1,腦卒中急性期藥物治療,李小剛 北京大學第三醫(yī)院神經科,2,治療腦卒中時有三種最尷尬的情況,控制不住的TIA,無法控制的卒中進行加重,將腦梗死治療成“腦出血”,3,循證醫(yī)學證明的有效治療方法,4,提要,概況 溶栓治療 各國指南 其他藥物治療 總結,5,提要,概況 溶栓治療 各國指南 其他藥物治療 總結,6,卒中危害嚴重的全球性問題,Lancet Neurol. 2009;8(4):345-54.,死亡率：,7,我國是全球卒中的第一大國,中國3個城市的卒中發(fā)病率,我國每年新發(fā)腦卒中200萬人 ，卒中死亡人數165萬人,World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. Stroke,2006,37:63- 68.,3個國家每年卒中死亡人數,135,76.1,150,0,20,40,60,80,100,120,140,160,北京,上海,長沙,0,165,77,51,20,40,60,80,100,120,140,160,180,中國,印度,俄羅斯,8,急性缺血性腦卒中的診斷標準,1. 急性起??； 2. 局灶性神經功能缺損，少數為全面神經功能缺損； 3. 癥狀和體征持續(xù)數小時以上(溶栓可參照適應癥選擇患者) 4. 排除非血管性腦部病變； 5. 腦CT或MRI排除腦出血和其他病變，有責任缺血病灶 1,2,3,4同時滿足為可能的缺血性卒中，24小時以上可能性更大 1,2,3,4.5同時滿足為肯定的缺血性卒中,1 狹窄的溶栓治療時間窗 2 TIA取消了時間的限制?,9,如何診斷急性缺血性腦卒中?,主要是與TIA鑒別 以往觀點：24小時。但溶栓治療的時間窗有限，急性缺血性卒中及時診斷尤為重要, 有影像學責任病灶時不必等 新的TIA定義取消了時間限定，而是基于組織學定義，如何區(qū)別腦梗死還是TIA關鍵是看影像上是否存在組織學病變，如DWI異常; (Stroke, 2009;40:2276-2293) 沒有影像學資料時還可用24小時界定 目前對于缺血性卒中的診斷尚無統(tǒng)一標準，多是基于臨床表現，同時影像學證實責任病灶 (Cochrane Database of Systematic Reviews 2008 , Issue 4) 理想：有影像學證實 現實：溶栓時間窗短暫，影像學檢查耗時,10,按照病理生理演變過程，臨床上將缺血性卒中分為 超早期，為發(fā)病的小時內； 早期，為發(fā)病的672小時內； 急性后期，為發(fā)病的72小時1周內； 恢復期，發(fā)病的一周后。,11,缺血,時間6小時,半暗帶(可挽救的組織),壞死區(qū),超早期,12,時間就是大腦,“The typical patient loses 1.9 million neurons each minute in which stroke is untreated”,13,RF（危險因素）,AS,斑塊破裂,凝血系統(tǒng),血小板,血栓或栓塞,缺血性卒中,炎癥,再灌注療法 (溶栓、支架術等),抗凝、抗血小板（抗血栓）,抗缺血,狹窄70%,動脈支架/CEA,抗RF,14,按不同時間分期來確定治療方針,卒中分類 定義 治療方針,超早期,指發(fā)病6小時之內,此時半暗帶還存在，為治療的最關鍵時期,溶栓、降纖、抗凝、抗血小板聚集劑、血液稀釋療法、腦保護劑等,早期,指發(fā)病后6-72小時，此時半暗帶已消失,此期溶栓治療已無意義。降纖可試用，但時間不宜過長?？鼓部稍囉?，但效果不一定?？寡“寰奂瘎┛捎?。腦保護劑應在此時使用。,急性期后期,指發(fā)病后72小時到1周，仍然處于急性期，但病期相對延長,此期主要控制感染和其他并發(fā)癥。治療以抗血小板聚集劑為主。溶栓、降纖意義不大?？鼓稍囉茫Ч豢隙?。腦保護劑應在此期用。,恢復期,指發(fā)病1周以后，此期病情穩(wěn)定，肢體功能逐步恢復,治療以抗血小板聚集劑為主。腦保護劑也重要。應積極配合康復治療。,15,提要,概況 溶栓治療 各國指南 其他藥物治療 總結,16,溶栓治療,80年代以來已成為缺血性腦血管病的首選方法。分為靜脈溶栓、動脈溶栓和動靜脈溶栓 靜脈溶栓時間窗是發(fā)病后3-4.5小時內 動脈溶栓時間窗是發(fā)病后6小時內,17,藥物的選擇,溶栓藥：通過酶促反應裂解血栓中的纖維蛋白支架而使血栓溶解的藥物。 人體內有纖溶和凝血兩大系統(tǒng)。纖溶系統(tǒng)主要由纖溶酶原、纖溶酶原激活物（PA）、纖溶酶以及纖溶酶原激活物抑制劑組成，是清除體內纖維蛋白凝塊的酶系統(tǒng)。 溶栓治療即通過人為輸入大量纖溶酶原激活物，激活纖溶酶原，啟動纖溶系統(tǒng)，使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶使血栓或栓塞內纖維蛋白降解為纖維蛋白降解產物，從而使血栓或栓塞溶解。 