1,福建省婦幼醫(yī)院 兒科 王子敬,2,矮?。憾鄦? 矮?。菏遣B(tài)嗎？ 矮小診斷：難嗎? 矮小治療：需要嗎？可能嗎？,3,矮身材的發(fā)病率,一、全國矮身材發(fā)病情況 全國矮身材發(fā)病率約3%-來源“新浪網(wǎng)，/show/-i8PhjPqCroHQY99.html 二、其他地區(qū)發(fā)病情況 上海矮身材發(fā)病率約3.77%-來源“新浪網(wǎng)，網(wǎng)易，新華網(wǎng)等” 重慶矮身材發(fā)病率約3.89%-來源“2009年6月重慶晚報(bào)，大渝網(wǎng)，新浪，網(wǎng)易 ，中國人口與計(jì)劃生育網(wǎng)等” 三、 福建矮身材發(fā)病率約3.5%（實(shí)際發(fā)病率約4-5%）,4,矮小的危害,原發(fā)病危害 矮小癥狀本身,自卑 抑郁 敏感 多疑 退縮,1.生活中不便； 2.外觀不完美； 3.求學(xué)、就業(yè)、婚姻； 4.達(dá)到心理健康狀態(tài)不易； 5.自我認(rèn)同、他人認(rèn)同不易。,5,矮??？,1.成人矮身材 2.兒童期各階段身材矮小,矮?。?多嗎? 是病態(tài)嗎？ 診斷難嗎? 治療需要嗎？ 治療可能嗎？,6,大眾關(guān)于兒童身高生長的認(rèn)識,1.關(guān)注度高 家長 2.普遍無所適從 孩子 非兒科內(nèi)分泌醫(yī)師 3.結(jié)局,過度焦慮型； 盲目樂觀型。,無所謂階段； 無助階段； 失望甚至絕望可能。,善意安慰型； 不屑一顧型。,7,身高生長的影響因素 * 生物學(xué)因素（遺傳）： * 環(huán)境因素：1.情緒 2.營養(yǎng) 3.運(yùn)動(dòng) 4.睡眠 5.疾病,身高生長的影響因素 * 生物學(xué)因素（遺傳）： * 環(huán)境因素：1.情緒 2.營養(yǎng) 3.運(yùn)動(dòng) 4.睡眠 5.疾病,非內(nèi)分泌疾病 內(nèi)分泌疾病,8,預(yù)測身高的常用方法 靶身高 ( target height ) 父 + 母身高(cm) 11 2,4,9,生長 經(jīng)歷三個(gè)階段 第一階段：出生至2歲 快速生長期。 （甲狀腺激素） 第二階段：2歲到青春期開始 穩(wěn)定生長期。 （生長激素） 第三階段：青春期 生長加速期。 （性激素）,10,矮小癥（short stature）定義： 個(gè)體身高低于相似生活環(huán)境下，同種族、同性別、同年齡的正常人群平均身高 2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2 SD）， 或第3百分位數(shù)（-1.88 SD） 或生長速率異常。, 2 歲兒童 7 cm/年 4歲半至青春期兒童 5 cm/年 青春期兒童 6 cm/年,11,身高的正確評價(jià),現(xiàn)在是否矮? 現(xiàn)在矮，未來是否一定矮? 現(xiàn)在不矮，未來是否一定不矮?,生長潛能分析,12,目前是否矮？,正確測量身高,與正常身高參考值對照,13,我國（九省、市）218歲正常男、女孩身高百分位曲線圖（2005年）,14,標(biāo)準(zhǔn)差法 百分位法 年生長速率,目前是否矮小 矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn),均值,+1SD,+2SD,-1SD,-2SD,25,50,75,97,矮小,達(dá)到矮小不等于不正常,138.7 132.1 125.5,15,未來（終身高）是否矮小,狀態(tài) 速度 骨齡 性發(fā)育程度,16,矮小兒童的評估,仔細(xì)采集病史（包括家族史和過去史） 特別要注意近親結(jié)婚，父母的青春發(fā)育時(shí)程以及第一二級親屬的身高 出生史：了解胎兒生長情況及有無圍產(chǎn)期并發(fā)癥 過去史：慢性病、用藥史、營養(yǎng)狀況、社會(huì)心理及認(rèn)知發(fā)育等 父母和孩子對矮小癥的知曉和關(guān)心程度 采集生長學(xué)指標(biāo)并繪制圖表 全面體格檢查（包括體型特點(diǎn)、身體比例和青春發(fā)育階段） 評定矮小的程度和身材比例：臂距、BMI、坐高、上下部身長比例，頭圍（4 