第三十五章 合成抗菌藥 第一節(jié) 喹諾酮類,概述 是一類含有4-喹酮母核的合成抗菌藥，按合成的年代及抗菌特點分為四代。 第一代(60 年代)：萘啶酸，已被淘汰。 第二代(70 年代)：吡哌酸等。吡哌酸對G-菌有效，口服后尿中濃度高，用于尿道或腸道感染。,第三代(80 年代)：氟喹諾酮類。諾氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等?？诜孜?、廣譜、抗菌活性增強，用于尿道或腸道感染。 第四代(90 年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，為最新氟喹諾酮品種。,體內(nèi)過程 (1) 口服吸收好、血藥濃度相對較高； (2)半衰期較長，血漿蛋白結(jié)合率低，Vd值較大； (3)體內(nèi)分布廣，組織藥濃等于或大于血濃。 經(jīng)肝代謝、由腎排出。,【抗菌作用】 喹諾酮類為殺菌劑。 第二代：抗菌譜窄，對G-菌有效，對銅綠假單胞菌活性較低，口服易吸收，但血藥濃度低，尿中濃度高，可用于泌尿道和消化道感染。 第三代：抗菌作用-G-菌G+菌，對衣原體，支原體，軍團(tuán)菌及結(jié)核菌均有較強活性。,第四代：抗菌譜較廣，對部分厭氧菌、 G+菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性明顯提高，并具有PAE 。,機(jī)制 主要是通過抑制細(xì)菌的DNA 回旋酶（包括拓?fù)洚悩?gòu)酶 ），而影響細(xì)菌DNA 的復(fù)制 。,DNA 回旋酶：主要影響DNA合成過程中切口封閉功能，而阻礙細(xì)菌DNA合成。在G-菌中喹諾酮主要抑制DNA回旋酶。,拓?fù)洚悩?gòu)酶：負(fù)責(zé)將子代的DNA解環(huán)連，喹諾酮類抑制此酶，影響子代DNA解環(huán)連而干擾DNA復(fù)制。在G+菌中喹諾酮類主要影響拓?fù)洚悩?gòu)酶。,一般治療濃度的喹諾酮對人體細(xì)胞此酶影響小，不影響人體細(xì)胞生長代謝。,【耐藥性】常見耐藥菌包括金葡菌，腸球菌和假單胞菌等。 產(chǎn)生原因: （1）基因突變：包括：靶酶(細(xì)菌DNA回旋酶)結(jié)構(gòu)改變；胞漿膜通透性降低，對藥物攝取量減少；主動排出系統(tǒng)加強，促抗菌藥外排。 （2）DNA回旋酶與藥物的親和力下降。,【臨床應(yīng)用】常用第三代產(chǎn)品。 氟喹諾酮類適用于治療敏感G-菌、G+菌引起的感染。 包括：泌尿道感染、腸道感染、呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)感染（骨髓炎和骨關(guān)節(jié)感染 ）、皮膚軟組織感染等各種感染。,【不良反應(yīng)】發(fā)生率僅為5%,胃腸道反應(yīng) CNS反應(yīng)：頭昏、頭痛、失眠、眩暈、情緒不安等，嚴(yán)重時偶見復(fù)視、抽搐、神志改變和幻覺、幻視； 過敏反應(yīng)：如血管神經(jīng)性水腫、皮膚瘙癢和皮疹，個別病人出現(xiàn)光敏性皮炎； 軟骨損害：少數(shù)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和炎癥（水腫），所以不宜用于兒童和孕婦。,藥物相互作用 (1)抗酸藥(含多價金屬離子)減少本類藥F； (2)非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，可增加中樞的興奮反應(yīng)。(因脂溶性高，易透入血腦屏障，阻止GABA與R結(jié)合)。,二、常用的喹諾酮類藥物（小字排） 環(huán)丙沙星 抗菌譜廣，為臨床常用的喹諾酮類中體外抗菌最強者，對G-作用強于G+菌 。對氨基糖苷類、第三代頭孢菌素耐藥的G+、G-對本藥仍敏感。對厭氧菌多數(shù)無效。,諾氟沙星 尿、腸道藥濃度高，對G+、G-引起的無并發(fā)癥泌尿道感染、腸道感染及無并發(fā)癥的急性淋病有效。,氧氟沙星 在腦脊液、膽汁、尿液中濃度高?？咕V較諾氟沙星強。 主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、膽道、皮膚軟組織、耳鼻喉及眼部的感染。,左氧氟沙星 左氧氟沙星臨床用量為氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射劑。對葡萄球菌、鏈球菌、厭氧菌、腸桿菌科、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌有較強的殺滅作用。不良反應(yīng)低于氧氟沙星。,第二節(jié) 磺胺類和甲氧芐啶,一、磺胺類 特點：廣譜，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；化學(xué)合成，不耗糧食，易生產(chǎn)，價廉；對流腦、鼠疫有顯著療效；與TMP合用由抑菌變?yōu)闅⒕?構(gòu)效關(guān)系 磺胺藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)是對氨基苯磺酰胺。,1. 對位游離氨基是抗菌活性必需基團(tuán)； 2. R1上的一個氫原子被雜環(huán)取代，則抗菌作用增強； 3. R2上的一個氫原子被酰胺化，則抗菌作用消失。,作用機(jī)理 磺胺類與PABA化構(gòu)相似，競爭性抑制二氫葉酸合成酶，通過干擾細(xì)菌葉酸代謝而抑菌。,應(yīng)用注意:,1 .首劑加倍 2 .膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)排濃 3 .禁與普魯卡因合用 4.人體可直接利用外源性葉酸，故不受一般磺胺類及TMP影響。,耐藥性以葡萄球菌多見，鏈球菌、肺炎球菌、痢疾桿菌次之。,口服快而完全，SD易通過血腦屏障，適用于治療流腦。用于腸道感染的磺胺藥口服不易吸收，經(jīng)水解后釋放出游離氨基后具有抗菌活性。,主要在肝臟代謝，游離氨基被乙?；笫タ咕钚?。,【體內(nèi)過程】,主要以原形和其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，乙?；?，重吸收少，主要以原形排出，尿中濃度高，適用于尿路感染。,【抗菌作用】 廣譜。敏感菌有： lG+菌：溶鏈菌、肺炎球菌 lG-菌：腦膜炎球菌、流感、鼠疫、大腸、痢疾、布氏、變形和傷寒等桿菌。 l對沙眼衣原體、弓形體、瘧原蟲及放線菌也有抑制作用。,l磺胺嘧啶銀（SD-Ag）和磺胺米?。⊿ML）局部應(yīng)用可抗銅綠假單胞菌感染。 l對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。,1. 全身感染：泌尿系統(tǒng)感染選用SIZ、SMZ或含TMP的復(fù)方制劑；流腦首選SD； 2. 腸道感染：SMZ復(fù)方用于細(xì)菌性痢疾，SASP治療潰瘍性結(jié)腸炎。 3. 局部感染：SML、SD-Ag外用于皮膚粘膜綠膿桿菌、大腸桿菌感染，SML不受膿液及壞死組織影響，但抗菌作用弱，刺激性強，會引起局部燒灼痛；SD-Ag對綠膿桿菌強、刺激性小，又具有收斂作用。SA-Na呈中性，用于眼部感染。,【臨床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】 泌尿系統(tǒng)：引起結(jié)晶尿、血尿、管型尿，以SD常見，SMZ大量久用會出現(xiàn)。,2. 過敏反應(yīng)：局部用藥易發(fā)生，磺胺類之間有交叉過敏反應(yīng)，用藥前需詢問過敏史。,預(yù)防措施： （1）用等量的NaHCO3 （2）多飲水 （3）避免長期用藥，定期檢查尿常規(guī) （4）采用兩種以上磺胺藥 （5）老年及腎功能不良者，以及脫水、休克者慎用或不用,（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì)激素治療 （2）問病人是否有過敏史,3. 造血功能反應(yīng)：偶見粒細(xì)胞減少，再障及血小板減少癥。 4. 肝損害：黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可見急性肝壞死。 5. 其他：中樞抑制，胃腸道反應(yīng)，駕駛員、高空作業(yè)者忌用。孕婦禁用TMP。,1. 用于全身性感染：口服易吸收，根據(jù)t1/2分： 短效類（10h）:如SIZ，治療泌尿道感染。 中效類（1024h）:如SD、SMZ，用于全身感染。 長效類（24h）:如磺胺間甲氧嘧啶(SMM)、磺胺多辛(SDM)。 2. 用于腸道感染：如柳氮磺吡啶(SASP) 。 3. 外用：如SML、SD-Ag、磺胺醋酰鈉(SA-Na)。用于創(chuàng)面感染、沙眼和眼部感染。,藥物分類 ：依據(jù)口服吸收難易及應(yīng)用分三類。,【抗菌作用】 抗菌譜與磺胺類相似，但抗菌作用較強，單用易產(chǎn)生耐藥性。 【抗菌機(jī)制】抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的合成和利用。TMP與磺胺藥合用，可使細(xì)菌的四氫葉酸的合成受到雙重阻斷，使磺胺藥的抗菌作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，并延緩耐藥性的產(chǎn)生。 TMP還可增強其他抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素等）的抗菌作用。,二、甲氧芐啶（TMP）抗菌增效劑,【臨床應(yīng)用】 常與SMZ或SD合用或制成復(fù)方制劑，如復(fù)方甲惡唑片（復(fù)方新諾明片）。 用于敏感細(xì)菌引起的各種感染。,TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相似； TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌。 聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生。,TMP和SMZ合用可增效，為什么？,【不良反應(yīng)】 可逆性血象變化，如白細(xì)胞和血小板減少、巨幼紅細(xì)胞性貧血。嚴(yán)重者可用四氫葉酸治療。可引起惡心、過敏性皮疹等；動物實驗可致畸胎，孕婦禁用。,一、硝基呋喃類 代表藥物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特靈），是人工合成的抗菌藥?？咕V廣，不易產(chǎn)生耐藥性。 呋喃妥因：口服較易吸收，尿中濃度高，主要治療泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增強。,第三節(jié)硝基呋喃類和硝咪唑類,呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、腸炎、霍亂等消化道感染，栓劑治療陰道滴蟲病。其抗幽門螺桿菌作用，可用于治療