溶栓治療的藥物 無定向性纖溶藥，如鏈激酶、尿激酶、重組鏈激酶等 有定向性纖溶藥，如組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和重組tPA等。,18,鏈激酶 streptokinase SK 第一代 尿激酶 urokinase UK 第一代 沙蘆普酶 saruplase or scu-PA 第二代 阿尼普酶 anistreplase or APSAC 第二代 阿替普酶 alteplase 第二代 西替普酶 silteplase 第二代 那替普酶 nalteplase 第二代 雷特普酶 reteplase 第三代,19,靜脈溶栓,鏈激酶: 共三個報告。美國、歐洲（MAST-E）、意大利（MAST-I）起病6小時之內隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗失敗，由于治療組癥狀性腦出血和死亡率增多，試驗提前終止。,20,尿激酶Urokinase,UK,1951年由Wiuiams發(fā)現 由人尿或人腎培養(yǎng)物制得的一種絲氨酸蛋白酶，由二條多肽鏈組成，對纖維蛋白原為非選擇性，可直接活化纖維蛋白溶解酶原，使纖溶原中的精氨酸560-頡氨酸561的肽鍵斷裂轉變?yōu)槔w溶酶，產生纖溶作用。,21,低分子量激活全身性纖溶的作用較激活纖維蛋白上的纖溶酶原強，易引起出血 半衰期分鐘 優(yōu)點：對新鮮血栓溶解迅速 對人體無抗原性 注意：較大劑量可出現不同程度的出血,22,組織型纖溶酶原激活劑 （tissue type plasminogen activator t-PA） 重組組織型纖溶酶原激活劑 (recombinant t-PA:rt-PA）,23,t-PA第二代溶栓藥物,人體纖溶系統(tǒng)生理性激活劑 無抗原性 具有纖維蛋白特異性的溶栓劑 對血壓無影響 再閉塞率低 顱內出血率低,24,rt-PA溶栓機理,選擇性纖溶酶原激活物 r tPA對血栓表面的纖維蛋白具有較高的親和力和專一的定向作用，其分子有一個纖維蛋白結合點，當與纖維蛋白結合時其觸媒活性可增加10001800倍，使纖溶酶原迅速轉化為纖溶酶來溶解血栓。 rtPA不易于循環(huán)中的纖溶酶原結合，當血栓表面的纖溶酶釋放入血循環(huán)后，可被血中的抗纖溶酶迅速滅活，一般不會引起全身性纖溶狀態(tài)，所以出血副作用比較少。,25,藥 物 特 點,SK、UK： 非選擇性溶栓藥物，無纖溶特異性。 血栓及血漿內纖溶酶原全部激活。 作用時間長。 有引起全身器官出血的潛在危險,t-PA： 具有纖溶特異性。 僅與血栓中纖維蛋白結合。 出血發(fā)生率7.9%，纖溶活性增加400倍。 半衰期短，作用時間更短。 價格昂貴。,26,急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的發(fā)展,First uncontrolled and not CT-based series in the 1960s Streptokinase(鏈激酶) First small-size Japanese randomised-controlled trials (RCTs) in the early 1990s ASK, MAST-E, MAST-I Some efficacy signal 3 hours SK currently abandoned: high haemorrhage risk and excess mortality Advent of rt-PA in the late 1980s, first dose finding studies Large scale RCTs of rt-PA in the 1990s rt-PA: ECASS I, NINDS (1995), ECASS II (1998), ATLANTIS (1999),Meyer et al. Neurology 1963; 13: 927937. Zeumer H, Hacke W. Fortschr Neurol Psychiat 1982; 50 (11): 366367. Mori et al. Neurology 1992; 42 (5): 976982. Yamaguchi et al. Cerebrovasc Dis 1993; 3: 269272. Donnan et al. JAMA 1996; 276 (12): 961966. MAST-E Investigators. N Engl J Med 1996; 335 (3): 145150. MAST-I Investigators. Lancet 1995; 346 (8989): 15091514.,27,NINDS(美國）,1995,2008,ECASS(歐洲),ECASS