甲型H1N1流感重癥病人診療措施,天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院急診科 柴艷芬,內(nèi)容提要,形勢與要求 高危人群 甲型H1N1型流感重癥病人的確定 甲型H1N1型流感重癥病人常見形式 治療,形勢與要求,流感大流行,2009甲型H1N1流感流行病學(xué)特點,病原體：為一新甲型H1N1流感病毒株，病毒基因中包含有豬流感、禽流感和人流感三種流感病毒的基因片段。 易感人群：人群普遍易感。 高危人群較易成為重癥病例。,發(fā) 病 機 制, -2,6-糖苷唾液酸主要分布于人上呼吸道上氣道皮細(xì)胞 -2,3-糖苷唾液酸主要分布在下呼吸道肺泡上皮細(xì)胞 季節(jié)性流感病毒： -2,6 2009H1N1流感病毒： -2,6 + -2,3,2009甲型H1N1型流感臨床特點,早期癥狀與普通流感相似，包括發(fā)熱、咳嗽、喉痛、頭痛、肌肉痛、發(fā)冷和疲勞等，有些還會出現(xiàn)腹瀉或嘔吐、眼睛發(fā)紅等。如無并發(fā)癥，很難與其他呼吸道病毒性感染區(qū)別。 免疫功能受損者或老年人可能沒有典型的發(fā)熱癥狀，僅表現(xiàn)出倦怠、意識模糊、食欲不振和咳嗽。 部分患者病情可迅速進展，來勢兇猛、突然高熱、體溫超過39，甚至繼發(fā)嚴(yán)重肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、肺出血、胸腔積液、全血細(xì)胞減少、腎功能衰竭、敗血癥、休克及Reye綜合征、呼吸衰竭及多器官損傷，導(dǎo)致死亡。,全球疫情特點,傳播快，但病情不嚴(yán)重。 大多數(shù)國家從大量的輸入型病例逐步轉(zhuǎn)為本土病例； 從散發(fā)擴展為群體發(fā)??； 從輕癥多發(fā)即而出現(xiàn)重癥病例。,WHO declares phase 6,CDC changes case and death reporting method,WHO changes case and death reporting method,As October 9, 378,223 cases and 4525 deaths had been informed (WHO),我國甲型H1N1流感現(xiàn)狀,提前進入流行高發(fā)期和持續(xù)快速上升期，流行規(guī)模和強度將明顯高于往年，流行周期將持續(xù)到明年3月份。 社區(qū)規(guī)模的暴發(fā)，尤其是學(xué)校等聚集性人群呈上升趨勢。 80%的流感病例為甲型H1N1流感患者。 自限性疾病、病情溫和，重癥和死亡比例未超出季節(jié)性流感。 在發(fā)病人數(shù)增多前提下，重癥病例開始增多，并出現(xiàn)死亡病例。 醫(yī)療機構(gòu)面臨巨大壓力。醫(yī)院感染控制難度增大。,截至10月31日，我國內(nèi)地累計報告甲型H1N1流感確診病例4.6萬余例，其中，重癥病例90余例，死亡7例。,中國疾控中心疾病控制與應(yīng)急反應(yīng)辦公室副主任余宏杰：,“中國目前報告的甲流重癥病人，多數(shù)都有慢性基礎(chǔ)病，隨著疫情發(fā)展人數(shù)的增長，將來出現(xiàn)重癥死亡還會增加?！?對慢性病人等高危人數(shù)的救治將成為一個難點。,10月27日衛(wèi)生部邀請國內(nèi)外有關(guān)專家，對甲型H1N1流感醫(yī)療救治工作，特別是重癥與危重病例的早期識別、救治以及技術(shù)準(zhǔn)備工作進行研討和培訓(xùn)，以應(yīng)對未來更為嚴(yán)峻的防控形勢。,要求1,早期識別加強甲型H1N1流感重癥與危重病例早期識別和醫(yī)療救治。 重視高危人群較易成為重癥病例的高危人群出現(xiàn)流感樣癥狀時，要及早進行甲型H1N1流感病原學(xué)檢測和其他必要檢查，盡快明確診斷并采取相應(yīng)的治療措施。,要求2,做好應(yīng)對重癥與危重病例醫(yī)療救治技術(shù)準(zhǔn)備工作 1.組建由多學(xué)科人員組成的重癥與危重病例醫(yī)療救治團隊，對重癥與危重病例采取綜合治療措施； 2.對參加重癥與危重病例救治的醫(yī)務(wù)人員進行救治知識和專業(yè)技能培訓(xùn)； 3.改造或增加重癥監(jiān)護病房設(shè)施； 4.儲備成人、兒童呼吸機、監(jiān)護儀等必要搶救設(shè)備。,關(guān)注高危人群,高危人群,下列人群出現(xiàn)流感樣癥狀后，較易發(fā)展為重癥病例，應(yīng)當(dāng)給予高度重視，盡早進行甲型H1N1流感病毒核酸檢測及其他必要檢查 1.妊娠期婦女，尤其是妊娠最后3個月； 2.