難上加難，謹(jǐn)“腎”抗栓,ACS合并CKD患者抗血小板治療的安全性探討,SACN.CLO.16.12.7749,ACS：急性冠脈綜合征CKD：慢性腎臟疾病,主要內(nèi)容,難上加難：ACS合并CKD患者面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)謹(jǐn)“腎”入微：重視腎功能評(píng)估，預(yù)測(cè)臨床獲益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治療推薦,.,30.5%,42.9%,ACS患者合并CKD的比例,CKD患者*比例(%),ACS合并CKD流行病學(xué)現(xiàn)狀,ACS合并CKD患者的不同腎功能占比,100%80%60%40%20%0%,5期=4.44期=9.53b期=29.13a期=59.0,5期=8.54期=14.13b期=31.23a期=46.2,STEMI,NSTEMI,FoxCS,etal.Circulation.2010;121:357365.,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從AcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkregistry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,.,STEMI合并CKD患者女性更多，年齡更大，合并癥更多,年齡（%）,患者比例（%）,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從AcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkregistry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,FoxCS,etal.Circulation.2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,.,NSTEMI合并CKD患者女性更多，年齡更大，合并癥更多,年齡（%）,患者比例（%）,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從AcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkregistry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,FoxCS,etal.Circulation.2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,.,ACS合并CKD病理生理改變更嚴(yán)重，臨床預(yù)后更差,RobertsJKetal.AdvChronicKidneyDis.2014Nov;21(6):472-9.,ACS發(fā)生,ACS患者一旦合并腎功能不全死亡和缺血事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為中度以上,2016澳大利亞ACS臨床管理指南導(dǎo)致確診ACS患者死亡率和事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高的患者特征,ChewDP,ScottIA,CullenL,etal.HeartLungCirc.2016Sep;25(9):895-951.,.,EuropeanHeartJournal(2003)24,18151823.,ACS合并CKD患者大出血風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,對(duì)24,045例來(lái)自于GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents(GRACE)的患者數(shù)據(jù)使用logistic回歸分析與大出血相關(guān)的影響因素。其中腎功能不全史對(duì)大出血的校正OR為1.48（95%CI1.19-1.84）,.,合并CKD顯著增加ACS患者長(zhǎng)期出血風(fēng)險(xiǎn),HR(95%CI)=3.012.36,3.84P0.001,19.3%,6.7%,非CABG大出血（%),CKD定義為：CrCl60ml/min,Crcl60ml/min,n=2783,1.SaltzmanAJ,etal.JACCCardiovascInterv.2011;4:10111019.,500.16.06.11,HORIZONS-AMI研究旨在明確CKD對(duì)接受不同抗栓治療策略的STEMI-PCI患者的長(zhǎng)期影響。對(duì)3337例STEMI-PCI患者隨訪3年后分析表明，伴有CKD患者與不伴有CKD的相比，非CABG大出血顯著增高。,.,SubhenwalS,etal.Circulation.2009;119:1873-1882.,400.2015.005.022,CRUSADE出血評(píng)分：ACS合并CKD患者特征預(yù)示高危以上出血風(fēng)險(xiǎn),CRUSADE出血評(píng)分計(jì)算器可從/index.html獲得,.,缺血事件預(yù)防有的放矢，出血風(fēng)險(xiǎn)不易掌控,在ACS合并CKD患者缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)更高同時(shí)抗栓治療的藥物種類(lèi)增加，劑量增加使得出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步上升出血風(fēng)險(xiǎn)成為威脅這類(lèi)患者的主要矛盾,出血風(fēng)險(xiǎn),缺血風(fēng)險(xiǎn),增加抗栓藥物種類(lèi)及劑量,原本已存在的出血風(fēng)險(xiǎn)在抗栓治療的同時(shí)進(jìn)一步增加,.,EuropeanHeartJournal(2003)24,18151823.,大出血明顯升高ACS患者院內(nèi)死亡率,*P0.001,對(duì)24,045例來(lái)自于GlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents(GRACE)的患者數(shù)據(jù)使用logistic回歸分析與大出血相關(guān)的影響因素。