,甲亢治療的進(jìn)展和評(píng)價(jià),彭永德,上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院,常用治療方法及選擇,抗甲狀腺藥物治療,放射性碘和手術(shù)治療,其他治療方式,主要內(nèi)容,Graves常用治療方法,1、對(duì)癥治療：心得安等 2、減少甲狀腺激素合成的治療 抗甲狀腺藥物 同位素治療 手術(shù)治療 其他特殊治療,1. Singer PA, et al JAMA 1995; 273:808. 2. Trring O, et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2986.,Graves治療方法選擇,1. Singer PA, et al. JAMA 1995; 273:808. 2. Trring O, et al. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2986.,患者對(duì)治療的滿意率,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)情況,(%),(%),影響治療方法選擇的因素,病史和既往治療情況 甲亢癥狀的嚴(yán)重程度 甲狀腺體積大小 全身情況，尤其是心血管情況 是否伴有惡性甲狀腺結(jié)節(jié)或甲狀旁腺腫瘤 患者意愿,甲亢治療后體重增加,162例經(jīng)過(guò)藥物、放射性碘或手術(shù)后隨訪： 體重5.4kg 甲亢癥狀的嚴(yán)重程度 體重增加可能原因： 治療后機(jī)體代謝率降低，同時(shí)食欲和食物攝入并沒(méi)有降低 未及時(shí)補(bǔ)充甲狀腺激素 與治療前是否肥胖無(wú)關(guān),Watts MR. QJM, 2002; 95:57. Obermayer-Pietsch BM, et al. Int J Obes Relat Metab Disord , 2001; 25:115. Tigas S Thyroid, 2000; 10:1107. Alton S. Clin Endocrinol (Oxf) , 1985; 23:517.,常用治療方法及選擇,抗甲狀腺藥物治療,放射性碘和手術(shù)治療,其他治療方式,主要內(nèi)容,抗甲狀腺藥物(ATD),Propylthiouracil,別名 丙基硫氧嘧啶,Carbimazole,別名 甲亢平 新嘜芐唑,Thiamazole,別名 甲巰基咪唑 他巴唑,卡比馬唑,甲巰咪唑,丙硫氧嘧啶,藥物選擇和使用,選擇藥物？ 合適的起始劑量：10mg? 30mg? 藥物治療禁忌：白細(xì)胞，肝功能 藥物維持治療期間的指標(biāo)檢測(cè) 何時(shí)停藥 不良反應(yīng),甲巰咪唑劑量和療效的關(guān)系,甲巰咪唑和PTU療效比較研究,抗甲狀腺藥物選擇,所有選擇ATD的GD患者應(yīng)使用甲巰咪唑，除外： 妊娠前3個(gè)月 甲亢危象 對(duì)甲巰咪唑反應(yīng)較差，且拒絕131I或手術(shù)治療 如選擇甲巰咪唑?yàn)镚D的主要治療方案，成人應(yīng)持續(xù)使用約12-18月，患兒應(yīng)持續(xù)1-2年，此時(shí)若TSH水平正常，可減量，全面評(píng)估后方可考慮停藥 部分患者不可停藥，或改131I或手術(shù)治療,總體不良反應(yīng)發(fā)生情況,總不良反應(yīng)發(fā)生率 14.3%(1256例分析),Meyer-Gessner M,et al. Dtsch Med Wochenschr. 1989 ;114(5):166-71.,常見(jiàn)不良反應(yīng)治療對(duì)策,輕度皮膚過(guò)敏: 可不停藥，予抗組織胺藥物治療 持續(xù)輕微皮膚過(guò)敏: 需停藥，換用另一種藥物？或改用放射碘或手術(shù)治療 嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)： 停藥(50患者交叉過(guò)敏，不推薦用另一種藥物替代)，改用放射碘或手術(shù)治療 胃腸道不良反應(yīng)：可能與劑量有關(guān)； PTU引起的部分皮膚癥狀：排除血管炎可能,少見(jiàn)不良反應(yīng),血液系統(tǒng)異常 ANCA陽(yáng)性血管炎 肝損傷 胰島素自身免疫綜合征 間質(zhì)性肺炎 潛在致畸作用,粒細(xì)胞缺乏癥,發(fā)病率：約為0.2-0.5 好發(fā)時(shí)間：服藥最初2個(gè)月 