有以下疾病或情況者：慢性呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾?。ǜ哐獕撼猓?、腎病、肝病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)肌肉疾病、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、免疫功能抑制(包括應(yīng)用免疫抑制劑或HIV感染者)、19歲以下長期服用阿司匹林者； 3.肥胖者（體重指數(shù)40危險度高，體重指數(shù)在30-39可能是高危因素）； 4.年齡5歲（2歲更易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥）的兒童； 5.年齡65歲。,高危人群,住養(yǎng)老院內(nèi)的人群 少數(shù)民族和土著人群等弱勢群體受到重病的影響尤大，可能與這些群體中常見糖尿病和哮喘，以及無法獲得保健治療有關(guān) 。,2009年4月-6月美國因甲型H1N1流感住院的患者272 例： 45% 病人 65 歲， 73% 病例至少有一種基礎(chǔ)疾病。 25%住入重癥監(jiān)護病房 病死率7%,N Engl J Med. 2009 Oct 8. Epub ahead of print,甲型H1N1流感住院和死亡病例基礎(chǔ)疾病 (美國）,重癥病例確認(rèn),重癥病例,有流感樣癥狀,出現(xiàn)以下情況之一者為重癥病例： 1.持續(xù)高熱3天； 2.劇烈咳嗽，咳膿痰、血痰，或胸痛； 3.呼吸頻率快，呼吸困難，口唇紫紺； 4.神志改變：反應(yīng)遲鈍、嗜睡、躁動、驚厥等； 5.嚴(yán)重嘔吐、腹瀉，出現(xiàn)脫水表現(xiàn)； 6.影像學(xué)檢查有肺炎征象； 7.肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等心肌酶水平迅速增高； 8.原有基礎(chǔ)疾病明顯加重。,危重病例,確診的新型甲型H1N1流感病例出現(xiàn)以下情況之一者： 1.呼吸衰竭； 2.感染中毒性休克； 3.多器官功能不全； 4.出現(xiàn)其他需進行監(jiān)護治療的嚴(yán)重臨床情況。,重癥患者的臨床表現(xiàn)呈多樣性,國內(nèi)重癥病例特點需進一步總結(jié),可發(fā)生重癥肺炎等并發(fā)癥。 可誘發(fā)原有基礎(chǔ)疾病的加重，呈現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)。 少數(shù)病例病情進展迅速，出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能障礙或衰竭。 病情嚴(yán)重者可以導(dǎo)致死亡。,重癥病例特點,病情在1周內(nèi)（多為3-5天）加重原發(fā)性病毒性肺炎 病情加重多超過1周者合并細(xì)菌性肺炎。 病毒或/和細(xì)菌感染誘使原有疾病加重、惡化。 合并重癥心肌炎在短時間內(nèi)導(dǎo)致死亡 。 血常規(guī)之淋巴細(xì)胞計數(shù)減少與病情輕重相關(guān)。 重癥病例咽拭核酸陽性時間可能延長。 救治過程中及時的ICU支持十分重要。,危重病例主要類型,重癥肺炎導(dǎo)致呼吸衰竭 病毒或菌感染誘使原有疾病急劇惡化 重癥心肌炎,重癥肺炎,原發(fā)性病毒性或繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎 早期是病毒性肺炎，幾天后是病毒性+細(xì)菌性的混合型肺炎，或只是細(xì)菌性（繼發(fā)性肺炎）。 預(yù)測大流行流感的嚴(yán)重度 年輕，氧飽和度下降，呼吸速率25，合并腹瀉，或低血壓 ? LDH, CPK, 肌酐, CRP, 降鈣素原升高,Rello, J., et al., Crit Care, 2009. 13(5): p. R148. Rothberg, M.B., et al. Am J Med, 2008. 121(4): p. 258-64. Fine, M.J., et al., N Engl J Med, 1997. 336(4): p. 243-50. Lim, W.S., et al Thorax, 2003. 58(5): p. 377-82.,重癥肺炎-原發(fā)性病毒性肺炎,原發(fā)性病毒性肺炎公認(rèn)為流感最嚴(yán)重的肺部并發(fā)癥,危重病例中最為常見，常導(dǎo)致死亡。 季節(jié)性流感中少見。 發(fā)生于1918年甲型H1N1 流感大流行和1957年甲型H2N2流感大流行期間。 