78例原發(fā)性皮膚惡性黑色素瘤臨床及病理分析,2014年11月1日,惡性黑色素瘤（MalignantMelanoma，MM）為黑素細(xì)胞來(lái)源腫瘤，好發(fā)于皮膚，亦可來(lái)源于口腔、鼻腔、消化道、呼吸道、生殖道的粘膜、眼睛的虹膜、脈絡(luò)膜等部位，黏膜MM侵襲性浸潤(rùn)強(qiáng)，預(yù)后差。按傳統(tǒng)的臨床病理分型方法，原發(fā)性皮膚MM主要分為4個(gè)亞型：1.惡性雀斑樣M（起源于原有的惡性雀斑樣痣）；2.淺表擴(kuò)散性MM；3.肢端MM；4.結(jié)節(jié)性MM。,資料與方法,研究對(duì)象：收集2000年1月至2014年1月沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院門診及病房收治的的MM患者共137例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)普通病理和/免疫病理診斷明確；（2）臨床及病理資料較完整。,排除標(biāo)準(zhǔn)：1.眼、口、鼻、肛門、直腸和陰道等黏膜MM；2.復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的MM；3.治療后3個(gè)月內(nèi)無(wú)隨訪資料；4.復(fù)發(fā)前治療情況不明。根據(jù)上述入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終78例皮膚MM被納入本研究。,病理學(xué)組織檢查：顯微鏡下觀察其形態(tài)、組織類型、分化程度、浸潤(rùn)深度等指標(biāo)以及免疫標(biāo)志物陽(yáng)性情況。,Clark分級(jí)：根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度判斷，即：級(jí)-為原位M，腫瘤細(xì)胞均位于基底膜以上的表皮內(nèi)；級(jí)-腫瘤細(xì)胞侵入真皮乳頭淺層及附屬器周圍，單個(gè)分布或少數(shù)聚集成巢，而未侵出真皮乳頭層；級(jí)-腫瘤細(xì)胞侵至真皮乳頭與網(wǎng)狀層分界處，常擴(kuò)大呈結(jié)節(jié)狀；級(jí)-腫瘤侵入真皮網(wǎng)狀層；級(jí)-腫瘤累及皮下組織。,目前通用的分期方法為AJCC（AmericanJointCommitteeonCancerStaging，美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)）第七版分期系統(tǒng)（TNM分期），該法主要根據(jù)腫瘤厚度、核分裂數(shù)、有無(wú)潰瘍、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)和個(gè)數(shù)、及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將MM分為IIV期。該法亦被中國(guó)黑色素瘤診治指南（2013版）推薦使用。,資料收集及整理：總結(jié)患者的臨床病理記錄及隨訪資料，臨床病理特點(diǎn)，治療經(jīng)過及疾病的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。,結(jié)果,臨床資料：一般資料：78例MM，男35例，女43例，男女比例約為1:1.23；年齡1590歲，平均（56.510.4）歲。病程：病程10天60年，平均6.52.1年。誘因：8例有外傷及感染史；12例于色素痣或外傷部位行不恰當(dāng)處理或機(jī)械化學(xué)刺激，導(dǎo)致皮損破潰，久治不愈；34例無(wú)明顯誘因出現(xiàn)黑斑或結(jié)節(jié)破潰；24例不詳。,部位：肢端59例，其中足掌、足跟等28例，甲下21例，手臂部3例，腿部2例，面部2例，頭部2例，頸部1例；軀干部9例（其中肩部2例，胸部3例，背部2例，腹部1例，腰部1例）。14例色素痣惡變患者中，1例位于背部，13例位于肢端，其中7例起源于甲母痣。