有報(bào)道：50例粒缺患者平均發(fā)生在1.61月，2例在第4月 為其他引起粒缺藥物的發(fā)生率的20倍 與藥物的劑量關(guān)系： MMI40mg/d 較40mg/d發(fā)生率增加8.6倍 MMI劑量20mg/d發(fā)生率明顯高于5-15mg/d組 MMI劑量低于30mg/d未發(fā)病，PTU無(wú)劑量相關(guān)性 英國(guó)：粒缺大多是由PIU引起 日本：粒缺發(fā)生和藥物劑量、服藥時(shí)間、是否再次服藥等無(wú)關(guān),van Staa TP, et al. Am J Hematol 2003; 72:248. Cooper DS, et al. Ann Intern Med 1983; 98:26.,血液系統(tǒng)異常對(duì)策,1. 在開(kāi)始ATD治療前，建議行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞及其分類計(jì)數(shù)等檢查 Graves甲亢本身也可引起粒細(xì)胞減少，此類情況使用ATD后，粒細(xì)胞會(huì)逐漸升高，但中性粒細(xì)胞500/mm3，禁用ATD治療 2. 使用ATD治療過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱或咽炎等癥狀時(shí)，立即檢測(cè)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù),血液系統(tǒng)異常對(duì)策,粒細(xì)胞減少通常情況下不需停藥，減少藥物劑量，加用升白細(xì)胞藥多可糾正 粒缺發(fā)生時(shí)立即停藥，并給予升白藥物和相應(yīng)的支持治療 大多病人都能恢復(fù)，之后應(yīng)更換治療方案,ANCA陽(yáng)性血管炎,發(fā)病率 0.53-0.79/10,000 與藥物的關(guān)系：MMI:PTU=1:39.2 與PTU明確相關(guān)，MMI引起的太少，難以明確 治療中位劑量MMI 15mg/d，PTU 200mg/d 發(fā)病時(shí)間：發(fā)病平均時(shí)間42個(gè)月(83例，1-372個(gè)月) 6例(7.2)2個(gè)月內(nèi)發(fā)生，7例(8.4)1年發(fā)生 MMI組發(fā)病中位時(shí)間60個(gè)月(1-372個(gè)月) PTU組發(fā)病中位時(shí)間39個(gè)月(1-132個(gè)月)，無(wú)顯著差異 表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹，及關(guān)節(jié)肌肉、神經(jīng)、血液系統(tǒng)、腎和肺等受累,J Clin Endocrinol Metab. 2009 ; 94(8):2806.,ANCA陽(yáng)性血管炎,J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(8):2806.,Kidneys,Lung,Brain,Skin,Skin,Skin,ANCA陽(yáng)性血管炎,重癥79例 (85.8%)，中度2例(2.2%)，輕癥2例(2.2%)，9例不詳(9.8) 結(jié)局2例死亡(2.2%)，62例痊愈，21例后遺癥，7例不詳,ANCA陽(yáng)性血管炎對(duì)策,所有患者均停藥， 類固醇治療 免疫抑制劑治療(環(huán)孢素A和環(huán)磷酰胺) 其他對(duì)癥治療,肝損傷,發(fā)病率：PTU引起，成人1:10000，兒童1:2000 FDA近20年資料顯示，PTU引起的重度肝損22例，其中9例死亡，5例性肝移植；兒童為12例，3例死亡，6例行肝移植。多發(fā)生于服藥90天內(nèi) 病理改變：PTU致肝損傷以肝細(xì)胞壞死性為主，MMI則以膽汁淤積性為主； 臨床表現(xiàn)：黃疸、尿色深、大便色淺、腹痛、納差惡心或肝功能障礙其他證據(jù) 肝損傷與藥物劑量關(guān)系不明確,肝損傷,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260.,重度肝損的年齡分布,Scott A, et al. Endocrine, 2010, 95 (7): 3260.,重度肝損傷發(fā)病例數(shù)（例）,年齡（歲）,輕度肝損傷的年齡分布,Scott A, et al. Endocrine, 2010, 95 (7): 