第八章主要組織相容性抗原,授課時間：兩個學時目的與要求：1掌握MHC的基本概念2了解小鼠H-2基因復合體結(jié)構及其表達產(chǎn)物和功能3熟悉人類MHC（HLA）復合體定位及結(jié)構、遺傳特征4掌握HLA抗原分子結(jié)構及其組織分布5掌握MHC的生物學功能6了解HLA在醫(yī)學上的意義,重點：1.主要組織相容性抗原基本概念2.人類HLA復合體3.MHC的遺傳學特點4.MHC分子的分布、結(jié)構與功能難點：1.人類HLA復合體2.MHC的遺傳學特點,一、基本概念,*組織相容性抗原/移植抗原：引起排斥反應的抗原，代表個體特異性的抗原。*主要組織相容性抗原：引起快而強排斥反應的組織相容性抗原。*主要組織相容性復合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物參與抗原提呈、制約細胞間相互作用及誘導免疫應答。,小鼠的MHC：H-2復合體,位于小鼠的第17對染色體由類、類、類基因組成類和類基因參與免疫應答的遺傳調(diào)控類基因編碼補體成分和炎癥相關的免疫分子,河南工業(yè)大學生物工程學院生物技術系,*人類MHCHLA復合體編碼HLA抗原;*小鼠MHCH-2復合體編碼H-2抗原;,概念區(qū)分：MHC、H-2復合體、HLA復合體-基因MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原,二、人類HLA復合體,HLA(humanleukocyteantigen)復合體位于人第六號染色體短臂,已鑒定出100余個基因座位(locus)按其產(chǎn)物的結(jié)構、分布與功能分為三群。1HLA-I類基因*經(jīng)典I類基因：包括HLA-A、-B、-C，其編碼的抗原參與遞呈內(nèi)源性抗原。*非經(jīng)典I類基因:包括HLA-E、-G、-F,其生物學功能尚未完全闡明。,2HLA-II類基因*經(jīng)典II類基因:包括HLA-DP、-DQ、-DR，其編碼的抗原參與遞呈外源性抗原*非經(jīng)典II類基因:LMP、TAP、HLA-DM、HLA-DO，其編碼的抗原參與抗原的加工和轉(zhuǎn)運3.HLA-類基因*編碼補體C4、Bf、C2的基因*編碼炎癥相關分子TNF、HSP70等基因,三、MHC的遺傳學特點,MHC的遺傳學特點有高度多態(tài)性、單元型遺傳和連鎖不平衡等三大特點。（一）MHC多態(tài)性MHC多態(tài)性：指在隨機婚配的群體中，同一基因座位可能存在兩個以上等位基因是一個群體概念,形成MHC多態(tài)性的分子機制*復等位基因：群體中，位于同一基因座位上有2個及2個以上不同的基因;*共顯性遺傳：位于兩條染色體上的等位基因均為顯性基因;*多基因性：指HLA具有眾多緊密連鎖的基因座位。,3.MHC多態(tài)性的意義*利于群體適應復雜多變的環(huán)境及應付各種病原體的侵襲，從而維持種群的生存;*實現(xiàn)對機體免疫應答的遺傳控制;*可用于個體識別，但不利于尋找同種移植物供者。,（二）單元型遺傳和連鎖不平衡單元型(haplotype)：連鎖于同一染色體片段上的若干基因座位上的等位基因組成。HLA單元型遺傳：以單元型作為遺傳基本單位，將MHC遺傳信息由親代遺傳給子代。,單元型的意義：可用于選擇移植供者和親子鑒定。連鎖不平衡（linkagedisequilibrium）：群體中各HLA等位基因非隨機地組成單元型的現(xiàn)象。已發(fā)現(xiàn)，某些等位基因比其他等位更多或更少地連鎖在一起。,四、MHC分子的分布、結(jié)構與功能,（一）MHC-I類分子1分子結(jié)構由重鏈(鏈，由HLA基因編碼)和輕鏈(2m，由非HLA基因編碼)組成,鏈為跨膜結(jié)構，其胞外段有1、2、3結(jié)構域。,(1)肽結(jié)合區(qū):為與抗原多肽結(jié)合部位,屬多態(tài)性區(qū)域，包括1、2結(jié)構域；(2)Ig樣區(qū):與CTL表面CD8分子結(jié)合的部位,屬非多態(tài)性區(qū)域，即3結(jié)構域；(3)跨膜區(qū)：固定MHC-I類分子于膜上；,(4)胞漿區(qū)：參與胞內(nèi)信號傳遞；(5)m：維持MHC-I類分子空間構型的穩(wěn)定性。2組織分布：廣泛分布于各種有核細胞及血小板表面。,3,2,1,1,2,3,河南工業(yè)大學生物工程學院生物技術系,抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft),由1和2結(jié)構域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈內(nèi)源性抗原肽給CD8+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈封閉狀態(tài)容納811個氨基酸殘基組成的抗原肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位,河南工業(yè)大學生物工程學院生物技術系,（二）MHC-II類分子1分子結(jié)構*由HLA基因編碼的鏈和鏈組成,胞外段分為1、2、1、2結(jié)構域。(1)肽結(jié)合區(qū):由1、1結(jié)構域組成，為與抗原多肽結(jié)合部位,屬多態(tài)性區(qū)域；,(2)Ig樣區(qū):由2、2結(jié)構域組成，與Th細胞表面CD4分子結(jié)合的部位,屬非多態(tài)性區(qū)域；(3)跨膜區(qū)：固定MHC-II類分子于膜上；(4)胞漿區(qū)：參與胞內(nèi)信號傳遞。,2組織分布*主要表達在專職APC（如DC、單核/巨噬細胞、B細胞）、激活T細胞表面和胸腺上皮細胞。*可溶性HLA抗原：血清、尿液、唾液、精液、乳汁等體液中存在可溶性HLA。,河南工業(yè)大學生物工程學院生物技術系,1,2,1,2,抗原結(jié)合槽（antigenbindingcleft),1和1結(jié)構域組成的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合、遞呈外源性抗原肽給CD4+T細胞由2個螺旋和8個片層組成兩端呈開放結(jié)構容納1030個氨基酸殘基組成的多肽多態(tài)性區(qū)：決定HLA類分子多態(tài)性的主要部位（1）,河南工業(yè)大學生物工程學院生物技術系,河南工業(yè)大學生物工程學院生物技術系,（三）MHC分子的功能參與抗原提呈MHC分子的抗原結(jié)合凹槽選擇性結(jié)合抗原肽形成MHC分子-抗原肽復合物以MHC限制性的方式供T細胞識別啟動特異性免疫應答。,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎是錨著殘基在抗原肽-MHC分子復合物中，抗原肽的兩個或兩個以上專司和MHC分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基（anchorresidue）。,參與T細胞限制性識別MHC分子的其他生物學作用*參與T細胞在胸腺的發(fā)育*誘導同種移植排斥反應*參與對免疫應答的遺傳控制,五、HLA與醫(yī)學的關系,(一)HLA與疾病的相關性*攜帶某一HLA型別的個體對特定疾病表現(xiàn)為易感性或抗性的現(xiàn)象。(例如：攜帶HLA-B27者易患強直性脊柱炎)。,