穩(wěn)定型冠心病的藥物治療,沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 全軍心血管病研究所心內(nèi)科 韓 雅 玲,2009.5.16 沈陽(yáng),不同類型冠心病病理基礎(chǔ),穩(wěn)定型心絞痛 非ST段抬高ACS ST段抬高心肌梗死,穩(wěn)定型冠心病藥物治療目的,預(yù)防心肌梗死和猝死 減輕癥狀和缺血發(fā)作 改善生活質(zhì)量,穩(wěn)定型冠心病的起始治療,A= Aspirin and Antianginal therapy B= Beta-blocker and Blood pressure C= Cigarette smoking and Cholesterol D= Diet and Diabetes E= Education and Exercise,穩(wěn)定型冠心病的藥物治療,抗血小板 調(diào)脂藥 ACEI -受體阻斷劑 鈣拮抗劑 硝酸酯類,抗血小板藥,不同種類抗血小板藥的作用機(jī)理,PGI2 PGE1,促進(jìn),腺苷酸環(huán)化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,貯藏顆粒,釋放ADP，5羥色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,誘導(dǎo)血小板聚集 引起血管收縮,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,環(huán)氧化酶,纖維蛋白原,GPIIb/IIIa受體拮抗劑,阿司匹林,慢性穩(wěn)定性心絞痛無用藥禁忌證者應(yīng)長(zhǎng)期 口服阿司匹林75-150 mg/d /A,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,阿司匹林療效-SAPAT試驗(yàn),2035例穩(wěn)定型心絞痛患者 阿司匹林（75mg/d）使心肌梗死和猝死減少34%,Junl Moller, et al. Lancet. 1992;340(8833):1421,阿司匹林抵抗-不容忽視的現(xiàn)象,700名服用阿司匹林的冠心病患者中，98%患者血栓烷胺B2達(dá)標(biāo)但有15%殘余的花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集,Andrew L. Frelinger III, et al. Circulation. 2006;113:2888,花生四烯酸,阿司匹林抵抗與臨床預(yù)后,HOPE 亞組研究: ASA 75-325 mg,Eikelboom JWCirculation. 2002 Apr 9;105(14):1650,阿司匹林抵抗患者的防治,清除干擾物質(zhì)（如布洛芬） 增加阿司匹林用量 應(yīng)用其他抗血小板藥物，比如氯吡格雷，預(yù)防缺血事件發(fā)生 教育患者依從性的重要性,氯吡格雷,對(duì)于不能使用阿司匹林的患者（如阿司匹林過敏），可使用氯吡格雷作為替代治療 a /B 對(duì)既往有心梗、中風(fēng)、外周血管疾病的患者，在減少心梗、血管病死亡或缺血性中風(fēng)危險(xiǎn)性方面，氯吡格雷比阿司匹林更加有效,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,氯吡格雷可以降低服用阿司匹林后患者殘存花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集,Andrew L. Frelinger III, et al. Circulation. 2006;113:2888,CAPRIE試驗(yàn),氯吡格雷相比阿司匹林可使心肌梗死發(fā)生率進(jìn)一步下降19.2%,Cannon CP. Am J Cardiol. 2002.90(7):760,調(diào) 脂 藥,他汀類藥物,所有冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)接受他汀類藥物治療，LDL-C目標(biāo)值2%）應(yīng)接受強(qiáng)化他汀類藥物治療，LDL-C的目標(biāo)值2.07mmol/L(80mg/dl) a/A,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,Kastelein JP. Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21. LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,LDL-C是抗動(dòng)脈粥樣硬化治療首要干預(yù)目標(biāo)!,LDL-C水平正常者需要他汀治療嗎？,LDL-C 100mg/dL,LDL-C 100-130mg/dL,LDL-C 130mg/dL,-22%,-30%,-22%,% MACCE Risk Reduction,Heart Protection Study,20536 pts; any MI: 8510 pts（41%） 辛伐他汀 40mg vs 安慰劑,Lancet 2002;360:722.,LDL-C水平: “越低越好”嗎？