房顫合并腎功能不全的抗凝治療,L.CN.MA.03.2018.5457,病例,女性，86歲，56kg，血肌酐 80umol/L 持續(xù)性房顫患者，合并心源性腦栓塞(后遺癥期)，高血壓病2級(jí)(極高危組)，糖耐量異常 CHA2DS2-VASc評(píng)分6分，務(wù)必抗凝！ HASBLED 評(píng)分 4分 既往患者長(zhǎng)期服用華法林，INR控制不佳，現(xiàn)在醫(yī)生擬給患者處方NOAC 如何選用？首先要考慮什么問(wèn)題？,病例,患者的腎功能 該患者的血肌酐在正常范圍內(nèi)，而她的肌酐清除率經(jīng)計(jì)算僅有39ml/min，屬于中度腎功能不全 在NOAC中，哪個(gè)是最佳的選擇？,女性，86歲，56kg，血肌酐 80umol/L 持續(xù)性房顫患者，合并心源性腦栓塞(后遺癥期)，高血壓病2級(jí)(極高危組)，糖耐量異常 CHA2DS2-VASc評(píng)分6分，務(wù)必抗凝！ HASBLED 評(píng)分 4分 既往患者長(zhǎng)期服用華法林，INR控制不佳，現(xiàn)在醫(yī)生擬給患者處方NOAC 如何選用？首先要考慮什么問(wèn)題？,有一個(gè)不能忽略的臨床問(wèn)題-腎功能增齡性減退,據(jù)報(bào)道，成人GFR每年下降0.4 至 2.6 ml/min; 機(jī)體步入老年以后，腎單位數(shù)目減少，GFR進(jìn)一步下降，70歲以后GFR以每年1.05 ml/min的速率下降 產(chǎn)生機(jī)制與慢性炎癥，氧化，RAAS系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞的損傷以及使修復(fù)能力減弱，心血管疾病等相關(guān) 表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率，鈉重吸收，鉀分泌，Vit D3生成，酸性物質(zhì)的排泄，對(duì)激素的反應(yīng)以及調(diào)節(jié)作用等的下降,Fehrman-Ekholm I, et al. Scand J Urol Nephrol. 2004;38(1):73-7. Gekle, M., Kidney and aging A narrative review, Exp. Gerontol. (2016),/10.1016/j.exger.2016.03.013,目錄,腎功能對(duì)房顫患者的影響,在房顫合并CKD患者的循證證據(jù),NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用,2014美國(guó)房顫指南 超過(guò)30%的房顫患者伴發(fā)CKD,J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76.,腎功能不全增加房顫患者的卒中,出血和死亡風(fēng)險(xiǎn),大型丹麥隊(duì)列研究(N=132,372)房顫伴慢性腎病(CKD)患者,HR,1.49 95%CI (1.38-1.59) P0.001,HR,1.33 95%CI (1.16-1.53) P0.001,HR, 2.37 95%CI (2.30-2.44) P0.001,Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625635.,2015 中國(guó)房顫患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范 “對(duì)房顫合并輕-中度CKD患者，可以選擇NOACs進(jìn)行抗凝”,2016 ESC 房顫 指南 當(dāng)房顫患者起始抗凝治療,優(yōu)先推薦NOAC,J Am Coll Cardiol.2014 Dec 2;64(21):e1-76. 2015 中國(guó)心房顫動(dòng)患者卒中防治指導(dǎo)規(guī)范 . 2016 ESC AF guideline,European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw210,眾多權(quán)威指南推薦房顫合并CKD患者進(jìn)行抗凝治療,2014 美國(guó)房顫管理治療指南 “NVAF合并中重度CKD患者，可以考慮減低劑量的NOACs”,目錄,腎功能對(duì)房顫患者的影響,在房顫合并CKD患者的循證證據(jù),NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用,薈萃分析： 華法林顯著降低AF并CKD患者卒中/SE風(fēng)險(xiǎn),Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4)_646-53,注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；TIA=短暫性腦缺血發(fā)作,非終末期CKD并AF患者中，華法林療效顯著,薈萃分析： NOAC較華法林顯著降低AF并CKD患者的卒中/SE風(fēng)險(xiǎn),Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4):646-53,注：IS=缺血性卒中；SE=全身性栓塞；US=不明原因引起的卒中；HS=出血性卒中,非終末期CKD并房顫患者中， NOAC較華法林療效更優(yōu)(HR 0.80, 95% CI 0.66 to 0.96,p=0.02),利伐沙班代謝清除途徑,Rivaroxaban SmPC; Kreutz R. Fundam Clin Pharmacol 2012;26:2732,肝,腎,達(dá)比加群較沙班類藥物 用于腎功能不全患者AUC的增加更明顯,備注： 圖表數(shù)據(jù)均基于各自SmPCs. 