II(歐洲/大洋洲),ATLANTIS,2005,SITS-MOST(歐盟),2007,ECASS III,1996,1997,1998,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2006,美國FDA批準,加拿大批準,德國批準,全歐洲EMEA批準,STARS(美國),CASES(加拿大),Pool analysis of NINDS/ECASS/ATLANTIS,Review of Thrombolysis for AIS,EPITHET,SITS-ISTR,28,rt-PA Studies: NINDS Parts 1 and 2 Results,NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 15811587.,NINDS part 2, placebo,NINDS, rt-PA,modified Rankin Scale (mRS),12.6% more rt-PA treated patients in favourable outcome,0,1,2,3,4,5,6,29,rt-PA Studies: ECASS I and II Design,Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 10171025. Hacke et al. Neurology 1999; 53 (Suppl 7): S3S14. Hacke et al. Lancet 1998; 352 (9136): 12451251.,* BI = Barthel Index,30,Design Started with 06 hours, after approval 03 hours it changed to 36 hours, and later 35 hours because of safety concerns 56 hours, two substudies (A, B) Slow recruitment, total number of patients 547 Symptom- and CT-based, ECASS criteria (large infarction) Dosage 0.9 mg/kg (max. dose 90 mg),rt-PA Studies: ATLANTIS,Clark et al. JAMA 1999; 288 (21): 20192026. Clark et al. Stroke 2000; 31 (4): 811816.,31,Global outcome (mRS 01, Barthel Index 95100, NIHSS 01) day 90, adjusted odds ratio with 95% confidence interval, n=2775,Hacke et al. Lancet 2004; 363 (9411): 768774.,Combined Analysis: NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS,32,2002年，歐洲藥品評估機構授予使用rt-PA用于治療發(fā)病3小時內的缺血性卒中患者的許可條件： (1)完成了一項前瞻性的用rt-PA治療發(fā)病3小時內時間窗的患者的經驗的注冊登記(腦卒中溶栓的安全監(jiān)測研究，SITS-MOST) (2)完成一項前瞻性、隨機、安慰劑對照的rt-PA治療發(fā)病3至4.5小時腦卒中的試驗，即ECASS-3。,Hacke W, et al. N Engl J Med. 2008;359:13171329. Wahlgren N, et al. Lancet. 2007;369:275282.,33,SITS-MOST: 2 Years Randomised Controlled Trials Results,SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.,34,SITS-MOST: Difference Between New and Experienced Centres,3 months mortality %, 95% CI,SITS-MOST, Wahlgren NG. Cerebrovasc Dis 2005; 19 (Suppl 2): 156.,* Experienced centre: Participated in ECASS I/II or treated at least 5 patients before joining SITS. * New centre: No such experience.,35,擴大時間窗溶栓 急性卒中治療13年來最大的進步 歐洲協(xié)作性急性卒中研究-3（ECASS3）結果解讀,1995,2008,36,結論,與使用安慰劑相比，在癥狀出現后34.5小時期間靜脈輸注阿替普酶，可顯著改善急性缺血性卒中病人的臨床轉歸； 阿替普酶與有癥狀的顱內出血較多相關。