,Circulation 2004;110:227239,TNT試驗(yàn)：強(qiáng)化降脂的效果,N Engl J Med. 2005;352.,N Engl J Med. 2005;352.,風(fēng)險(xiǎn)降低22%,時(shí)間（年）,6,5,4,2,1,3,阿托伐他汀 10 mg,阿托伐他汀 80 mg,0,0.00,主要心血管事件 *(%),0.05,0.10,0.15,* 心性死亡、MI、心臟聚停復(fù)蘇、中風(fēng),TNT試驗(yàn)：LDL-C水平越“低”越好！,HR = 0.78 (0.690.89) P 0.001,在抗動(dòng)脈粥樣硬化新靶點(diǎn)探索中，CRP受到的關(guān)注最多,CRP=C反應(yīng)蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,LDL-C,黏附分子,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,氧化的 LDL-C,平滑肌細(xì)胞,CRP,單核細(xì)胞,斑塊破裂,LDL-C是重要的干預(yù)指標(biāo) 目前的證據(jù)支持將CRP作為臨床檢測(cè)指標(biāo),JUPITER: 主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,安慰劑,瑞舒伐他汀 20mg,年,累積事件發(fā)生率,0.06,0.04,0.02,0.00,0.08,0,1,2,3,4,44%,P0.00001,對(duì)LDL-C水平不高、但CRP水平升高的一級(jí)預(yù)防人群患者積極他汀治療能降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)44%,Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2008;359(21):2195-207,LDL-C:108-55 mg/dL 108-110 mg/dL hsCRP: 4.2 to 2.2 mg/L 4.3 to 3.5 mg/L,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,他汀類藥物能有效降低膽固醇，但是抑制膽固醇合成以外的其它機(jī)制（如抗炎和抗血栓形成）可能有利于降低心血管事件。在穩(wěn)定心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前7天阿托伐他汀40mg/日治療能降低術(shù)后的心肌損傷。短期、大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前膽固醇水平不同的患者（包括膽固醇水平“正常”者）均觀察到長(zhǎng)期他汀治療得到類似的相對(duì)獲益 2006 ESC穩(wěn)定型冠心病防治指南,ESC指南：阿托伐他汀的降脂外有益作用,ACEI,ACEI,所有合并糖尿病、左心室收縮功能不全、高血壓、心肌梗死后左室功能不全的患者都應(yīng)使用ACEI /A 對(duì)明確冠狀動(dòng)脈疾病的所有患者使用ACEI a/B,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,培哚普利組 8 mg/day n=6,110,安慰劑組, n= 6,108,研究終點(diǎn) (平均隨訪 3.4 年): 一級(jí)終點(diǎn)：心血管病死亡，非致命性心肌梗死和心臟停搏 二級(jí)終點(diǎn)：全部死亡，非致命性心肌梗死，心臟停搏，心衰，再血管化（PCI/CABG），中風(fēng),EUROPA 試驗(yàn),Lancet, 2003, 362(9386):782,12,218 存在穩(wěn)定冠脈病變的低風(fēng)險(xiǎn)患者 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究,EUROPA 試驗(yàn),CV death/non-fatal MI/ cardiac arrest p=0.0003,CV Mortality p=0.107,培哚普利顯著降低心血管事件,The Lancet, 2003, 362(9386):782,EUROPA試驗(yàn)結(jié)論,對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者，通過與安慰劑組對(duì)比，使用ACEI（培哚普利）能夠降低一級(jí)終點(diǎn)（心血管病死亡/非致命性心梗/心臟停搏）的發(fā)生 ACEI很早就表現(xiàn)出對(duì)其他亞組患病人群有效，包括心衰、左室功能不全、高危的冠心病患者 這項(xiàng)試驗(yàn)是目前顯示對(duì)穩(wěn)定型、低危冠心病患者有益的最大規(guī)模的實(shí)驗(yàn),The Lancet, 2003, 362(9386):782,-受體阻斷劑,-受體阻斷劑,心肌梗死后穩(wěn)定性心絞痛或心力衰竭患者使用-阻斷劑 使用-阻斷劑并逐步增加至最大耐受劑量，選擇的劑型及給藥次數(shù)應(yīng)能24小時(shí)持續(xù)抗心肌缺血 ,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,Von Arnim , et al. JACC 1995;1:231-230,10 days,4 weeks,4 weeks,入選,缺血次數(shù) 2次入治療組,比索洛爾20 mg o.d,比索洛爾 10 mg o.d,緩釋硝苯吡啶 40 mg bid,緩釋硝苯吡啶 20 mg bid,安慰劑,48 h Holter,48 h Holter,48 h Holter,總?cè)毖?fù)荷=ST段壓低數(shù)（mm）*持續(xù)時(shí)間（min）,TIBBS(比索洛爾缺血負(fù)荷研究)設(shè)計(jì),TIBBS-結(jié)果,比索洛爾明顯減少缺血發(fā)作、缺血時(shí)間、缺血總負(fù)荷,Von Arnim , et al. JACC 1995;1:231-230,TIBBS-結(jié)論,Von Arnim , et al. JACC 1995;1:231-230,比索洛爾減少心絞痛發(fā)作的效果比硝苯吡啶更好,鈣拮抗劑和硝酸酯類藥物,鈣拮抗劑和硝酸酯類,使用短效硝酸甘油緩解和預(yù)防心絞痛急性發(fā)作 /B 當(dāng)不能耐受-阻滯劑或-阻滯劑作為初始藥物效果不滿意時(shí)，可使用鈣拮抗劑、長(zhǎng)效硝酸酯類藥物，作為減少癥狀的治療藥物 -阻滯劑作為起始治療效果不理想時(shí)，可聯(lián)合使用長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑或長(zhǎng)效硝酸酯類藥 /B,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,當(dāng)使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑單一治療或聯(lián)合-阻滯劑結(jié)果不理想時(shí)，可將長(zhǎng)效鈣拮抗劑換用或加用長(zhǎng)效硝酸酯類藥物。使用硝酸酯類應(yīng)避免耐藥性產(chǎn)生 a/C 合并高血壓的冠心病患者可應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為初始治療藥物 /B,鈣拮抗劑和硝酸酯類,慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南.中華心血管病雜志. 2007;35(3):195,ACTION試驗(yàn),硝苯地平控釋片未顯著降低一級(jí)終點(diǎn)（全因死亡、急性心梗等）的相對(duì)危險(xiǎn)，但可以減少CAG, PCI和CABG的需要,Poole-Wilson P, et al. Lancet 2004;364:84957,3825名穩(wěn)定型冠心病患者，平均隨訪4.9年,CAMELOT試驗(yàn),氨氯地平組主要終點(diǎn)事件與安慰劑組相比相對(duì)危險(xiǎn)降低達(dá)31%,Steven E. Nissen , et al. JAMA. 2004;292:2217,1991名患者，冠狀動(dòng)脈造影示狹窄20%,鈣拮抗劑小結(jié),在緩解心絞痛癥狀方面，-阻滯劑比鈣拮抗劑更有效（TIBBS）；在改善運(yùn)動(dòng)耐量和改善心肌缺血方面，兩者相當(dāng) 當(dāng)穩(wěn)定性心絞痛合并心力衰竭必需應(yīng)用長(zhǎng)效鈣拮抗劑時(shí)，可選用氨氯地平或非洛地平 -受體阻滯劑和長(zhǎng)效鈣拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用更有效,穩(wěn)定型冠心病應(yīng)該首選何種治療？,強(qiáng)化藥物治療？ PCI？,COURAGE 研究背景,35,539例患者進(jìn)行篩選, 32,468例因以下原因被排除: 8677不符合入選標(biāo)準(zhǔn), 5155例無客觀的心肌缺血, 3961例不符合入選血管條件, 6554因邏輯原因被排除; 18,360例因滿足排除標(biāo)準(zhǔn)而剔出: 4513例近6月內(nèi)行血運(yùn)重建, 4939例EF30%, 2987對(duì)PCI有禁忌證, 2542有嚴(yán)重的并存疾病, 1285例有嚴(yán)重的瓣膜病, 1203例IV級(jí)心絞痛, 1071例藥物治療失敗, 947例為L(zhǎng)M病變, 722例ISR（無新病變）, 528例為MI后并發(fā)癥,滿足入選條件的3071例， 但784例因以下原因無法 提供知情同意書: 450例沒有獲得研究醫(yī)生批準(zhǔn)， 237例拒絕參加， 97例無確切原因,2287例最終 參加研究,COURAGE 研究,35,539例患者進(jìn)行篩選,3,071例有客觀缺血證據(jù)SAP患者滿足入選標(biāo)準(zhǔn),2,287例最終參加研究,PCI組n=1,149,藥物組n=1,138,主要終點(diǎn),全因死亡，非致死性MI,二級(jí)終點(diǎn),心性死亡,MI,中風(fēng),UAP 相關(guān)住院,SAP=穩(wěn)定心絞痛,P=0.38 HR=0.87,P=0.33 HR=1.13,P=0.19 HR=1.56,p0.001 HR=0