歲以下兒童） 有無特殊面容或體征 身高評價(jià)參考 小于5歲者WHO推薦使用其標(biāo)準(zhǔn)*，更大兒童最好使用種族特異性的生長曲線, 領(lǐng)養(yǎng)兒童第一代應(yīng)用原國家或地區(qū)生長曲線 */childgrowth/en/,World Health Organization 2008,17,篩查試驗(yàn)和初步診斷實(shí)驗(yàn),全血計(jì)數(shù)、ESR、肌酐、電解質(zhì)、碳酸氫鹽、鈣、磷、堿性磷酸酶、白蛋白、血糖、TSH、T3、T4和IGF-1水平。INS？ 核型分析（不明原因的矮小女童和生殖系統(tǒng)異常的矮小男童） 骨齡測定 染色體檢查：對所有矮小的女孩必須查染色體 骨骼系統(tǒng)檢查（對于懷疑骨發(fā)育異常，尤身材比例異常或身高SDS顯著低于父母平均身高SDS者）,18,骨骼發(fā)育年齡 左手腕骨X線片,骨齡,19,骨齡是判定生長潛能的核心指標(biāo),男性骨齡16歲，女性骨齡14歲時(shí)， 生長潛能基本耗盡。,20,性發(fā)育程度,青春期開始時(shí)的基礎(chǔ)身高 青春期的持續(xù)時(shí)間 青春期身高增長幅度 青春期開始標(biāo)志：乳房、睪丸 青春晚期標(biāo)志：初潮、遺精,21,臨床常見的矮小病因,先天性甲狀腺功能減低癥 生長激素缺乏性矮?。℅HD) 小于胎齡兒（SGA） 特發(fā)性矮?。↖SS） 性早熟 先天性卵巢發(fā)育不全癥（Turner syndrome）,22,先天性甲狀腺功能減低癥 Congenital Hypothyroidism,23,1.生理功能低下 2.身材矮小 3.智能落后 4.便秘 5.特殊面容,24,新生兒篩查早期發(fā)現(xiàn)患者 甲狀腺素片替代治療,25,生長激素缺乏癥,(Growth Hormone Deficiency，GHD）,26,GHD的定義,由于垂體前葉合成和分泌生長激素（GH）部分或完全缺乏，或由于GH結(jié)構(gòu)異常、受體缺陷等所致的生長發(fā)育障礙性疾病。,27,GHD之診斷標(biāo)準(zhǔn),身高低于同年齡同性別正常兒平均身高-2SD以上或第3百分位 呈勻稱性矮小 身高年增長率4 cm 在兩種生長激素刺激試驗(yàn)中GH峰值10 g/L 除外慢性肝腎疾病、甲狀腺功能減低、糖尿病等 骨齡落后2歲或以上,10歲女童比較,112cm,140cm,28,臨床特征,特征：肢體勻稱，面容幼稚（娃娃臉）腹脂堆積。 男孩常外生殖器發(fā)育不良，睪丸陰莖皆小，自幼食欲低下。 青春發(fā)育延遲，易發(fā)生低血糖，提示可能有垂體功能不全。 約1/3病例伴多飲多尿，呈部分性尿崩癥。 智力正常，與同年齡兒童相仿。,16歲同胞兄弟,29,30,GHD之治療,劑量：個(gè)體化調(diào)整，呈劑量依賴性 GHD 常用劑量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d) 青春發(fā)育期GHD劑量應(yīng)為0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d) 療程 推薦治療至達(dá)到終身高 療程視需要而定，通常不宜短于12年 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組，矮身材兒童診治指南。中華兒科雜志， 2008，46（6） 2000年美國FDA批準(zhǔn)Nutropin用于青春期GHD患者的劑量為 0.70 mg/kg/week（0.30 IU/kg/d） 2008年亞太國際兒科年會(huì)建議處于青春期GHD患者劑量為：0.15-0.20IU/kg/d,31,特發(fā)性矮?。↖SS）,32,流行病學(xué),60-80%的矮身材 (Ht-2SDS)病因不明，歸為ISS,33,什么是ISS? ISS是否需要治療？治療的安全性？,現(xiàn)階段ISS診斷和治療,34,ISS的定義,個(gè)體的身高同年齡同性別人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SDS) 無已知原因引起的身材矮?。