新型H1N1流感病毒可直接導(dǎo)致重癥肺炎。 被認(rèn)為是導(dǎo)致健康年輕人和某些亞群因流感死亡的主要原因。,季節(jié)性和大流行流感的比較,Thompson, W.W., et al., JAMA, 2003. 289(2): p. 179-86. Falsey, A.R. and E.E. Walsh. Clin Infect Dis, 2006. 42(4): p. 518-24. Simonsen, L., et al., J Infect Dis, 1998. 178(1): p. 53-60. Kobasa, D., et al., Nature, 2004. 431(7009): p. 703-7. Dawood, F.S., et al., N Engl J Med, 2009. 360(25): p. 2605-15. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009. 58(19): p. 521-4 Rello, J., et al.,. Crit Care, 2009. 13(5): p. R148.,病毒性肺炎,初期-彌漫性炎癥和喉、氣管及支氣管水腫 細(xì)胞浸潤 (淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞), 纖毛柱狀上皮脫落 后期-壞死性氣管支氣管炎 支氣管粘膜的潰瘍和脫落 肺泡毛細(xì)血管充血, 肺泡內(nèi)出血, 肺泡腔隙充填 (液體，纖維蛋白，滲出物), 肺泡內(nèi)壁襯有透明膜 間質(zhì)炎癥，肺泡破壞,Louria, D.B., et al., J Clin Invest, 1959. 38(1 Part 2): p. 213-65.,重癥肺炎到 ARDS,2-5天典型流感后，快速進展為呼吸困難和低氧血癥。 排痰性咳嗽: 稀薄，血性，少量細(xì)胞 低氧血癥進展到呼吸衰竭，經(jīng)常僅在住院1天后出現(xiàn)，需氣管插管、機械通氣。,Rello, J., et al., Crit Care, 2009. 13(5): p. R148. Oseasohn, R., L. et al., N Engl J Med, 1959. 260(11): p. 509-18. Walsh, E.E., et al., J Am Geriatr Soc, 2002. 50(9): p. 1498-503. Rothberg, M.B., et al,. Am J Med, 2008. 121(4): p. 258-64.,ARDS早期肺組織病理學(xué)改變,Diffused infiltration & alveolar damage, hyaline membrane,ARDS 晚期肺組織病理學(xué)改變,原發(fā)性病毒性肺炎: 影像學(xué)檢查,胸壁X片 與肺水腫類似 肺門周圍不透明影 (通常在下葉)，發(fā)生ARDS表現(xiàn)多小葉肺泡不透明影 胸腔積液 CT掃描 區(qū)別原發(fā)性病毒性肺炎和支氣管炎、間質(zhì)性肺炎 肺栓塞 (與甲型H1N1流感并發(fā)) ECHO- 排除心包心肌炎,MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009. 58(19): p. 536-41.,Radiologic Clinics of North America - Volume 44, Issue 2 (March 2006) - W. B. Saunders Company, Figure 10, page 300,Viral pneumonia,http:/myweb.lsbu.ac.uk/dirt/museum/simon/68-2064-gse29.jpg,/photos/ heitkamp/408443623/,/photos/heitkamp/408443626/in/set-72157608751598841/,病毒性肺炎; 磨玻璃影/空氣支氣管征,重癥肺炎-繼發(fā)細(xì)菌肺炎,甲型H1N1流感合并細(xì)菌性感染的報告日益增多 77例致命性病例中的29% 合并細(xì)菌感染 最常見的細(xì)菌: 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 化膿性葡萄球菌 疾病中位持續(xù)時間為6天,MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009. 58(38):1071-4.,重癥心肌炎,癥狀：流感樣癥狀，胸悶、氣短 心電圖：心動過速、非特異性STT改變，心律失常。 