非頭對(duì)頭比較. 依度沙班數(shù)據(jù)目前不可用.,Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259268;,1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC,輕度,中度,重度,輕度,中度,重度,輕度,中度,重度,備注：達(dá)比加群約80%原型通過(guò)腎臟排泄，生物利用度3-7%,NOAC在腎功能不全時(shí)半衰期的變化不同,EHRA 2015 update,達(dá)比加群在肌酐清除率下降的情況下，半衰期顯著延長(zhǎng)； 利伐沙班在肌酐清除了下降的情況下，半衰期延長(zhǎng)不明顯,利伐沙班對(duì)腎功能不全特定劑量進(jìn)行了驗(yàn)證,中度腎功能不全患者中，關(guān)于利伐沙班的研究較其他NOACs更多,1. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883891; 2. Granger CB et al. N Engl J Med. 2011;365(11):981992; 3. Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2013;369(22):20932104; 4. Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2009;361(12):11391151,Time after administration (hours),中度腎功能不全患者：選擇利伐沙班15mg od,血藥濃度 (g/L),中度腎功能不全AF患者(CrCl 3049 mL/min) 15 mg od和20 mg od (正常或輕度腎功能不全AF患者)暴露量相似,Mueck W et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(10):675686.,累積事件發(fā)生率 (%),華法林,利伐沙班,HR 0.84 (95%CI 0.57, 1.23),天,事件發(fā)生率為每年事件發(fā)生百分比 基于符合方案治療人群 中度腎功能不全患者(CrCL=3049 mL/min),Keith A.A. Fox, et aL. European Heart JournaL, 2011,中度腎功能不全患者： 利伐沙班有效預(yù)防卒中或全身性栓塞,Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D,et al. Eur Heart J, 2011 ,32(19):2387-94.,ROCKET AF納入中度腎功能不全(CrCl30-49 ml/min)患者中使用利伐沙班為15mg，患者數(shù)為1474例，華法林組患者1476例，中度腎功能不全亞組患者年齡更大(平均79歲)且存在更高的出血事件發(fā)生率(與研究藥物無(wú)關(guān)),腎功能不全：利伐沙班顯著減少致死性出血,N=2,950,出血事件發(fā)生率(%/年),HR 0.55 (95% CI 0.30-1.00),HR 0.81 (95% CI 0.41-1.60),HR 0.39 (95% CI 0.15-0.99),RRR 61%,2019/8/30,19,可編輯,腎功能不全房顫患者： 利伐沙班血栓事件風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入39,872例(其中3,572例伴腎功能不全)接受利伐沙班治療和48,637例(其中8,230例伴腎功能不全)接受華法林治療的非瓣膜性房顫患者(NVAF) 主要療效終點(diǎn)為缺血性卒中，安全性終點(diǎn)為住院時(shí)發(fā)生的大出血，旨在比較在真實(shí)世界實(shí)踐中，利伐沙班和華法林用于不同腎功能NVAF患者的有效性和安全性,Weir MR,et al.Clin Nephrol. 2017 Dec 12. doi: 10.5414/CN109281.,*血栓復(fù)合終點(diǎn)包括靜脈血栓栓塞癥或心肌梗死或缺血性卒中,Circulation2016年5月公布了 ROCKET AF研究腎功能進(jìn)行性下降亞組的結(jié)果 利伐沙班 vs 華法林用于腎功能進(jìn)行性下降患者的應(yīng)用,研究目的：旨在探討腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者，服用利伐沙班與華法林治療，發(fā)生主要療效事件(卒中或全身性栓塞)和安全性事件(大出血和臨床相關(guān)性非大出血)的風(fēng)險(xiǎn) 定義： Worsening Renal Function（WRF）定義為：在研究期間，與入組時(shí)相比，CrCl下降20% Stable