ú∈贰Ⅲw格檢查、實(shí)驗(yàn)室篩查） 出生時(shí)身高、體重正常，身材比例正常 GH分泌充足，無其它內(nèi)分泌缺陷或病癥證據(jù) 體質(zhì)性生長及青春期延遲(CDGP)和家族性矮小(FSS)屬于ISS范疇,35,ISS的病因,病因不明 無確定的單一病因 可能是一種原因不明的多基因病 可能是由眾多潛在因素共同作用所致,36,ISS診斷,矮小的評價(jià)（程度、特點(diǎn)、病因） 篩查試驗(yàn)和初步診斷試驗(yàn) 評價(jià)GH-IGF軸功能 基因分析 社會(huì)心理學(xué)評估,37,ISS定義-排它診斷,需要排除系統(tǒng)性疾病、營養(yǎng)性疾病、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、骨骼發(fā)育不良、Turner綜合征和SGA等異常表型的矮小兒 需排除病因明確的矮小癥，如GHD或GH抵抗、甲狀腺功能低下、柯興綜合征等,38,ISS的治療,39,ISS的治療,GH治療ISS有劑量依賴性 提高的GH起始劑量會(huì)提高ISS的生長速率,40,ISS治療的起始年齡和療程,2008年“ISS的診斷和治療國際共識”： ISS患兒的最佳治療年齡是從5歲至青春早期,2019/8/31,41,可編輯,42,Bert Bakker1,et J Clin Endocrin Metab. First published ahead of print November 13, 2007 as doi:10.1210/jc.2007-1581,治療第一年生長速率（cm/y）,治療第一年生長速率（cm/y）,治療年齡越小療效越好,43,ISS的治療,2008年中國矮身材兒童診治指南推薦 GH治療ISS的劑量為0.15-0.2IU/kg.d,44,終身高SDS： 0.37mg/kg.w組較0.24mg/kg.w組升高0.57SDS(3.6cm)，P=0.025,終身高-基線預(yù)測成年身高: 0.37mg/kg.w組升高最明顯，平均達(dá)7.2cm，P0.001,提高GH起始劑量會(huì)提高ISS終身高,Jan M.Wit. J Pediatr 2005;146:45-53, 2005.,終 身 高 基 線 預(yù) 測 身 高 cm,45,ISS治療的療程,2008年中國“矮身材診治指南”建議 矮小癥治療療程不宜短于1-2年 足夠的治療療程決定ISS的終身高,46,身高SDS隨著治療時(shí)間的延長而不斷改善 來自NCGS 數(shù)據(jù)庫,Kemp SF, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005,90:5247-5253,來自NCGS 大樣本長期治療的人群數(shù)據(jù)說明： ISS 兒童經(jīng)過7年的GH 治療，其身高SDS 平均改善1.8 SDS ISS 兒童治療時(shí)間越長，身高SDS 的改善越顯著,47,ISS治療的標(biāo)準(zhǔn),生長學(xué)指標(biāo) ISS治療的身高指征因不同地區(qū)和臨床參數(shù)而不同 美國等規(guī)定的治療標(biāo)準(zhǔn)：身高低于給定性別、給定年齡、給定人群的平均身高2.25個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(1.2percentile) 我國治療界限為-2SDS-3SDS 建議開始治療年齡為歲早期青春期 生化指標(biāo) 無任何生化指標(biāo)可以決定是否啟動(dòng)ISS治療 心理學(xué)指標(biāo) 權(quán)衡矮小的程度和患兒的應(yīng)對能力 矮小對心理的影響以及GH治療后的改善有待證實(shí),Visser-van Balen H, et al. Acta Paediatr 2007;96:715-719. Ross JL, et al. JCEM 2004; 89:4873-4878.,48,影響GH治療ISS的因素,影響GH治療反應(yīng)的因素眾多而不明確 年齡較小、體重較大、GH高劑量、治療時(shí)相對靶身高較矮者 