其中腎功能不全史對(duì)大出血的校正OR為1.48（95%CI1.19-1.84）,.,BaberU,KovacicJ,KiniAS,etal.CurrCardiolRep.2011Aug;13(4):312-9.,大出血的危害不亞于心梗事件,ACUITY和HORIZONS-AMI研究中非-CABG相關(guān)大出血和心梗事件對(duì)1年全因死亡的獨(dú)立危害,利用多因素Cox回歸模型分析在ACUITY和HORIZONS-AMI研究中心梗和大出血對(duì)1年全因死亡率的影響，結(jié)果提示心梗造成的心血管不良影響在30天后逐漸減弱，而出血相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)死亡率的影響則持續(xù)存在。,.,ACS：急性冠脈綜合征CKD：慢性腎臟疾病,主要內(nèi)容,難上加難：ACS合并CKD患者面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)謹(jǐn)“腎”入微：重視腎功能評(píng)估，預(yù)測(cè)臨床獲益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治療推薦,.,注：風(fēng)險(xiǎn)從小到大的順序?yàn)椋?GFR：腎小球率過(guò)濾,KidneyIntSuppl2013;3:1150.JeffreyB,etal.Circulation.2015Mar24;131(12):1123-49.,400.2015.005.008,*預(yù)后包括全因死亡、心血管死亡終末期腎病，進(jìn)展性CKD及急性腎損傷風(fēng)險(xiǎn),CKD整體預(yù)后*與GFR及白蛋白尿水平相關(guān),.,*KDIGO(改善全球腎臟病預(yù)后組織)指南：CKD評(píng)估及管理臨床實(shí)踐指南,1.KidneyIntSuppl2013;3:1150.2.史旭波,楊毅.中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2010;29(2):100102.3.北京大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）.2007;39(6):624629.,400.2015.005.016,對(duì)所有因ACS而住院的患者應(yīng)進(jìn)行GFR估算,2012KDIGO指南*推薦1：可用血清肌酐GFR估算公式對(duì)GFR進(jìn)行初步評(píng)估（1A）；當(dāng)該方法估算的GFR準(zhǔn)確性欠佳時(shí)，建議補(bǔ)做其他指標(biāo)（如胱抑素C或清除率測(cè)定）驗(yàn)證（2B）；但缺乏腎損傷標(biāo)志時(shí)，建議增測(cè)胱抑素C，根據(jù)胱抑素C及肌酐-胱抑素C公式估算GFR。ACCP(美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì))建議2：當(dāng)抗凝藥物通過(guò)腎臟清除時(shí)，應(yīng)該考慮腎功能受損情況，特別是在老年患者和高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。GFR是目前廣泛接受的評(píng)價(jià)整體腎功能的指標(biāo)。中國(guó)ACS-PCI患者腎功能狀態(tài)注冊(cè)研究指出3：腎功能不全在ACS患者中發(fā)生率高，但臨床中自我報(bào)告率明顯偏低，對(duì)所有因ACS住院的患者應(yīng)進(jìn)行GFR估算。,.,伴隨腎功能減退，ACS患者預(yù)后逐步惡化,AMI患者eGFR每降低10mL/min，死亡和非致死性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)上升10%1心?；颊咚劳雎孰SCKD加重而降低2,NEnglJMed.2004;351(13):1285-1295.RobertsJKetal.AdvChronicKidneyDis.2014Nov;21(6):472-9.,.,FoxCS,etal.Circulation.2010;121:357-365.,STEMI：ST段抬高型心肌梗死NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死,400.2015.005.012,伴隨腎功能減退CKD合并ACS患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行性升高,美國(guó)國(guó)家心血管數(shù)據(jù)注冊(cè)研究(NCDRACTION)：CKD是心梗和死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素，但CKD嚴(yán)重程度與ACS患者短期臨床結(jié)果的關(guān)系尚不明確。通過(guò)對(duì)19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者(來(lái)自于2007.1.1-2007.12.31期間的280家醫(yī)院)分析表明，隨著腎功能不全程度加重，各類(lèi)心梗患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增高。,.,P=0.002,一年事件發(fā)生率（%）,P0.001,GFR（ml/min/1.73m2),GFR（ml/min/1.73m2),一年事件發(fā)生率（%）,心血管死亡,心肌梗死,NdrepepaG,etal.ClinResCardiol.2014;103(1):49-56.,死亡率逐漸增加,風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加,400.2015.005.013,伴隨腎功能減退，合并CKD的NSTEMI患者1年心血管死亡和心梗風(fēng)險(xiǎn)遞增,MERLIN-TIMI36研究：旨在評(píng)估ACS合并CKD患者的最佳治療方案，共6,560例NSTEMI患者（未排除腎功不全患者）隨機(jī)分為雷諾嗪組和安慰劑組。