腫瘤惡病質 發(fā)病機制及治療研究進展,范艷蘭 福建省立醫(yī)院腫瘤內科,簡介,惡病質（cachexia）一詞來源于希臘語的“kakos”和“hexis”，字面意思是“惡劣的狀況”。它可見于多種疾病，包括腫瘤、 AIDS、嚴重創(chuàng)傷、手術后、吸收不良及嚴重的敗血癥等，其中以腫瘤伴發(fā)的惡病質最為常見，稱為腫瘤惡病質 腫瘤惡病質是宿主免疫系統(tǒng)產生致炎細胞因子、體循環(huán)中腫瘤產生的分解代謝因子,及體內各種因子平衡失調、攝食減少等因素引起一種全身炎癥反應 表現為短期內體質量下降、營養(yǎng)不良、厭食、乏力、疲勞、衰竭、脂肪和肌肉群進行性消耗和臟器功能損害,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,發(fā)病機制,1. 厭食,Nicolini A1, Ferrari P et al. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: A mini-review on pathogenesis and treatment. Biomed Pharmacother. 2013 Oct;67(8):807-17,2.1 炎癥反應 IL-1,Laviano A, Meguid MM, et al. Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutrition 1996; 706-710 Picton SV. Aspects of altered metabolism in children with cancer. Int J Cancer; 11: 62-64 Albrecht JT, Canada TW. Cachexia and anorexia in malignancy. Hematol Oncol 1996; 10: 791-80,2.2 炎癥反應 IL-6,腫瘤動物血中可測出IL-6,其濃度與腫瘤負荷相關 注射IL-6激活骨骼肌降解,顯示IL-6有直接提高蛋白降解的作用 54.15% 胰腺癌患者IL-6表達升高,并與疾病的進展相關,Mihara M, Hashizume M et al. IL-6/IL-6 receptor system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2012; 122: 143-159 Fearon KC, Barber MD, et al. Pancreatic cancer as a model: inflammatory mediators, acute-phase response, and cancer cachexia. World J Surg 1999; 23:584-588,2.3 炎癥反應 TNF-,血漿TNF-濃度隨著體質量下降而顯著上升, 隨著腫瘤生長, TNF-也隨之升高 短期靜脈輸入TNF-所引起的表現與惡病質相似,Torelli GF, et al. human soluble TNF receptor in anorectic rats. Am J Physiol 1999; R850-R855 Tijerina AJ. The biochemical basis of metabolism in cancer cachexia. Dimens Crit 2004; 23,3.1. 糖代謝的變化 無效耗能增加（乳酸循環(huán)）,缺氧：代謝生成 的乳酸被運送至肝內重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解為乳酸，消耗4個ATP 正常情況下乳酸循環(huán)僅占葡萄糖轉化的20%，惡病質病人中增加至50 %,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.1. 糖代謝的變化 解耦聯(lián)蛋白,腫瘤組織中解耦聯(lián)蛋白（UCP）表達增加： 骨骼肌（UCP2、UCP3）、棕色脂肪組織（UCP1） UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脫耦聯(lián)，減少ATP 生成，使氧化磷酸化進入空轉狀態(tài),Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.2 蛋白質代謝的變化 泛素蛋白酶體途徑（UPP）,UPP降解肌纖維和可溶性蛋白，是惡病質骨骼肌萎縮的重要途徑 活化的泛素經泛素結合酶傳遞給泛素蛋白連接酶（E3），E3能促使泛素分子相繼連接到靶蛋白上，作為底物降解的靶向性信號，26S蛋白酶體進而識別泛素化的蛋白并將其降解,Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.,3.3 蛋白質代謝的變化 自噬信號通路（ALP）,小鼠肌肉細胞用結腸癌細胞培養(yǎng)基處理后，自噬活性明顯提高 食管癌患者，ALP 活性明顯升高 自噬過程的中心因子是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相關蛋白（Atg）,Glass, D. J. Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010,13, 225229,4. 脂肪代謝的變化,Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965,4. 