有較好的治療反應(yīng)，上述因素決定了約40%的治療反應(yīng)變異 治療反應(yīng)與開始治療時(shí)的年齡呈負(fù)相關(guān)，與遺傳靶身高、治療時(shí)身高、骨齡延遲以及第一年的治療反應(yīng)呈正相關(guān),Bryant J, et al. Cochrane Database Syst Rev2007; Jul18: CD004440 Cohen P, et al. JCEM 2007; 92: 2480-2486.,49,ISS的治療的效果,GH治療ISS，治療反應(yīng)的變異性很大并呈劑量依賴性 GH治療（平均治療時(shí)間4-7年）可使ISS兒童成年身高平均增加3-7.5cm IGF-1有助于評價(jià)GH治療的依從性和敏感性： IGF-1水平的持續(xù)上升（+2.5SDS）應(yīng)考慮減少GH劑量,50,GH治療ISS的安全性,GH治療ISS，與其他GH治療適應(yīng)癥一樣安全,51,Kemp SF, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005,90:5247-5253,在NCGS 8018例ISS 患者中，共發(fā)生不良事件274例，未發(fā)現(xiàn)與其他GH 適應(yīng)證不一致的不良反應(yīng) 新發(fā)惡性腫瘤和1型糖尿病發(fā)生率與正常人群無顯著差異,GH 治療ISS 安全性良好，且不會(huì)增加 惡性腫瘤和糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),52,GH長期治療ISS較其他疾病副作用更少,GH長期治療ISS的安全性,53,ISS治療中的監(jiān)測,使用GH治療過程中,每3個(gè)月隨訪一次。 測量H，計(jì)算Ht SDS，評估生長速率。 檢測T3、T4、TSH、血糖、IGF-1、INS 每年檢測骨齡一次。,54,結(jié) 論,ISS特指個(gè)體的身高低于給定性別、年齡和人群的平均身高 2 SDS，并且排除其他原因所致的矮小癥 美國等規(guī)定身高小于- 2.25 SDS的ISS可以考慮GH治療，矮小的程度是決定治療的重要因素。預(yù)測身高的不準(zhǔn)確性使之不能成為治療的指標(biāo) FDA批準(zhǔn)的GH治療ISS的劑量為0.3-0.37 mg/kg/wk，2008年5月Genotropin 的ISS批準(zhǔn)劑量可達(dá)0.47 mg/kg/wk 提示GH治療ISS第一年成功反應(yīng)的短期生長學(xué)特征包括：Ht SDS 0.3-0.5，第一年身高速度獲得值 3 cm/年，或HV SDS +1,Cohen et al JCEM 2008, 93:4210-17,55,結(jié) 論,GH治療的長期療效好，但治療反應(yīng)的變異性很大，與GH治療開始年齡、體重、劑量和身高不足程度等因素相關(guān)。 IGF-I水平的測定有助于評價(jià)依從性、GH治療敏感性、短期療效和監(jiān)測安全性，當(dāng)IGF-1水平升高(+2.5 SDS)，需要考慮GH減量。但I(xiàn)GF-I是否可作為治療反應(yīng)判定的指標(biāo)還未在長期研究中得到證實(shí) ISS患兒GH治療的副作用與GH治療其他適應(yīng)證是一致的，但發(fā)生率更低,Cohen et al JCEM 2008, 93:4210-17,56,性早熟 Sexual precocity,57,定義,指女童在8歲前， 男童在9歲前 呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。,58,性早熟分類,中樞性（真性）性早熟 外周性（假性）性早熟 部分性性早熟,1.原發(fā)病危害 2.成人矮身材可能 3.心理問題,性早熟的危害,59,特發(fā)性CPP治療,GnRHa GnRHa + GH,不是所有的性早熟患兒都會(huì)矮,60,關(guān)于使用GH治療矮身材,61,決定是否使用GH治療？ 