對(duì)其中進(jìn)行了血清肌酐檢測(cè)的6,543例NSTEMI患者隨訪1年后分析表明，隨著腎功能不全程度加重，心血管死亡和心梗發(fā)生率均顯著增高。,.,Logrank檢驗(yàn)，P0.001,PatelAD,etal.CatheterCardiovascInterv.2016Aug13.doi:10.1002/ccd.26664.,伴隨腎功能減退PCI術(shù)后5年全因死亡率顯著增高,6478例來(lái)自紐約Presbyterian醫(yī)院接受PCI治療的CKD患者，根據(jù)患者腎功能水平分層：stage1：eGFR90mL/min/1.73m2；stage2：eGFR60-89mL/min/1.73m2；stage3：eGFR30-59mL/min/1.73m2;stage4：eGFR1529mL/min/1.73m2;stage5eGFR75ml/min(n=572),60-75ml/min(n=354),30-60ml/min(n=571),30ml/min(n=40)。主要復(fù)合終點(diǎn)：死亡、心肌梗死及復(fù)發(fā)缺血。,.,ACS合并CKD患者存在使用GPIIb/IIIa過(guò)量預(yù)示高出血風(fēng)險(xiǎn),FoxCS,etal.Circulation.2010;121:357365.,一項(xiàng)隊(duì)列研究，從AcuteCoronaryTreatmentandInterventionOutcomesNetworkregistry中納入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，計(jì)算eGFR，評(píng)估不同腎功能水平ACS患者的死亡、大出血事件風(fēng)險(xiǎn)。CKD患者定義為：預(yù)估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,.,90,60-89,30-59,30,透析,CrCl(cc/min),主要出血事件發(fā)生率（%）,n=388,n=241,n=222,n=63,n=25,FreemanRV,etal.JAmCollCardiol.2003;41:718724.2.JeffreyB,etal.Circulation.Circulation.2015;131:721-729.,400.2015.005.039,GPba受體抑制劑治療ACS合并CKD患者隨腎功能減低（除外透析），主要出血風(fēng)險(xiǎn)遞增1,2,基于肌酐清除率，隨著腎功能的降低，接受GPba受體抑制劑治療的患者逐漸增加。分析結(jié)果提示，隨著CKD患者腎功能的降低，GPba受體抑制劑治療的出血風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加。研究納入了889名ACS患者，其中有310名CKD患者，CrCl60ml/min（222名患者CrCl30-59ml/min,63名患者CrCl30ml/min,25名患者透析治療）。889名ACS患者中有312名患者接受了GPba受體抑制劑治療。主要結(jié)果包括患者院內(nèi)死亡和主要出血事件發(fā)生。,.,KeltaiM,etal.EurJCardiovascPrefRehabil.2007;14:312-318.,根據(jù)eGFR分層：低81.3ml/min,高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84，P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),累積風(fēng)險(xiǎn)比,時(shí)間(天),400.2015.005.024,ACS合并CKD患者，氯吡格雷可降低心血管性死亡*發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),CURE研究超過(guò)1/4患者入選時(shí)eGFR受損（60ml/min），根據(jù)腎功能將患者分為低、中和高三組，氯吡格雷治療使腎功能不全患者有不同程度的獲益CURE研究：納入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率將病人(n=12,253)分層，旨在評(píng)估氯吡格雷在腎功能不全患者中的安全性與有效性。*心血管性死亡：沒(méi)有明確記錄的由于非血管性原因引起的任何死亡。,.,LinTH,etal.PLoSOne.2013;8(8):e71917.,400.2015.005.026,亞洲（臺(tái)灣）臨床研究：在ACS合并CKD患者氯吡格雷可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：旨在評(píng)估氯吡格雷對(duì)ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等臨床結(jié)果的影響。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治療），定義為：eGFR12個(gè)月）降低死亡及心梗風(fēng)險(xiǎn)，且減少出血事件,一項(xiàng)前瞻性研究：旨在評(píng)估合并CKD的ACS患者進(jìn)行藥物洗脫支架PCI術(shù)或裸金屬支架PCI術(shù)后使用氯吡格雷超過(guò)12個(gè)月是否能夠進(jìn)一步減少不良反應(yīng)的發(fā)生。