件包括上述批件的附件，如藥品標(biāo)準(zhǔn)、說明書、標(biāo)簽樣稿及其他附件。,16,需提供的申報(bào)資料,2證明性文件： 應(yīng)當(dāng)提供藥品生產(chǎn)許可證及其變更記錄頁、營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證證書復(fù)印件等證明性文件。 3修訂的藥品說明書樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。 4修訂的藥品標(biāo)簽樣稿，并附詳細(xì)修訂說明。,17,需提供的申報(bào)資料,5藥學(xué)研究資料： 提供申報(bào)品種的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模樣品按照產(chǎn)品上市注冊時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察。延長藥品有效期應(yīng)不超過長期穩(wěn)定性試驗(yàn)已完成的時(shí)間。,18,穩(wěn)定性研究試驗(yàn)應(yīng)參照相關(guān)法律法規(guī)及指導(dǎo)原則： 藥品注冊管理辦法、中國藥典 中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則等 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料除提供試驗(yàn)結(jié)果外，還應(yīng)提供相關(guān)的試驗(yàn)圖譜：包括薄層圖譜照片、有關(guān)物質(zhì)及含量測定的圖譜等穩(wěn)定性考察項(xiàng)目中能提供的圖譜。 三批（一般要求生產(chǎn)規(guī)模）樣品的自檢報(bào)告,19,穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料一般包括以下內(nèi)容：,1.供試藥品的品名、規(guī)格、劑型、批號、批產(chǎn)量、生產(chǎn)者、生產(chǎn)日期和試驗(yàn)開始時(shí)間。并應(yīng)說明原料藥的來源和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。 2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件，如溫度、光照強(qiáng)度、相對濕度、容器等。應(yīng)明確包裝/密封系統(tǒng)的性狀，如包材類型、形狀和顏色等 。 3.穩(wěn)定性研究中各質(zhì)量檢測方法和指標(biāo)的限度要求。,20,穩(wěn)定性研究試驗(yàn)資料一般包括以下內(nèi)容：,4.在研究起始和試驗(yàn)中間的各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，一般應(yīng)以表格的方式提交，并附相應(yīng)的圖譜。 5.檢測的結(jié)果應(yīng)如實(shí)申報(bào)，不宜采用“符合要求”等表述。檢測結(jié)果應(yīng)該用每個(gè)制劑單位含有有效成份的量（或有效成份標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)），如g，mg，g等表述，并給出其與0月檢測結(jié)果比較的變化率。如果在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行了多次檢測，應(yīng)提供所有的檢測結(jié)果及其相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）。 6.應(yīng)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并得出結(jié)論。,21,穩(wěn)定性試驗(yàn)方法： 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長期試驗(yàn),22,長期試驗(yàn) 長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。 樣品批次和規(guī)模: 一般要求生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品，需說明批產(chǎn)量等信息。 包裝狀態(tài)：市售包裝 對于原料藥所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，小桶所用材料與封裝條件應(yīng)與大包裝（實(shí)際包裝）一致。,23,試驗(yàn)條件：溫度25 2，RH6010% 或溫度30 2，RH655% 對溫度特別敏感的藥品，溫度6 2 對包裝在半透性容器的藥品，溫度25 2，RH405% 或溫度30 2，RH355% 穩(wěn)定性研究中應(yīng)對各項(xiàng)試驗(yàn)條件要求的環(huán)境參數(shù)進(jìn)行控制和監(jiān)測,24,考察時(shí)間點(diǎn)：由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設(shè)置多個(gè)時(shí)間點(diǎn)考察樣品的質(zhì)量變化。 一般的考察時(shí)間點(diǎn)：0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月、48個(gè)月等。 考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對藥品性質(zhì)的認(rèn)識、穩(wěn)定性趨勢評價(jià)的要求而設(shè)置?？傮w考察時(shí)間應(yīng)涵蓋所預(yù)期的有效期，中間取樣點(diǎn)的設(shè)置要考慮藥品的穩(wěn)定性特點(diǎn)和劑型特點(diǎn)。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應(yīng)適當(dāng)增加考察時(shí)間點(diǎn)。,25,考察項(xiàng)目：應(yīng)選擇在藥品保存期間易于變化，并可能會影響到藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的項(xiàng)目，以便客觀、全面地反映藥品的穩(wěn)定性。根據(jù)藥品特點(diǎn)和質(zhì)量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩(wěn)定性的指標(biāo)。 一般地，考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面。具體品種的考察項(xiàng)目設(shè)置應(yīng)參考質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中國藥典現(xiàn)行版有關(guān)規(guī)定。,26,穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)改變試驗(yàn)條件再進(jìn)行試驗(yàn)。 一般來說，原料藥的“顯著變化”應(yīng)包括： 1、性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 2、含量測定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 3、有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 4、結(jié)晶水發(fā)生變化。,27,一般來說，藥物制劑的“顯著變化”包括： 1、含量測定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以說明）；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)。 2、任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 3、性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 4、pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 5、制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。