預(yù)測成人身高的作用,預(yù)測成人身高結(jié)合其他指標(biāo)（家族青春發(fā)育史和平均父母靶身高）有助于決定是否使用GH治療,骨齡延遲會(huì)影響預(yù)測的準(zhǔn)確性 骨齡延遲約年的患兒的平均成人身高接近預(yù)測成人身高 無骨齡延遲的患兒的成人身高大大超過最初的預(yù)測成人身高 骨齡延遲大于年的患兒的成人身高遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)測成人身高,Jan M. Wit. et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:604-11.,62,決定是否使用GH治療？ 現(xiàn)有身高的作用,現(xiàn)有身高越低，考慮GH治療的指征越強(qiáng)。不同國家或地區(qū)治療的指征不一樣。 美國：身高低于正常身高 - 2.25 SDS，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的ISS治療標(biāo)準(zhǔn) 本次會(huì)議提議界限為-2SDS-3SDS 身高低于正常身高 - 2.0 SDS，且低于中位父母身高 - 2.0 SDS，和/或預(yù)測成人身高低于正常身高- 2.0 SDS，亦可考慮給予GH治療,63,決定是否使用GH治療？,預(yù)測身高可能不夠準(zhǔn)確，因此并非是決定GH治療的絕對標(biāo)準(zhǔn) 父母和兒童對身高的關(guān)注度，也是決定是否使用GH治療的因素。 當(dāng)父母對兒童的身高或者兒童對自己的身高感到焦慮時(shí)，應(yīng)考慮GH治療。,64,治療2年后的生長速率變化值 0.37 mg/kg.w劑量組明顯高于另兩組， 且均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 國際共識推薦GH治療劑量：0.150.2 IU/kg/d,Jan M.Wit. J Pediatr 2005;146:45-53, 2005.,*P =0.001（與第2組相比） *P =0.003（與第1組相比）,GH治療療效存在劑量依賴性,65,GH治療反應(yīng)的評定,提示GH治療第一年成功反應(yīng)的短期生長學(xué)特征 height SDS 0.3-0.5 第一年身高速率增加 3 cm/年，或 HV SDS +1 最重要是盡量恢復(fù)兒童時(shí)期的正常身高,Ranke MB, et al. Horm Res 2007; 68: 53-62.,66,使用生長激素須知,醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥 用法 副作用 療程 效果 隨訪,67,用法,每晚睡前皮下注射1次。,68,GH治療的安全性,具有非常良好的安全性 注射局部紅、腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi) 消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見。 抗體產(chǎn)生：由于制劑純度的不斷提高，目前 抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑更少。,69,常見的副作用 亞臨床性甲狀腺功能減低 特發(fā)性顱內(nèi)壓升高和水腫 糖代謝改變,70,對糖尿病發(fā)病率的影響,GH治療可增加空腹血糖 不增加糖尿病的發(fā)病率 NCGS和KIGS的數(shù)據(jù)表明GH治療并不增加1型糖尿病的發(fā)病率 KIGS的數(shù)據(jù)確實(shí)顯示在接受GH治療的矮小非GHD異源雜合子患者中2型糖尿病的發(fā)病率有增加，但發(fā)病率非常低，為34/10萬，一般認(rèn)為這種增加可能來源于易感個(gè)體。,71,腫瘤的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn),對腫瘤已治愈者，目前數(shù)據(jù)未能表明GH治療會(huì)增加再 發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 對1000名患顱內(nèi)惡性腫瘤兒童的GH治療結(jié)果顯示GH治療組和對照組腫瘤再發(fā)率沒有