共納入23042例ACS患者【合并CKD患者（4880，21%，）定義為eGFR60mL/min】PCI術(shù)后1-4年進(jìn)行隨訪；主要終點(diǎn)：死亡和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)；次要終點(diǎn)：死亡，PCI或CABG血運(yùn)重建，缺血性卒中及威脅生命的出血入院治療，圖為在使用第一代DES人群的結(jié)果,.,JAmHeartAssoc.2014Aug21;3(4).pii:e001116.,丹麥全國(guó)隊(duì)列研究與非氯吡格雷治療相比，氯吡格雷可降低復(fù)合終點(diǎn)事件（無(wú)論是否合并CKD）,全因死亡心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)事件（全因死亡和心梗再發(fā)）所有出血（包括致死性）,非終末期CKD人群HR(95%CI),無(wú)CKD人群HR（95%CI）,0.85（0.70-1.04）,0.91（0.73-1.13）,0.83（0.70-0.98）,1.14（0.80-1.61）,0.79（0.74-0.84）,0.79（0.73-0.85）,0.87（0.83-0.91）,1.02（0.93-1.13）,氯吡格雷更優(yōu),氯吡格雷更差,氯吡格雷更優(yōu),氯吡格雷更差,一項(xiàng)前瞻性登記研究，旨在評(píng)估氯吡格雷對(duì)合并CKD的心梗患者死亡率，心梗復(fù)發(fā)，和出血等臨床結(jié)果的影響。共69082例MI患者【合并非終末期CKD的心梗患者（2512例，有1135例接受了氯吡格雷的治療，對(duì)照組接受非氯吡格雷治療）CKD定義為：eGFR0.05eGFR：低64ml/min；中64-81.2ml/min,KeltaiM,etal.EurJCardiovascPrefRehabil.2007;14:312-318.,*,*,*,*,400.2015.005.025,ACS合并CKD患者使用氯吡格雷危及生命出血和大出血風(fēng)險(xiǎn)不增加,CURE研究：納入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根據(jù)入院時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率將病人(n=12,253)分層，旨在評(píng)估氯吡格雷在ACS合并CKD患者中的安全性。,.,LinTH,etal.PLoSOne.2013;8(8):e71917.,400.2015.005.026,亞洲（臺(tái)灣）臨床研究：在ACS合并CKD患者氯吡格雷不增加院內(nèi)TIMI出血風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)前瞻性非干預(yù)性觀察性研究：旨在評(píng)估氯吡格雷對(duì)ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等臨床結(jié)果的影響。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治療），定義為：eGFR0.99,DemberLM,etal.JAMA.2008;299(18):2164-71.,事件發(fā)生率（%）,0,0,1.4%,1.2%,0.7%,0.7%,0.9%,0.9%,0,400.2015.005.030,氯吡格雷未增加透析患者任何程度的出血風(fēng)險(xiǎn),一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲研究：納入877例末期腎病或進(jìn)展性CKD患者。血液透析患者動(dòng)靜脈造瘺后，隨訪觀察150-180天；或者患者透析后隨訪30天。主要終點(diǎn)是動(dòng)靜脈瘺建立后6周血栓形成，次要終點(diǎn)是動(dòng)靜脈瘺無(wú)法用于透析。由圖看見(jiàn)：和安慰劑比較，透析患者應(yīng)用氯吡格雷不增加任何程度的出血風(fēng)險(xiǎn)。,.,1.DeServiS,etal.EurHeartJAcuteCardiovascCare.2014;3(4):363-72.2.WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.,400.2015.005.020,相對(duì)新型P2Y12受體拮抗劑，氯吡格雷出血風(fēng)險(xiǎn)低,TRITON-TIMI381：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。納入ACS（STEMI或UA/NSTEMI）并擬行PCI的患者13068名，給予阿司匹林治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組：氯吡格雷組300mg負(fù)荷劑量后給予75mg維持劑量；普拉格雷組60mg負(fù)荷劑量后給予10mg維持劑量。平均治療時(shí)間為12個(gè)月。主要終點(diǎn)：心血管死亡、心肌梗死或卒中。安全性終點(diǎn)：TIMI大出血、危及生命的出血。PLATO研究2：一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)研究，納入18624名ACS患者，在服用阿司匹林的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為兩組：替格瑞洛組（n=9333）給予負(fù)荷劑量后給予替格瑞洛維持劑量，一天兩次；氯吡格雷組：給予負(fù)荷劑量后給予氯吡格雷維持劑量，一天一次。主要終點(diǎn)：心血管死亡、心梗（排除無(wú)癥狀性心梗）和卒中。主要安全終點(diǎn)：總體PLATO定義的主要出血，指首次發(fā)生的任何主要出血事件。,.,NNH=35,NNH=12,NNH=15,DinicolantonioJJ,etal.ClinCardiol.2012;35(11):647-648.,NNH（numberneededtoharm）：增加1例不良事件所需干預(yù)的患者數(shù),事件發(fā)生率（%）,23.4%,26.5%,11.3%,19%,5.4%,13.6%,（n=117）,（n=144）,400.2015.005.033,PLATO研究：在eGFR30mL/min患者氯吡格雷大出血和腎衰發(fā)生率低于替格瑞洛組,PLA