,37,ECASS-3試驗的意義和啟示,ECASS3試驗是自1995年NINDS試驗后急性卒中治療領域中最大的進步。 強調必須停止對溶栓治療仍保持遲疑態(tài)度，以避免使大量患者喪失有效治療機會。 ECASS3試驗最重要的信息就是肯定溶栓有效。 應改變治療策略、救治過程，將能夠獲益的患者及時識別和正確處理。,38,Japan Alteplase Clinical Trial J-ACT A Phase III Clinical Trial in Japan,日本rt-PA靜脈溶栓臨床試驗,39,研究背景,rt-PA靜脈溶栓治療已被全世界40國家批準 但是，在日本未獲批準臨床應用 前瞻性、單一劑量、開放性、多中心研究 采用NINDS試驗標準 0.6mg/kg（最大劑量60mg） 10%推注、90%靜脈滴注，60分鐘 觀察終點 有效性:3個月良好預后（mRS=0-1） 安全性：治療36小時的s-ICH比例,40,基本情況的比較（與NINDS試驗比較）,41,3個月預后評價,Modified Rankin Scale,Barthel Index,NIHSS,42,治療后36小時的ICH發(fā)生率,43,Alteplase just approved in Japan!,October 11, 2005,44,指 南,美國美國卒中協(xié)會（ASA）2003、2005、2007年、加拿大2006年、澳大利亞2007年的指南均指出應在3小時內溶栓： 建議給缺血性卒中發(fā)病3 h內的入選患者應用靜脈r-tPA治療（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）（類，A級）。 （1）不推薦靜脈鏈激酶治療卒中（類，A級）。 （2）不推薦在臨床試驗之外靜脈給予安克洛酶、替奈普酶、瑞替普酶、去氨普酶、尿激酶或其他血栓溶解劑（類，C級）。 日本： 日本本國的指南推薦rt-PA劑量為0.6mg/kg體重，最大量60mg。,45,指 南,歐洲卒中協(xié)會（ESO）2008年指南： 發(fā)病3小時以外的急性缺血性卒中患者靜脈使用rtPA溶栓可能是有益的（I級推薦，B級證據），但不推薦為常規(guī)臨床實踐; 多模式影像檢查標準對于溶栓治療的患者選擇可能有幫助，但不推薦為常規(guī)（III級推薦，C級證據）； 在經過選擇的18歲以下或80歲以上患者中也可用（III級推薦，C級證據）,46,2008年AHA/ASA放寬腦卒中溶栓時間窗,適合卒中3小時內用rt-PA治療的患者應按2007年指南的推薦治療。 應給予符合卒中后34.5h rt-PA治療條件的患者溶栓治療（I類建議，B級證據）。 雖然rt-PA治療的更長的時間窗已正式完成測試，應避免評估和開始治療的延誤，因為越早治療改善的機會越大。,del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.2945-2948,47,以下任何一種額外排除標準： 患者年齡超過80歲， 口服抗凝劑且國際標準化比值（INR）1.7， 基線NIHSS評分25， 同時有卒中史和糖尿病。 這些排除標準的患者在卒中后34.5h時間窗用rt-PA靜脈注射治療療效沒有很好地建立起來（IIb類建議，C級證據）,需要進一步研究。,del Zoppo: Stroke, Volume 40(8).August 2009.2945-2948,48,中國溶栓治療,“九五”公關課題協(xié)作組52個醫(yī)療單位觀察UK治療急性腦梗死（發(fā)病6小時內）。 多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床研究 A組155例，接受UK150萬IU； B組162例，接受UK100萬IU； C組148例，接受安慰劑。 采用歐洲卒中量表（ESS）、Barthel指數（BI）及改良Rankin量表（MRS）評價神經功能狀況。 90天的致殘率及恢復率3組有明顯差異，A組、B組優(yōu)于C組， A組與B組之間無明顯差異，總死亡率3組之間無明顯差異，腦內出血發(fā)生率無明顯差異。 結論認為靜脈應用UK對急性腦梗死有效且相對安全?,國家”九五”公關課題協(xié)作組. 急性腦梗死六小時以內的靜脈溶栓治療. 中華神經科雜志 2002, 35: 210-213,49,溶栓藥物選擇,50,發(fā)病3小時和34.5小時內靜脈溶栓的指南推薦,51,動脈溶栓,尿激酶原（prourokinase）為尿激酶無活性單鏈的前體，具明顯的纖溶特性。 