,皮損類型：棕褐色、黑色或灰黑色不均勻色素斑，邊界不規(guī)則，逐漸形成斑塊或結(jié)節(jié)，多外生性生長(zhǎng)，可呈結(jié)節(jié)狀、乳頭狀、菜花狀和息肉狀，質(zhì)地柔軟或中等硬度。腫物緩慢增大或在接受刺激后迅速增大，部分伴潰瘍及壞死（35例），可見血痂、血性或淡黃色滲出。甲下M為甲緣發(fā)黑，甲脫落及潰瘍、滲出、甲床萎縮、甲下組織增生。病灶大小不等，最小皮損面積約為0.30.4cm，最大可達(dá)66cm，3cm及3cm分別為56例和15例，另7例患者病灶大小數(shù)據(jù)缺失。,皮損數(shù)量：病灶單發(fā)69例，多發(fā)9例（8例患者初診時(shí)同時(shí)可見2處皮損，1例患者初診時(shí)有3個(gè)皮損），7例病灶周圍可見衛(wèi)星現(xiàn)象。癥狀：破潰的皮損均有輕度到中度的疼痛或瘙癢癥狀；未破潰皮損除少數(shù)患者偶覺輕微瘙癢外，其余無(wú)自覺癥狀。,系統(tǒng)檢查：7例初診患者區(qū)域淺表淋巴結(jié)腫大（其中腋窩3例，腹股溝2例，肘部1例，腘窩2例），均行淋巴結(jié)活檢術(shù)，除1例為炎癥性改變，其它6例均經(jīng)病理證實(shí)為腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。共計(jì)14例患者淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性，其中4例影像學(xué)及病理活檢證實(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（2例皮下軟組織轉(zhuǎn)移，1例肺轉(zhuǎn)移，1例遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。,普通病理檢查：鏡下主要以上皮樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞、痣樣細(xì)胞瘤三種細(xì)胞形態(tài)為主，幾種細(xì)胞?；旌洗嬖冢糠挚梢娏鼍藜?xì)胞：,1.上皮樣細(xì)胞型：共計(jì)35例，細(xì)胞呈圓形、橢圓形或棒狀，胞體大而胞質(zhì)豐富，細(xì)胞核呈多囊泡狀，核仁明顯，嗜酸性；,2.梭形細(xì)胞型：共計(jì)14例，主要表現(xiàn)為胞體狹長(zhǎng)呈梭形，核大呈卵圓形，胞漿嗜酸，核仁較明顯，多呈束狀排列；,3.小痣樣細(xì)胞型：共計(jì)11例，瘤細(xì)胞胞漿少，核圓而染色較深，似小痣樣細(xì)胞或淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞，核仁不清或僅見小核仁，瘤細(xì)胞一般較分化差，可聚集成巢狀或彌漫排列；,4.混合型：共計(jì)18例，可同時(shí)見到三種細(xì)胞類型，但主要以上皮樣細(xì)胞及梭形細(xì)胞混合為主，腫瘤細(xì)胞一般呈巢狀分布。4例切片可見多核瘤巨細(xì)胞。,惡性雀斑樣M1例，淺表擴(kuò)散性MM10例，肢端MM59例，結(jié)節(jié)性MM7例，無(wú)色素性M1例（為同一人）。,可見大量梭形瘤細(xì)胞，呈巢狀分布（HE染色100）,可見典型的梭形瘤細(xì)胞，呈巢狀及散在分布，核分裂象明顯（HE染色400）,免疫組化檢查：24例進(jìn)行了免疫病理檢查：S-100陽(yáng)性：23例，陽(yáng)性率95.83%；HMB-45陽(yáng)性：22例，陽(yáng)性率91.67%；Vimentin陽(yáng)性：17例，陽(yáng)性率70.83%。,MM病理分級(jí)（期）,治療：除3例患者因年老體弱、皮損面積過大且出現(xiàn)轉(zhuǎn)移而僅做活檢，未予手術(shù)切除，余75例均行原發(fā)灶手術(shù)切除。32例甲下及肢端MM行病變指（趾）超關(guān)節(jié)截肢術(shù)，5例行截肢術(shù)（截除平面在跗跖關(guān)節(jié)或腕掌關(guān)節(jié)），6例足底負(fù)重區(qū)皮損行皮瓣轉(zhuǎn)位修復(fù)，7例非負(fù)重區(qū)皮損行游離皮瓣移植術(shù)。