脂肪代謝的變化,Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965,危害,Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatment. Gastrointest 2015 17-29. Andreyev HJ et al. Why do patients with weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer. 1998 Mar;34(4):503-9.,2019/8/30,15,可編輯,診斷與分期,2011 年在Lancet Oncol 上發(fā)表了歐洲八 國專家聯(lián)合推出的關于癌癥惡病質診斷和分期標準的國際共識 癌性惡病質是一種多因素綜合征，其臨床特征為不能被常規(guī)的營養(yǎng)支持治療而完全逆轉，對營養(yǎng)支持部分敏感或不敏感，并伴有進行性發(fā)展的骨骼肌量減少（包括或不包括脂肪量減少），進而出現功能性障礙，,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,診斷與分期,歐洲共識，將惡病質診斷分為三期,Fearon K, Strasser F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95.,防治,1. 營養(yǎng)支持,1. 營養(yǎng)支持,改善代謝狀態(tài)，提高機體免疫力和生活質量，維護機體各臟器的生理機能，提高化療等藥物生物利用度 化療或干細胞移植期間，不推薦常規(guī)給予營養(yǎng)支持,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,1. 營養(yǎng)支持,中/長鏈脂肪乳劑適合腸外營養(yǎng)的患者，尤其合并肝功能障礙時 -3脂肪酸強化的經口營養(yǎng)補充劑（ONS）可以幫助腫瘤患者穩(wěn)定體重 腸內免疫調節(jié)配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和-3不飽和脂肪酸等）降低化療所致粘膜炎和腹瀉發(fā)生率，減輕毒副反應 當化療患者發(fā)生嚴重感染等重度應激情況時，免疫調節(jié)配方的應用參照危重病相關指南,Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9,2. 食欲刺激,甲地孕酮（ Megace ） 通過刺激神經肽Y、抑制細胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成為惡病質的標準治療用藥 療效呈劑量依賴性，最佳劑量為800mg/d,能增加晚期腫瘤患者的食欲及進食量，并增加體重，改善營養(yǎng)指標,胃饑餓素（Ghrelin） Ghrelin是生長激素促分泌素受體的內源性配體，在胃中分泌 通過促進飲食及調控能量平衡等方式對體重進行長期調控 臨床實驗表明，胃饑餓素可以提高瘦體重、總體重和手握力,Rowland KM, et al. megestrol acetate in small-cell lung cancer: J Clin Oncol 1996; 14: 135-141 Ruiz Garcia V, et al. Megestrol acetate for treatment of anorexia- cachexia syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2013; 3:CD004310 Karapanagiotou EM et al. Increased serum levels of ghrelin. Lung Cancer 2009; 66: 393-398,3. 止吐藥,屈大麻酚是一種來自印度大麻的止吐藥，能夠提高食欲和情緒。雖然其在艾滋病相關體重下降患者中的增進食欲作用是肯定的，但其藥代動力學還沒有深入研究 在劑量控制及幻覺、抑郁等不良反應方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性惡病質方面的應用，比較適于在姑息護理的患者中做為一種輔助治療,Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52: 72-91 Gorter RW. Cancer cachexia and cannabinoids. Forsch Komplementarmed 1999; 6 3: 21-22,4. 沙立度胺,在內毒素誘導的單核細胞反應中能通過抑制細胞因子mRNA的表達而減少TNF-和促炎癥因子的生成 在晚期腫瘤患者中，能明顯抑制體重下降和瘦組織群的消耗、改善失眠，抑制惡心，增加食欲，明顯減緩體重下降、耐受性好,Gordon JN, Goggin PM. Thalidomide and its derivatives: emerging from the wilderness. Postgrad Med J 2003; 79: 127-132 Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut 2005; 54: 540-545,5. 二十碳五烯酸(EPA),EPA是一種長鏈多不飽和脂肪酸，存在于鱈魚肝臟、沙丁魚和鮭魚的魚油中，哺乳動物體內不能合成，只能通過飲食獲得,Colomer R et al. N-3 fatty acids, cancer and cachexia: a systematic review of the literature. Br J Nutr 2007; 97: 823-831,6. 其它藥物,腎上腺素能受體阻滯劑：可減少癌癥患者的靜息能量消耗，有抑制蛋白水解和脂解的作用 抗腫瘤壞死因子：在荷瘤動物模型腹腔中注射可溶性重組人腫瘤壞死因子僅受體拮抗劑，對改善厭