心肌酶：CK、CK-MB、LDH 、AST、TnT升高 超聲心動圖：心腔擴大，心室壁運動異常 患者可在起病短時間內(nèi)死亡。 建議對有流感樣癥狀，尤其是高熱病人，常規(guī)行心電圖檢查，必要時測定心肌酶。,重癥病例處理,未治療的流感可導(dǎo)致并發(fā)癥和死亡,Adapted from Small PA Jr. Hosp Pract 1990; 25: 51-62, with permission.,感染始于氣管支氣管上皮，可在整個呼吸道播散 。,無合并癥流感 細(xì)菌性肺炎 病毒性肺炎,流感感染進展,0,1,2,周,嚴(yán)重度,重癥住院優(yōu)先原則,甲型H1N1流感診療方案（2009年第三版）規(guī)定： （一）優(yōu)先收治重癥與危重病例入院。對危重病例，及時轉(zhuǎn)入具備防控條件的ICU治療。 （二）不具備重癥與危重病例救治條件的醫(yī)療機構(gòu)，在保證醫(yī)療安全的前提下，要及時轉(zhuǎn)運到由條件的醫(yī)院；病情不適宜轉(zhuǎn)診時，當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門或者上級衛(wèi)生行政部門要組織專家就地積極救治。 （三）高危人群感染甲型H1N1流感較易成為重癥病例，宜安排住院診治。,治 療,一般對癥治療 抗感染治療 中醫(yī)藥治療 支持治療 特異性血清治療 嚴(yán)密監(jiān)護 注意自身和其他患者的防護,抗感染治療,抗病毒治療 抗生素治療,抗病毒治療_藥物,神經(jīng)氨酸酶抑制劑甲型H1N1流感病毒目前對奧司他韋（oseltamivir）、扎那米韋（zanamivir）敏感， M2離子通道抑制劑甲型H1N1流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥。,抗病毒治療適宜的人群,發(fā)病時即病情嚴(yán)重的病例 發(fā)病后病情呈動態(tài)惡化的病例， 感染甲型H1N1流感的高危人群 ：對于臨床癥狀較輕且無合并癥、病情趨于自限的甲型H1N1流感病例，無需積極應(yīng)用神經(jīng)氨酸酶抑制劑。,抗病毒治療給藥時機,盡可能在發(fā)病48小時以內(nèi)（以36小時內(nèi)為最佳）。 對易成為重癥病例的高危人群，出現(xiàn)流感樣癥狀，即開始抗病毒治療，不必等病毒核酸檢測結(jié)果。 孕婦出現(xiàn)流感樣癥狀之后，盡早給予藥。 重癥病人或病情惡化的病人，即便開始的晚也要給予治療。,WHO和我國指南：,抗病毒治療給藥劑量療程,奧司他韋（達(dá)菲）：膠囊，口服5天 成人：75mg b id 。 重癥病例可150mg b id 。 遷延病例適當(dāng)延長用藥時間 。 兒童： 15kg，30mg b.i.d.； 15-23kg， 45mg b.i.d.； 23-40kg，60mg b.i.d.； 40kg，75mg b.i.d.。,抗病毒治療給藥劑量療程,奧司他韋 腎功能不全 肌酐清除率大于30 mL/分者，不必調(diào)整劑量。 肌酐清除率小于30 mL/分者，推薦使用劑量降為每次75mg，每日1次，共5天。 可用于感染甲型H1N1流感的妊娠病例。,抗病毒治療給藥劑量療程,扎那米韋：吸入粉霧劑，經(jīng)口吸入，連續(xù)5天。 成人： 10mg bid。 兒童： 10mg bid。 按需使用支氣管擴張劑 肝腎功能不全，無須調(diào)整劑量。,抗病毒藥物治療小結(jié),一般病例 臨床經(jīng)過溫和，可不必應(yīng)用。 延緩耐藥。 降低不良反應(yīng)發(fā)生率。 重癥高危人群 常規(guī)使用。 重癥或危重癥病例 盡早使用，重癥加倍。 病程大于48小時仍可應(yīng)用。,抗生素治療,繼發(fā)細(xì)菌性二重感染時給與抗生素治療 針對最常見的病原體使用抗生素： 肺炎鏈球菌，化膿性葡萄球菌，金黃色葡萄球菌 抗菌譜覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌. 對有慢性基礎(chǔ)疾病、機械通氣時間超過1周者，綠膿、肺克和不動桿菌等感染幾率增加，真菌感染出現(xiàn)，應(yīng)據(jù)情調(diào)整抗生素使用。,中醫(yī)藥治療,衛(wèi)生部在甲型H1N1流感診制方案（2009年第二版）推薦蓮花清瘟膠囊、痰熱清、血必凈等中藥用于治療甲型流感。,中藥治療須辯證,毒襲肺衛(wèi)癥狀：發(fā)熱、惡寒、咽痛、頭痛、肌肉酸痛、咳嗽 常用中成藥：蓮花清瘟膠囊、銀黃類制劑、雙黃連口服制劑。 毒壅氣營癥狀：高熱、咳嗽、胸悶憋氣、喘促氣短、煩躁不安、甚者神昏譫語 參考方藥：痰熱清、血必凈等。