術(shù)后29例接受了生物治療（干擾素-2b、IL-2等）。9例患者轉(zhuǎn)入腫瘤科進(jìn)行聯(lián)合化療，2例患者行生物靶向治療（貝伐珠單抗）。,治療結(jié)果及隨訪：截止2013年1月，對(duì)本組78例病人及家屬隨訪結(jié)果顯示：其中有19例患者超過12個(gè)月后失訪（失訪原因?yàn)椴糠只颊呒凹覍俨慌浜匣蚵?lián)系方式發(fā)生更改）。期：9例，1例因肺癌死亡，8例存活，定期復(fù)查者1人（未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）（死亡率0）；,期：23例，死亡7例，1例因年齡較大其他原因死亡，余6例死于本病（術(shù)后生存時(shí)間分別為23月，36+月，38+月，64月，70+月和84個(gè)月），定期復(fù)查6人（區(qū)域復(fù)發(fā)者2例，遠(yuǎn)處皮膚復(fù)發(fā)者1例，未復(fù)發(fā)者3例）（死亡率26.08%）；期：10例，死亡8例（術(shù)后生存時(shí)間12個(gè)月36個(gè)月者5例，3660個(gè)月2者，超過60個(gè)月者1例），定期復(fù)查者2例，目前無(wú)復(fù)發(fā)（死亡率80%）；期：4例，均在1年內(nèi)死亡（死亡率100%）。截止隨訪日，總體死亡率24.35%。,78例MM患者臨床病理資料,討論,MM可由先天性良性黑素細(xì)胞痣或不典型痣惡變，也可以自發(fā)生成，其它罕見情況包括細(xì)胞性藍(lán)痣等惡變。獲得性良性黑素細(xì)胞痣發(fā)生惡變的可能性極小，但至少35%的結(jié)節(jié)性和淺表擴(kuò)散性M的發(fā)生與黑素細(xì)胞痣（包括發(fā)育不良痣、clark不典型痣等）有關(guān)。,在亞洲人和其它有色人種中，以肢端型MM最為常見，皮損好發(fā)于手指或足趾（特別是甲下）以及足底等承重部位；而淺膚色人中以則以背部，男性胸腹部和女性腿部等部位多見。流行病學(xué)研究表明，MM的發(fā)病與遺傳、環(huán)境、日光照射、外傷和炎癥刺激等相關(guān)，大量紫外線暴露損傷及創(chuàng)傷刺激被公認(rèn)為誘發(fā)MM的重要原因。,本文患者均無(wú)特殊家族及遺傳史，其中14例為肢端色素痣惡變，8例有外傷史，12例色素痣或患處行機(jī)械或化學(xué)刺激（搔抓、刀削、針刺、按摩器、化學(xué)腐蝕劑刺激、激光治療）；35例局部反復(fù)破潰感染，提示化學(xué)、機(jī)械及炎癥刺激為重要誘因。這些患者均無(wú)強(qiáng)烈日曬或嚴(yán)重曬傷史，且并非都發(fā)生在暴露部位，所以國(guó)人MM的誘因可能與國(guó)外、尤其是白種人不同。,肢端雀斑樣M是我國(guó)及有色人種最常見的。好發(fā)于指趾（尤其是甲下）及足底承重部位，早期為色斑或色素痣，如較快出現(xiàn)隆起時(shí)，提示腫瘤可能由水平生長(zhǎng)期進(jìn)入垂直生長(zhǎng)期，可能會(huì)出現(xiàn)潰瘍或出血。本文17例患者存在外傷、機(jī)械化學(xué)刺激及誤診誤治病史（28.81%），提示其發(fā)病可能與創(chuàng)傷、刺激或炎癥有關(guān)。,本文甲下M共21例，7例起源于甲母痣或甲黑線惡變，曾被誤診為“慢性甲溝炎”、“感染性肉芽腫”、“甲癬”，并接受過拔甲、抗感染藥物、切開引流、清創(chuàng)及激光冷凍治療。部分患者就診時(shí)已出現(xiàn)甲脫落，感染、甲床破壞或萎縮，提示延誤診斷及不恰當(dāng)?shù)闹委熆赡転槠渲匾T因。因此對(duì)于甲色素沉著或久治不愈的甲損傷應(yīng)警惕，特別是顏色較深或較寬的色素帶，必要時(shí)行病理活檢。,所有類型的MM均可無(wú)色素。此型不含或僅含少量黑素，腫瘤細(xì)胞多形且結(jié)構(gòu)復(fù)雜，故單純依靠HE染色診斷相對(duì)困難，必須進(jìn)行免疫組化檢查加確定。