PROACT試驗為用尿激酶原（P-UK）進行溶栓的臨床研究，發(fā)病6小時之內，MCA阻塞。 PROACT II試驗是在上述基礎上進行的。共180例，平均NIHSS17分，平均起病時間5.3小時，90天后觀察 選擇合適的病人在發(fā)病6小時內做動脈溶栓是安全有效的。,del Zoppo G et al: PROACT Stroke 1998;29:4-11 Furlan AJ et al:PROACT II Stroke 1999 ; 30: 234(abstr),52,動脈溶栓不具有令人滿意的成本效益比，風險效益優(yōu)勢尚待確定,Cochrane匯總分析，動脈溶栓成本效益比和風險效益比評價中的可信區(qū)間過寬，顯著增加了風險效益比的不確定性 動脈溶栓并未使得出血風險降低 靜脈溶栓是治療缺血性卒中行之有效的治療手段。目前在全世界，靜脈溶栓率尚較低，尚待進一步推廣和普及，在這種情況下，盲目開展更加昂貴和復雜的動脈溶栓無異于浪費醫(yī)療資源,53,提要,概況 溶栓治療 各國指南 其他藥物治療 總結,54,急性期治療 - 一般處理,如何調控血壓？ 早期是否降壓？ 降壓目標值是多少？ 何時開始恢復原用降壓藥物？ 選用何種藥物？,仍然缺乏研究證據,55,研究表明：多數患者在卒中后24小時內血壓自發(fā)降低，病情穩(wěn)定而無顱內高壓或其他嚴重并發(fā)癥的患者，24小時后血壓水平基本可反映其病前水平,Lancet Neurol. 2009,8(10):938-48. 中華神經科雜志,2006, 39:10-15,56,(1) 缺血性腦卒中后24小時內血壓升高的患者應謹慎處理。應先處理緊張焦慮、疼痛、惡心嘔吐及顱內壓增高等情況。血壓持續(xù)升高，收縮壓200 mmHg或舒張壓110 mmHg，或伴有嚴重心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病，可予謹慎降壓治療，并嚴密觀察血壓變化，必要時可靜脈使用短效藥物 (如拉貝洛爾、尼卡地平等)，最好應用微量輸液泵，避免血壓降得過低,57,(2) 有高血壓病史且正在服用降壓藥者，如病情平穩(wěn)，可于卒中后24小時開始恢復使用降壓藥物 (3) 準備溶栓者，血壓應控制在收縮壓180 mmHg、舒張壓100 mmHg (4) 卒中后低血壓的患者應積極尋找和處理原因，必要時可采用擴容升壓措施,58,Selweyn AP.Am J Cardiol.2003.,抗栓藥物及作用機制,59,抗凝治療,盡管指南沒有推薦, 抗凝治療急性腦梗死在國外仍然十分普遍. 常用藥物：低分子肝素、華法令； 監(jiān)測：凝血酶原時間、凝血時間等。,60,血小板黏附激活、聚集,血細胞,凝血瀑布激活,血栓,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖維蛋白交聯(lián),纖維蛋白降解,纖溶酶,纖溶,抗凝,抗血小板,動脈粥樣硬化斑塊破裂,抗凝治療:能十分有效的防治血栓形成,61,急性期患者可以使用抗凝藥物嗎？,Cochrane系統(tǒng)評價納入24項隨機對照試驗，共23,748例患者，結果顯示： 抗凝藥治療不能降低隨訪期末病死率 隨訪期末的死亡或殘疾率亦無顯著下降 抗凝治療能降低缺血性腦卒中的復發(fā)率，但被癥狀性顱內出血率增加抵消 抗凝治療可以降低肺栓塞和深靜脈血栓形成發(fā)生率，但也被顱外出血率增加抵消 心臟內或動脈內血栓、動脈夾層和椎基底動脈梗死等特殊亞組尚無證據顯示抗凝治療的凈療效 新方向 ：有效、副作用小、不監(jiān)測 (如阿加曲斑、利伐沙班類等)， 待研究,62,哪些特殊患者需要抗凝治療？,沒有發(fā)現抗凝治療對任何卒中亞型的凈益處 盡管缺乏證據,但一些專家意見在經過選擇的患者中應用，如： 心源性栓塞并且再栓塞風險很高 動脈夾層 重度動脈閉塞患者手術前 其他：人工瓣膜等,ESO guideline. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,63,進展性卒中可以聯(lián)合用藥嗎？,如何定義進展性卒中尚無統(tǒng)一標準 不同機制抗血小板藥物聯(lián)用？ 抗血小板+抗凝？ 抗血小板+降纖？ 抗血小板+抗凝+降纖？ 進展性卒中的治療缺乏循證醫(yī)學證據，待研究,64,心源性卒中溶栓與抗凝的問題,如果在溶栓時間窗內是否溶栓？ 心源性卒中不是溶栓的禁忌癥，NINDS研究、ECASS研究和ATLANTIS研究均未排除心源性卒中的患者 如果不溶栓，是否抗凝？何時開始抗凝？ 