,蓮花清瘟膠囊 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院和西苑醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院等單位多中心臨床研究，觀察440例患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，連花清瘟膠囊可明顯改善流感患者發(fā)熱、頭痛、咳嗽、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咽干咽痛等癥狀，用藥后約4小時開始降溫，24小時后患者體溫明顯下降。,痰熱清研究: 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院(基礎(chǔ)研究） 針對流感病毒亞甲型小鼠肺適應(yīng)株進行痰熱清注射液抗呼吸道病毒實驗。 證明：痰熱清注射液除可直接抑制病毒外，還有誘生干擾素和促進機體免疫功能，發(fā)揮間接抗病毒作用。 山東省立醫(yī)院 （120例患者，臨床研究，與利巴韋林對照） 痰熱清組療效優(yōu)于利巴韋林組。 網(wǎng)絡(luò)搜索73200/88800條（兒童、成人和高齡/病毒和細(xì)菌）有很好的抗炎、退熱、止咳、祛痰作用，安全性高 。,Cytokine response,Influenza infection is localized within the respiratory tract, but the release of cytokines produces a systemic response Systemic symptoms induced by this cytokine response include myalgia, malaise, and fever,血必凈: 組方：紅花黃色素A、芍藥苷、丹參素、阿魏酸、原兒茶醛及川芎嗪 . 作用機理： 傳統(tǒng)：活血化淤 現(xiàn)代研究證實有：抑制細(xì)菌感染和內(nèi)毒素釋放及連鎖的炎性介質(zhì)釋放，阻止過度全身炎性反應(yīng)致細(xì)胞及亞細(xì)胞的損傷。 可試用于 膿毒癥合并DIC 多器官功能障礙,其他藥物治療,糖皮質(zhì)激素 有爭議，在美國非常規(guī)推薦藥物 通常認(rèn)為，在缺乏有效抗病毒藥物情況下使用非常危險! 國內(nèi)專家：重癥肺炎進展期適時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素似有一定療效。 免疫調(diào)節(jié)治療 他汀類，氯喹和貝特類 有爭議，但現(xiàn)在有人使用這些藥物,Steinberg, K.P., et al., N Engl J Med, 2006. 354(16): p. 1671-84. Fedson, D.S., Lancet Infect Dis, 2008. 8(9): p. 571-6.,支持治療,氧療,診療方案（2009第三版）：出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭應(yīng)及時給予相應(yīng)措施，包括氧療和機械通氣。 我們理解：重癥病例幾乎都存在相對或絕對缺氧，氧療可作為常規(guī)支持措施。,呼吸支持機械通氣,病人發(fā)生呼吸衰竭時給予機械通氣治療 多數(shù)重癥肺炎感肺炎患者需要通氣支持 盡早實現(xiàn)無創(chuàng)、有創(chuàng)序貫治療 通過通氣保護降低死亡率 選擇適當(dāng)模式，掌握肺復(fù)張策略，避免壓力傷。 高頻通氣 俯臥位通氣 潮氣量 6 ml/kg 平臺氣道壓力目標(biāo) 30 cm 水柱,Superimposed,Pressure,(modified from Gattinoni),ARDS肺內(nèi)不同區(qū)域氣道復(fù)張所需壓力,ECMO/CVVH,ECMO： 用于難治性重癥。 救治率高，但國內(nèi)條件不足，資源有限,Buying time with artificial lungs/ artificial renal,CVVH:ARF的 持續(xù)腎臟替代療法,Pumpless extracorporeal lung assist and adult respiratory distress syndrome Reng M et al., The Lancet 2000; 356 (15),其他：,表面活性物質(zhì)替代療法 吸入一氧化氮或前列環(huán)素,循環(huán)支持,維持液體平衡 早期炎癥，補充血容量 后期，保守性液體管理 血管活性藥物治療 膿毒性休克患者多需要 前提：補足容量,免疫血漿或恢復(fù)期血漿治療,是否有效？ 滴定