Renal Function( SRF) 定義為：任何時(shí)間均無(wú)WRF,WRF：腎功能進(jìn)行性下降患者；SRF：腎功能穩(wěn)定患者,在SRF和WRF患者中，主要療效和安全性終點(diǎn)事件相當(dāng) 部分次要療效終點(diǎn)SRF組發(fā)生率顯著低于WRF組,Fordyce CB.et.al.Circulation.2016 Jul 5;134(1):37-47.,WRF患者中， 利伐沙班組卒中或SE事件率低于華法林組,Fordyce et al, Circulation 2016;134:3747,Favours rivaroxaban,Favours warfarin,RCT,WRF患者卒中或SE事件率： 利伐沙班組 vs 華法林組 1.54 vs 3.25 /100患者-年,結(jié)論,Fordyce CB.et.al.Circulation.2016 Jul 5;134(1):37-47.,抗凝治療對(duì)于腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者是安全的，治療過(guò)程中，患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)，與腎功能穩(wěn)定的房顫患者相當(dāng) 在接受抗凝治療的腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者中，與華法林相比, 利伐沙班降低主要療效終點(diǎn)(卒中或SE)事件的發(fā)生率，且不增加安全性終點(diǎn)(復(fù)合出血)事件的發(fā)生率，表明利伐沙班對(duì)于伴有腎功能進(jìn)行性下降的房顫患者是安全、有效的抗凝治療藥物,利伐沙班的安全性在整個(gè)研究中均一致， 不受腎功能影響（ROCKET AF研究亞組）,大出血 （倍數(shù)）,CrCl (mL/min),CHADS2-Score 3.7,Lindner et al. European Heart Journal ( 2015 ) 36 ( Abstract Supplement ), 1083,注：以肌酐清除率80ml/min的大出血發(fā)生率3.1%/年為基數(shù)1，按不同腎功能情況換算出大出血發(fā)生率的倍數(shù),隨著腎功能的降低達(dá)比加群大出血發(fā)生率增加 （RELY研究亞組）,大出血（倍數(shù)）,CrCl (mL/min),Hijazi Z et al. Circulation 2014;129(9):961-970.,注：以肌酐清除率80ml/min的大出血發(fā)生率1.48%/年為基數(shù)1，按不同腎功能情況及不同達(dá)比加群用量換算出大出血發(fā)生率的倍數(shù),2016年美國(guó)腎臟雜志發(fā)表文獻(xiàn) VKA轉(zhuǎn)換為達(dá)比加群后出血風(fēng)險(xiǎn)與腎功能的關(guān)系,Am J Nephrol 2016;44:1118,人群：大于65歲持續(xù)使用華法林至少6個(gè)月，然后轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群150mg bid 或者繼續(xù)使用華法林抗凝的患者，通過(guò)傾向性匹配評(píng)分，達(dá)比加群組1例患者匹配華法林組2例患者 結(jié)果 華法林轉(zhuǎn)為達(dá)比加群組864人，繼續(xù)華法林抗凝1710人，兩組匹配后基線特征基本相當(dāng)，平均年齡73歲，最近一次eGFR均值為70ml/min 在Crcl為50-80ml/min的從VKA轉(zhuǎn)換為達(dá)比的患者中（大于65歲），其GI的發(fā)生率是繼續(xù)使用VKA的3倍左右（4.1 vs 1.3/100患者年，HR 2.94，P=0.015） 結(jié)論：即使在達(dá)比加群被認(rèn)為能安全使用的腎功能（肌酐清除率）范圍，從華法林轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群仍需十分謹(jǐn)慎,達(dá)比加群轉(zhuǎn)換為VKA后出血風(fēng)險(xiǎn)與腎功能的關(guān)系,Am J Nephrol 2016;44:1118,目錄,腎功能對(duì)房顫患者的影響,在房顫合并CKD患者的循證證據(jù),NOAC在房顫合并CKD患者的臨床應(yīng)用,不推薦,卒中風(fēng)險(xiǎn),評(píng)估 CrCl,50 mL/min,15 mL/min,CrCl 1529 mL/min 慎用利伐沙班，此推薦基于藥代藥效學(xué)研究 ROCKET AF臨床研究中CrCl 30mL/min 是排除條件,15 mg od,20 mg od,1549 mL/min*,利伐沙班劑量調(diào)整原則：根據(jù)肌酐清除率,利伐沙班說(shuō)明書(shū),柳葉刀文章指出： 合并腎臟疾病的患者，推薦使用Xa因子拮抗劑,ACS：急性冠脈綜合征；CAD：冠狀動(dòng)脈疾??； GI：腸胃；MI：心肌梗塞,Savelieva I 386(9990):303-10.,ESC 2016 指南 推薦對(duì)房顫患者進(jìn)行定期腎功能檢查,當(dāng)房顫患者起始抗凝治療,優(yōu)