抗菌藥物概述,抗微生物藥（antimicrobialdrugs）用于治療病原微生物感染性疾病的藥物能抑制和殺滅病原微生物對人體細(xì)胞沒有損害主要有抗菌藥物、抗真菌藥和抗病毒藥,藥物對所有病原體(病原微生物、寄生蟲、腫瘤細(xì)胞)所致疾病進(jìn)行預(yù)防和治療?；熕幬镏委煵≡w所致疾病，應(yīng)注意宿主機(jī)體、病原體和藥物三者之間在防治疾病中的相互關(guān)系,化學(xué)治療（chemotherapy，簡稱化療）,抗微生物藥物抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥,抗菌藥物,病原菌,抗菌作用,耐藥性,抗病能力,不良反應(yīng),體內(nèi)過程,機(jī)體,致病,化療藥物發(fā)展簡史,古希臘人用雄蕨（malefern）作為腸道驅(qū)蟲藥古印度人用大風(fēng)子(chaulmoogra)治療麻風(fēng)病我國古代人用豆腐霉治療癤、癰也在史書上有所記載16世紀(jì)水銀被用于治療梅毒17世紀(jì)金雞納樹皮用于治療瘧疾.,化療藥物發(fā)展簡史,1935年德國學(xué)者Domagk報(bào)道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細(xì)菌感染的小鼠具有保護(hù)作用1929Fleming（1929）發(fā)現(xiàn)了青霉菌培養(yǎng)液的抗菌作用1940年Florey和Chain繼Fleming（1929）之后，提煉青霉素結(jié)晶作為細(xì)菌感染性疾病的化學(xué)治療，由此開創(chuàng)了抗生素“黃金年代”,常用術(shù)語,抗菌譜：抗菌藥物的抗菌范圍窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范圍廣臨床選藥基礎(chǔ),抑菌藥（bacteriostaticdrugs）抑制病原菌生長繁殖無殺滅作用,殺菌藥（bactericidaldrugs）不但具有抑制細(xì)菌生長、繁殖的作用而且具有殺滅細(xì)菌的作用,抗菌藥物抑制和殺滅細(xì)菌的能力最低抑菌濃度（MIC）在體外培養(yǎng)細(xì)菌1824h后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度最低殺菌濃度（MBC）能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌或使細(xì)菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度稱為最低殺菌濃度,化療指數(shù)：評價(jià)化學(xué)治療藥物有效性與安全性的指標(biāo)(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95,意義：是評價(jià)化療藥安全性的指標(biāo)；化療指數(shù)越大，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全。,抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）,指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素濃度下降，低于MIC或消失后，細(xì)菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng),首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）,抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，再度解除或連續(xù)與細(xì)菌接觸，并不明顯地增強(qiáng)或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當(dāng)時(shí)間（數(shù)小時(shí)）以后，才會在起作用。氨基苷類,防突變濃度（MPC）：當(dāng)1010CFU（菌落形成單位）的細(xì)菌接種在含不同濃度抗菌藥物的瓊脂平板上，沒有細(xì)菌生長的平板中的最低藥物濃度。它同時(shí)抑制了敏感菌株和常規(guī)耐藥突變菌株的生長。在此濃度上，細(xì)菌必須同時(shí)存在兩種耐藥機(jī)制或雙酶突變才能生長。故MPC是指抗菌藥物防止細(xì)菌選擇第一步耐藥突變的最低濃度。MPC即是藥物突變菌株的MIC。,突變選擇窗（MSW）：就是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍。MSW理論區(qū)別于傳統(tǒng)藥效學(xué)理論，后者認(rèn)為，在抗菌藥物濃度低于MIC時(shí)會導(dǎo)致耐藥；前者認(rèn)為，當(dāng)藥物濃度低于MIC時(shí)，由于藥物濃度較低而未作用于耐藥突變菌群，因此不會產(chǎn)生耐藥，但也不能達(dá)到預(yù)期的治療目的。當(dāng)藥物濃度高于MPC時(shí)，由于病菌必須同時(shí)產(chǎn)生兩種或兩種以上耐藥突變才能生長，因此也不可能產(chǎn)生耐藥。只有當(dāng)藥物濃度在MIC和MPC之間時(shí)，耐藥突變菌株才被選擇性擴(kuò)增。,第二節(jié)抗菌藥物作用機(jī)制,影響細(xì)胞壁合成青霉素頭孢菌素影響胞漿膜通透性多粘菌素類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成四環(huán)素氨基糖苷類影響核酸代謝利福平喹諾酮類影響葉酸代謝磺胺類,抗菌藥作用機(jī)制,抗菌藥作用機(jī)制,細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分:糖類、蛋白質(zhì)、類脂質(zhì)G+：壁質(zhì)（多糖肽）50%-80%胞內(nèi)20-25個(gè)大氣壓的滲透壓G-：黏肽層較薄，多糖肽僅占1%-10%，類脂質(zhì)較多，占60%以上。胞漿滲透壓低外膜在多糖肽層的外側(cè)，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護(hù)屏障,一.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成,Pepti-DoglycanLayers,細(xì)胞膜,細(xì)胞壁,外膜,磷脂,黏肽,干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成,青霉素類、頭孢菌素類通過抑制細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮作用作用機(jī)制之一是與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用，阻礙了多糖肽的交叉聯(lián)結(jié)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而死亡,A作用于胞漿內(nèi)粘肽合成階段的藥物磷霉素、環(huán)絲氨酸B作用于細(xì)胞膜粘肽合成階段的藥物萬古霉素、桿菌肽C作用于胞膜外粘肽合成階段的藥物-內(nèi)酰胺類,二.影響胞漿膜通透性,多肽類抗生素含有多個(gè)陽離子極性基團(tuán)，陽離子能與胞漿膜中的磷脂結(jié)合，使膜功能受損.