,28,有效期的確定：最終有效期的確定一般以長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果來確定，將結(jié)果與0個(gè)月的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較以確定有效期。 由于試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，如差別較大則取其最短的為有效期。若數(shù)據(jù)表明測定結(jié)果變化很小，提示藥品是很穩(wěn)定的，則可以不做統(tǒng)計(jì)分析。,29,藥品有效期變更包括： 延長藥品有效期 縮短藥品有效期,30,延長藥品有效期,1.前提條件 藥品生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒有發(fā)生任何變化。 穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)按照藥品上市注冊時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。 對于因藥品生產(chǎn)工藝或處方中已有藥用要求的輔料發(fā)生變更而延長藥品有效期不屬于此類變更的范圍；對于因有關(guān)物質(zhì)檢查方法發(fā)生變更，使藥品上市注冊時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。,31,延長藥品有效期,2、研究驗(yàn)證工作 有效期變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。 一般需采用至少3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品（一般是指批準(zhǔn)上市后生產(chǎn)的樣品）按照產(chǎn)品上市注冊時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行考察，如果有充分的理由，也可采用中試規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。 延長藥品有效期應(yīng)不超過穩(wěn)定性長期留樣試驗(yàn)已完成的時(shí)間。藥品有效期最長不超過五年。,32,縮短藥品有效期,這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問題而要求縮短藥品有效期。一般而言，通過縮短藥品有效期，可以更好地保證藥品質(zhì)量。 變更主要依據(jù)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果。 明確縮短有效期的原因，是什么原因?qū)е碌?，是藥品研制時(shí)考察不充分，還是工藝變更等導(dǎo)致的藥品不穩(wěn)定。 應(yīng)有充分的理由,33,有效期申請一般應(yīng)是12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、30個(gè)月、36個(gè)月等，建議沒有特殊情況不要采用14個(gè)月、16個(gè)月、21個(gè)月等這些月份。,34,說明： 對于國家局新批準(zhǔn)的品種，如需延長藥品有效期，建議采用批準(zhǔn)后大生產(chǎn)規(guī)模的三批樣品，重新進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)以確定其有效期。 中國藥典附錄C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則中規(guī)定“由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)?！?35,四、常見問題分析,36,1.資料不全： 證明性資料不全。 原說明書、包裝標(biāo)簽、修訂說明不全。 穩(wěn)定性試驗(yàn)資料中缺少樣品的一般信息如：批號、批量、生產(chǎn)時(shí)間、試驗(yàn)考察時(shí)間等，沒有試驗(yàn)方法（試驗(yàn)條件）。 對于多規(guī)格或包裝的品種，只提供一個(gè)規(guī)格或包裝的穩(wěn)定性資料。 穩(wěn)定性資料中缺少相關(guān)圖譜（薄層照片、有關(guān)物質(zhì)和含量測定的高效液相圖譜等）。 缺少變更的原因或穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)論。,37,穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目不全： 應(yīng)根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、相關(guān)指導(dǎo)原則制定考察項(xiàng)目 常見缺少的項(xiàng)目有：有關(guān)物質(zhì)、微生物限度等 對于化學(xué)藥品應(yīng)提供有關(guān)物質(zhì)的考察 至少應(yīng)提供穩(wěn)定性試驗(yàn)開始和終點(diǎn)的微生物限度考察結(jié)果。 對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中沒有的項(xiàng)目應(yīng)提供方法學(xué)研究資料。,38,2.試驗(yàn)數(shù)據(jù)不祥： 對于穩(wěn)定性試驗(yàn)的各個(gè)考察項(xiàng)目，能用具體數(shù)值表示的，應(yīng)用具體數(shù)值，不能只寫“符合規(guī)定”。比如：含量測定、有關(guān)物質(zhì)要根據(jù)要求分出單個(gè)雜質(zhì)和總雜質(zhì)的量，應(yīng)用具體的數(shù)字表示。,39,3.真實(shí)性方面的問題： 圖譜相同或類似 圖譜信息不符合一般常理 試驗(yàn)數(shù)據(jù)與圖譜不對應(yīng),40,41,42,43,44,45,4.圖譜的規(guī)范性不符合要求 圖譜的排列次序不整齊，未建立與資料一一對應(yīng)的關(guān)系。 缺少標(biāo)題，不清楚每張圖譜的實(shí)際內(nèi)容。 缺少必要信息（“禿頭”圖譜），對于進(jìn)樣時(shí)間、打印時(shí)間等沒有體現(xiàn)。 部分信息采用非統(tǒng)一術(shù)語，難以理解和評價(jià)。,46,建議： 1. 根據(jù)研究資料中各項(xiàng)研究內(nèi)容的先后順序，將圖譜與資料順序接合，應(yīng)盡可能將資料與圖譜裝訂在一起，以防兩者分離，難以對應(yīng)。 2.對每一圖譜標(biāo)出必要而清晰的標(biāo)題，務(wù)求理解上不會出現(xiàn)誤判，而不是僅以“圖一”、“有關(guān)物質(zhì)圖譜一”、“穩(wěn)定性圖譜一”等方式列出。,47,建議： 3.對于HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜，應(yīng)標(biāo)明使用的色譜工作站，并保留規(guī)范的色譜工作站固有的色譜圖譜頭信息，包括實(shí)驗(yàn)者、試驗(yàn)內(nèi)容、進(jìn)樣時(shí)間等。 4.圖譜應(yīng)帶有存盤路徑的數(shù)據(jù)文件名，作為原始性、可追溯性的關(guān)鍵信息，文件夾和文件名的命名應(yīng)合理、規(guī)范和便于圖譜的整理查閱。,48,建議： 5.圖譜應(yīng)標(biāo)明運(yùn)行時(shí)間和進(jìn)樣時(shí)間，并精確到秒，對于軟件本身使用“acquired time”、“作樣時(shí)間”、“試驗(yàn)時(shí)間”等含糊表述的，需說明是否就是進(jìn)樣時(shí)間。 6.圖譜中色譜峰參數(shù)應(yīng)有保留時(shí)間（保留到小數(shù)點(diǎn)后三位）、峰高、峰面積、理論板數(shù)、分離度等。,49,建議： 7.TLC照片須提供完整（非局部）的正上方拍攝照片原件，原點(diǎn)和溶劑前沿應(yīng)予以標(biāo)明，必要的信息應(yīng)注明。 8