心源性腦栓塞抗凝時機的問題有爭論 在TIA或小卒中后，可以立即開始抗凝治療； 但神經影像學檢查顯示大面積梗死(例如超過MCA供血區(qū)1 /3面積)的嚴重卒中，應數周后再開始抗凝治療(如4周) ，這種決策應做到個體化,65,抗凝-推薦意見,對大多數急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進行抗凝治療 (I級推薦，A級證據) 關于特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/效益比后慎重選擇 (IV級推薦，D級證據) 使用溶栓治療后又需要抗凝治療的特殊患者，不推薦在24小時內使用抗凝劑 (I級推薦，B級證據),66,血栓素 A2 抑制劑 乙酰水楊酸 (阿司匹林，ASA) 磷酸二酯酶抑制劑 潘生丁 ADP-受體拮抗劑 氯吡格雷 （波立維） 噻氯匹定（抵克立得） 糖蛋白 (GP) IIb/IIIa 阻滯劑 靜脈: 阿昔單抗, eptifibatide, tirofiban,具有循證醫(yī)學證據的抗血小板藥物,67,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,膠原 凝血酶 TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,COX,阿司匹林,雙嘧達莫,cAMP,GP IIb/IIIa受體阻滯劑,抗血小板治療,68,急性期抗血小板治療循證概述,69,近年來腦卒中二級預防指南 抗血小板推薦衍變,70,危險降低 (%),血管事件(%) 阿司匹林 對照,阿司匹林劑量 ( mg/d),23 2,16.0,12.9,所有劑量,13 8,19.4,17.3,75,32 6,15.2,10.9,75 150,26 3,14.8,11.5,160 325,19 3,17.2,14.5,500 1500,0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治療獲益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,阿司匹林長期應用最佳劑量是 100（75-150）mg/d,71,長期使用，持續(xù)獲益,利于阿司匹林 利于安慰劑,RR（95CI） 危險降低 全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25 心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38 冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38 卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38,前瞻性觀察24年顯示阿司匹林長期使用，持續(xù)獲益,0 0.5 1,Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，562,79439例3055歲美國注冊健康女護士，問卷調查，隨訪24年,72,阿司匹林經濟效益學最佳,BMJ ，327;1264。,每預防1例事件所需費用阿司匹林最低,*5年心血管事件風險大于10的人群,73,推薦大多數患者卒中發(fā)作后2448小時內口服阿司匹林 不推薦急性腦梗死患者單獨應用氯吡格雷或氯吡格雷阿司匹林 除臨床試驗外，不推薦靜脈應用拮抗糖蛋白b/a受體的抗血小板藥物 由于增加嚴重顱內出血并發(fā)癥的風險，不推薦對中至重度卒中患者進行緊急抗凝治療,74,出血并發(fā)癥 胃腸道刺激癥狀 其他：腹瀉、皮疹等不良反應,阿司匹林的副作用,75,波立維更強血管保護，更高?；颊攉@益更多,CAPRIE 在 CAPRIE研究中，對所有動脈粥樣硬化血栓形成高?；颊撸ê毖宰渲?中，波立維75mg比阿司匹林相比顯示出優(yōu)越臨床療效及良好的安全性，并且這些益處在更高危的發(fā)生血栓性事件的患者（包括卒中）中，進一步被放大。,MATCH MATCH研究顯示，對特定的更高危缺血性腦血管病患者，在含波立維75 mg標準治療的基礎上增加阿司匹林沒有獲得更多的臨床益處(療效/風險比),根據CAPRIE和 MATCH的結果, 單獨使用波立維在缺血性腦血管患者的二級預防中療效確定，對于更高危的缺血性腦血管患者療效進一步放大,76,腦卒中預防中抗血小板藥物 分層用藥,77,降纖治療,巴曲酶（東菱克栓酶）來自蝮科（Clotalidae）具竅屬（Bothoops）矛頭種（Atrox）Moojeni亞種，原產地巴西。是由32個氨基酸和糖所構成的糖蛋白。SDS電泳呈單一色譜帶，HPLC單峰。分子量36000。 藥代動力學：清除半衰期（10Bu）5.9小時，完全消失48小時。 藥理作用： 1)降低纖維蛋白原； 2)改善末梢循環(huán)和微循環(huán)； 3)抑制血栓形成； 4)繼發(fā)性溶栓作用； 5)再灌注損傷的神經保護作用。,78,一組多中心、雙盲、安慰劑平行對照有關巴曲酶治療急性腦梗塞的臨床研究于2000年初發(fā)表，共收