本病例頭部見邊界清楚的淡紅色浸潤(rùn)性斑塊及散在的多個(gè)淡紅色丘疹結(jié)節(jié)，既往以“濕疹”長(zhǎng)期治療無(wú)效，病理組織學(xué)檢查見大量梭形瘤細(xì)胞，呈巢狀分布，考慮MM或其它間質(zhì)來(lái)源結(jié)締組織腫瘤。后經(jīng)由免疫組化檢查確診。,部分MM普通病理不典型，需要行免疫組化檢査。常用的免疫標(biāo)記物包括S-100、HMB-45、Melan-A蛋白等。S-100蛋白敏感性高，最常用于診斷MM及神經(jīng)源性腫瘤。本文24例免疫組化檢查的患者中S-100陽(yáng)性者23例（陽(yáng)性率95.83%）。HMB45特異性較高，在原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性MM中陽(yáng)性率90%（本文為91.67%），其免疫標(biāo)記有助于MM、尤其是無(wú)色素性MM的確診和鑒別診斷。,Melan-A蛋白被稱為Tcell-1識(shí)別的MM抗原，本文陽(yáng)性率為70.83%。此外角蛋白、波形蛋白（Vimentin）等也可用于鑒別診斷。按照AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)血清乳酸脫氫酶（LDH）水平有助于判斷MM有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,MM的發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)，早期臨床癥狀并不典型，常易與“色素痣”、“尋常疣”及創(chuàng)傷后色素沉著等相混淆。臨床可使用“ABCDE法則”診斷早期的MM，即：,1.Asymmetry-非對(duì)稱（A）；2.Borderirregularity-邊緣不規(guī)則（B）；3.ColorVariation-顏色改變（C）；4.Diameter-直徑增大（D）；5.Elevation-隆起（E）?；蛘咴缙谄p出現(xiàn)突然擴(kuò)大、隆起或破潰反復(fù)不愈時(shí)，應(yīng)高度懷疑MM。,早期MM進(jìn)一步發(fā)展可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、破潰及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，移行轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。常見的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移部位包括皮膚、淋巴結(jié)、肺、腦、肝臟、骨等部位。發(fā)生于非內(nèi)臟部位遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的患者生存時(shí)間要高于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移者，腦和骨部位的轉(zhuǎn)移者生存期亦短，預(yù)后差。,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目是判斷臨床分期的重要標(biāo)準(zhǔn)和獨(dú)立預(yù)后因素。Andtbacka等認(rèn)為，腫瘤厚度0.751mm的A或B患者以及1mm的患者推薦前哨淋巴結(jié)活檢。但國(guó)內(nèi)一般推薦前哨淋巴結(jié)活檢，陽(yáng)性者及時(shí)行淋巴結(jié)清掃。對(duì)于無(wú)條件開展前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)的單位，可結(jié)合影像學(xué)檢查，包括區(qū)域淋巴結(jié)超聲和CT檢查，來(lái)決定是否行淋巴結(jié)清掃。