3260.,輕度肝損傷發(fā)病例數(shù)（例）,年齡（歲）,開(kāi)始治療后6個(gè)月內(nèi)常規(guī)定期檢測(cè)肝功能 患者出現(xiàn)瘙癢、皮疹、黃疸、淺色糞便或尿色加深、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛腹脹、食欲減退、惡心嘔吐 或乏力時(shí)，應(yīng)立即檢測(cè)肝功能 當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限2-3倍，且1周內(nèi)復(fù)查無(wú)明顯改善，應(yīng)停用PTU，停藥后每周復(fù)查肝功至恢復(fù)正常，若無(wú)明顯變化，應(yīng)轉(zhuǎn)診至胃腸病專家或肝病專家 PTU導(dǎo)致輕度肝損，可換用MMI控制甲狀腺毒癥，多需同位素治療,肝損傷對(duì)策,胰島素自身免疫綜合征（IAS）,IAS是由于巰基類藥物引起的以反復(fù)發(fā)作性、嚴(yán)重自發(fā)性低血糖為特征的一種疾病，多在空腹和餐后4-5 h出現(xiàn) 文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)IAS 的主要病因?yàn)镚raves病(68%)，且多數(shù)是服用“MMI”后誘發(fā)(62%) , 出現(xiàn)低血糖高發(fā)時(shí)段：在服用他巴唑后20d-6個(gè)月, 中位數(shù)是11周,胰島素自身免疫綜合征（IAS）對(duì)策,停用誘發(fā)藥物，大多能夠緩解 嚴(yán)重時(shí)加用糖皮質(zhì)激素等治療后可緩解,Chinese General Practice. 2009(8): 693.,間質(zhì)性肺炎,Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30.,至2003年僅見(jiàn)報(bào)道3例，患者均為日本人，因MMI過(guò)敏換用PTU治療 分別于換藥數(shù)月至10年后發(fā)生 患者以發(fā)熱、干咳、呼吸困難起病，伴進(jìn)行性貧血 X線片顯示外周肺及肺下葉毛玻璃樣混濁和蜂窩樣改變,2019/8/31,31,可編輯,間質(zhì)性肺炎,Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30.,肺損傷,2011年Lee報(bào)道了第4例病理，首例病理證實(shí)的間質(zhì)性肺炎 服用PTU1年后發(fā)病 以呼吸困難，咳嗽和低熱1個(gè)月為主要表現(xiàn) 胸部CT掃描顯示兩肺多灶性斑片影 外科肺活檢病理證實(shí)非特異性間質(zhì)性肺炎,肺損傷對(duì)策,停藥后2周至數(shù)月，癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查和胸片改變明顯改善 嚴(yán)重患者可使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療,潛在致畸作用,MMI可能會(huì)導(dǎo)致罕見(jiàn)的胎兒表皮發(fā)育不全、頭皮缺損 更嚴(yán)重的先天性畸形，如后鼻孔閉鎖及氣管食管瘺（即所謂的他巴唑胚胎?。?其他二線藥物,糖皮質(zhì)激素：抑制T4轉(zhuǎn)化為T3，抑制甲狀腺激素的分泌 鋰鹽：抑制甲狀腺激素的釋放 消膽胺：聯(lián)合甲巰咪唑治療，快速降低甲狀腺激素水平 卡尼?。壕哂型庵茏钄嗉谞钕偌に匦?yīng)的作用 美羅華：作用于外周B淋巴細(xì)胞，降低TRAb，臨床達(dá)到長(zhǎng)期緩解,美羅華治療甲亢的研究,El Fassi D et al. JCEM 2007;92:1769-1772,常用治療方法及選擇,抗甲狀腺藥物治療,放射性碘和手術(shù)治療,其他治療方式,主要內(nèi)容,甲亢治療方法的選擇,AACE RCP ATA 治療GD的方法 RI RI RI ATD ATD ATD 手術(shù) 手術(shù) 手術(shù) 治療GD首選 RI 大多數(shù)甲亢 RI 可用RI,多數(shù)ATA會(huì)員首選131I 治療甲亢, 成人Graves甲亢伴甲狀腺腫大度以上； ATD治療失敗或過(guò)敏； 甲亢手術(shù)后復(fù)發(fā)； 甲亢性心臟病或甲亢伴其它病因的心臟?。?甲亢并白細(xì)胞和（或）血小板減少或全血細(xì)胞減少，一般白細(xì)胞不低于3.0109/L；血小板不低于5.01011/L 老年甲亢； 甲亢并糖尿?。?毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫； 自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)合并甲亢；,131I治療甲亢的適應(yīng)證,浸潤(rùn)性突眼：對(duì)輕度和穩(wěn)定期的中、重度浸潤(rùn)性突眼可單用131I治療甲亢；對(duì)進(jìn)展期患者，可在131I治療前后加用潑尼松 甲亢合并肝、腎等臟器功能損害 病情嚴(yán)重甲亢，需抗甲狀腺藥物與131I配合治療 青少年和兒童甲亢，用ATD治療失敗、拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌證 甲狀腺腫有壓迫癥狀，又不愿或不能手術(shù)者 胸骨后甲狀腺腫伴甲亢,131I治療甲亢的相對(duì)適應(yīng)證,妊娠或哺乳期Graves病 外周血白細(xì)胞在3.0109/L以下或N低于1.5109/L 甲亢伴有新近發(fā)生心肌梗死者 甲狀腺極度腫大并有明顯壓迫癥狀者 重癥浸潤(rùn)性突眼癥 甲亢危象 甲狀腺不能攝碘或?qū)Φ獾挠行О胨テ?Teff)過(guò)短者 一般要求3天，2-3天慎用，2天者不宜使用，必要時(shí)可用碳酸鋰200mg tid ，可延長(zhǎng)Teff約1倍,131I治療甲亢的禁忌證,劑量調(diào)整,應(yīng)考慮增加劑量的因素： 甲狀腺較大和質(zhì)地較硬者 年老、病程較長(zhǎng)、長(zhǎng)期抗甲狀腺藥物治療效果不好者 有效半衰期較短者,臨床技術(shù)操作規(guī)范.核醫(yī)學(xué)分冊(cè)中華醫(yī)學(xué)會(huì),劑量調(diào)整,應(yīng)考慮減少劑量的因素： 病程短、年齡輕、甲狀腺較小的患者 未進(jìn)行任何治療或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者 前一次治療后療效明顯，但未痊愈者 有效半衰期較長(zhǎng)者,臨床技術(shù)操作規(guī)范.核醫(yī)學(xué)分冊(cè)中華醫(yī)學(xué)會(huì),給藥方法,通常131I治療甲亢使用8-10mci左右劑量 15mci劑量以下者，空腹頓服 15mci劑量以上者，分兩次空腹口服兩次間隔5-7天,注意事項(xiàng),低碘飲食 空腹口服131I 服131I后2hr方可進(jìn)食 囑患者注意休息，防止感染和避免精神刺激 不要擠壓甲狀腺 兩周（1個(gè)月）內(nèi)忌食含碘食物、藥物 一般不需用抗甲狀腺藥物，甲亢病情嚴(yán)重者，可于服131I 2-4天后給服適當(dāng)劑量的抗甲狀腺藥物4-6周，控制癥狀 131I治療后1周內(nèi)避免與嬰幼兒密切接觸 131I治療后女性患者半年內(nèi)不可懷孕， 男性患者半年內(nèi)應(yīng)采取避孕措施,治療后處理,定期復(fù)診，觀察甲狀腺功能變化。 服131I后應(yīng)按規(guī)定時(shí)間復(fù)診，觀察病情變化，及時(shí)調(diào)整治療措施。一旦出現(xiàn)甲低，應(yīng)及時(shí)給予甲狀腺素替代治療 一般在一年內(nèi)可按月或間月復(fù)診；治愈者可每年隨訪1次；未愈者可重復(fù)治療,131I治療4167例甲亢遠(yuǎn)期療效,131I治療甲亢療效評(píng)價(jià),131I治療甲亢后的甲減問(wèn)題,有關(guān)131I治療甲亢，我們應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)，更新觀念，重新認(rèn)識(shí)它的適應(yīng)證、相對(duì)適應(yīng)證和禁忌證 131I治療甲亢安全有效，經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便，成本低效益高 131I可治療大多數(shù)成年甲亢病人，也可作為二線藥治療青少年及兒童甲亢。對(duì)于有嚴(yán)重并發(fā)癥者，應(yīng)盡早用131I治療,1中國(guó)衛(wèi)生事業(yè)管理，1999，（6）：302-305,甲亢治療指南指出：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì),甲亢的手術(shù)治療,適用人群： 甲狀腺體積明顯增大或引起局部阻塞 妊娠期甲亢伴有對(duì)抗甲狀腺藥物過(guò)敏 抗甲狀腺藥物過(guò)敏或不能堅(jiān)持服用，拒絕放射性碘治療 甲亢伴有可以惡