胞漿膜受損后，通透性增加，菌體內(nèi)氨基酸、核苷酸、蛋白質(zhì)、糖等內(nèi)容物外漏，導(dǎo)致細(xì)胞死亡多粘菌素類、多烯類抗真菌藥,三.抑制蛋白質(zhì)合成,作用于30S亞基四環(huán)素類、氨基糖苷類作用于50S亞基結(jié)合，阻止肽鏈形成和延長氯霉素、林可霉素和紅霉素,抑制核酸合成喹諾酮類：抑制DNA回旋酶，阻礙mRNA的合成。利福平：抑制DNA依賴RNA聚合酶，阻礙細(xì)菌DNA復(fù)制。,四.影響核酸代謝,谷氨酸+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸+對氨苯甲酸一碳單位(PABA)核酸合成,磺胺,甲氧芐啶,五.影響葉酸代謝,第三節(jié)細(xì)菌耐藥性,耐藥性：又稱抗藥性是細(xì)菌對抗生素不敏感的現(xiàn)象。種類：固有耐藥性（天然耐藥性）獲得性耐藥性細(xì)菌固有耐藥性的特點(diǎn)：是由細(xì)菌染色體基因決定。代代相傳。不會改變細(xì)菌獲得性耐藥特點(diǎn)：不再接觸抗生素可消失可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。,耐藥性產(chǎn)生機(jī)制：1.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶2.抗菌藥物作用靶位改變3.改變細(xì)菌外膜通透性4.影響主動流出系統(tǒng),耐藥機(jī)制一產(chǎn)生滅活酶,水解酶,如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類合成酶（鈍化酶）,如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。,耐藥機(jī)制二改變靶位結(jié)構(gòu),改變靶蛋白結(jié)構(gòu)如：利福平耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。增加靶蛋白數(shù)量如：金葡菌對甲氧西林的耐藥生成耐藥靶蛋白如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2A，與-內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥,耐藥機(jī)制三降低外膜通透性,細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來降低細(xì)菌的膜通透性,如：細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類、喹諾酮的耐藥,耐藥機(jī)制四影響主動流出系統(tǒng),特點(diǎn)：（1）主動泵出：需能量（2）非特異性（3）產(chǎn)生多重耐藥,（4）泵出系統(tǒng)由轉(zhuǎn)運(yùn)子，外膜蛋白和附加蛋白組成（5）主要對-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類，四環(huán)素,流出系統(tǒng)由三個(gè)蛋白組成，即轉(zhuǎn)運(yùn)子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)。,（四）耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式,突變（mutation）轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）轉(zhuǎn)化（transformation）接合（conjugation）,突變（mutation）,發(fā)生在以前敏感的細(xì)胞發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合發(fā)生在負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的蛋白質(zhì)、某個(gè)調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或滅活酶的表達(dá),轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）,轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成噬菌體的蛋白外殼上摻有細(xì)菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細(xì)菌將獲得耐藥，并將此特點(diǎn)傳遞給后代,轉(zhuǎn)化（transformation）,細(xì)菌將環(huán)境中的游離DNA摻進(jìn)細(xì)菌這種轉(zhuǎn)移遺傳信息的方式叫做轉(zhuǎn)化。,接合（conjugation）,細(xì)胞間通過性菌毛或橋接進(jìn)行基因傳遞稱之為結(jié)合編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴(kuò)散的極其重要的機(jī)制之一,避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,合理選用抗菌藥足夠的劑量和療程必要時(shí)聯(lián)合用藥有計(jì)劃的輪換供藥開發(fā)新的抗菌藥,第四節(jié)抗菌藥物應(yīng)用原則,1.明確診斷：臨床診斷、病原診斷,2.合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng),3.調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài),4.防止濫用：,1）杜絕不必要用藥：如病毒感染,2）避免局部用藥,抗菌藥的預(yù)防性應(yīng)用,1)腸術(shù)后2)閉塞性脈管炎截肢術(shù)或外傷-氣性壞疽3)流腦,結(jié)核,瘧疾或破傷風(fēng)4)風(fēng)濕青霉素5)風(fēng)心病,先心病者拔牙,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,目的,提高療效,降低毒副反應(yīng),延緩抗藥性,適應(yīng)癥,病原菌未明的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染長期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥,劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠,慎用新藥,貴藥,發(fā)熱原因不明者不用,防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用,避免皮膚粘膜等局部應(yīng)用,病毒感染不用,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥結(jié)果：無關(guān)：聯(lián)合應(yīng)用較強(qiáng)的單一藥物作用相加：聯(lián)合應(yīng)用=各藥作用之和增強(qiáng)：聯(lián)合應(yīng)用各藥作用之和拮抗：聯(lián)合應(yīng)用無效或療效減弱,如何正確地聯(lián)合用藥繁