,Rossi等研究發(fā)現(xiàn)，超聲敏感度遠(yuǎn)高于淋巴結(jié)抽吸活檢，但有61%的假陰性，尤其是直徑2mm或皮損周圍出現(xiàn)衛(wèi)星灶時(shí)，既往認(rèn)為安全切緣應(yīng)達(dá)到34cm，后來(lái)發(fā)現(xiàn)，切緣為1cm者雖局部復(fù)發(fā)率明顯高于3cm組，但兩組總生存率并無(wú)差異；歐洲多中心隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)腫瘤厚度超過2mm的患者分別實(shí)施切緣為2cm或4cm的手術(shù)，兩組5年總生存率相似。國(guó)內(nèi)2013版MM診療指南對(duì)于腫瘤厚度超過2mm的黑素瘤患者推薦安全切緣為2cm。,區(qū)域淋巴結(jié)清掃：前哨淋巴結(jié)活檢或影像學(xué)及臨床明確診斷為期的患者應(yīng)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。但前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶直徑0.1mm患者的長(zhǎng)期生存時(shí)間與前哨淋巴結(jié)陰性者并無(wú)區(qū)別。因此對(duì)于前哨淋巴結(jié)內(nèi)低腫瘤負(fù)荷的患者，可以在原發(fā)病灶擴(kuò)大切除后隨訪觀察，而無(wú)需接受擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃手術(shù)，但仍需要進(jìn)一步證實(shí)，故目前仍推薦對(duì)所有前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性的病例進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。,輔助治療：對(duì)于A期的低?；颊?，2013版MM新指南無(wú)推薦的輔助治療方案，傾向于觀察為主；B期以上的中高危和極高?；颊撸改暇扑]大劑量干擾素-2b為主，能顯著提高、期患者的生活質(zhì)量與生存時(shí)間。綜合治療：對(duì)于年齡較大無(wú)法承受手術(shù)、初診時(shí)腫瘤已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)患者，推薦包括手術(shù)治療、化學(xué)治療、放射治療、免疫治療和生物治療等在內(nèi)的綜合治療。自體免疫細(xì)胞治療技術(shù)（DC-CIK）等。,化療：MM對(duì)達(dá)卡巴嗪、卡莫司、洛莫司汀、羥基脲、美法侖等化療藥物敏感，一般建議聯(lián)合化療。但很少獲得長(zhǎng)期緩解者，患者總體生存率并未提高?；熀蜕镏委熉?lián)合應(yīng)用，其有效率較單藥化療高，但對(duì)于患者總生存時(shí)間無(wú)明顯改善。放療：MM對(duì)放射治療的敏感性個(gè)體差異較大，不同類型及分期的腫瘤放療效果并不確切，臨床應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議，但放療對(duì)于MM的腦轉(zhuǎn)移及頭頸黏膜部位的黑色素瘤仍具有不可替代的治療作用。,生物靶向治療：分子和免疫靶向治療開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段并逐漸顯示出巨大的治療潛力，主要包括作用于c-Kit（CD117）突變基因的伊馬替尼（Imatinib）和BRAF抑制劑Vemurafenib。2011年我國(guó)MM診治指南將c-Kit基因和BRAF基因突變納入MM獨(dú)立預(yù)后的不良因素，并推薦伊馬替尼為c-Kit突變或擴(kuò)增的晚期MM患者的治療用藥（2類證據(jù)）。2011年8月，Vemurafenib被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期或不可切除的MM，接受治療的晚期MM無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均有明顯提高。,Robert等發(fā)現(xiàn)，伊匹單抗與氮烯咪胺聯(lián)用比單用伊匹單抗等提高轉(zhuǎn)移性MM患者的生存期（兩組總體生存時(shí)