急性有機磷中毒救治,何西鋼,1,有機磷農(nóng)藥中毒現(xiàn)狀,有機磷農(nóng)藥中毒占急診中毒的49.1%，居各種中毒之首急性有機磷農(nóng)藥中毒（AOPP）占有農(nóng)藥中毒的80%以上在中毒死亡者中因服有機磷農(nóng)藥中毒致死者占83.6%,如何提高搶救成功率，使死亡率降至最低，是醫(yī)務(wù)工作者面臨的一大艱巨任務(wù)！,2,有機磷農(nóng)藥的中毒機理,有機磷農(nóng)藥可以通過不同狀態(tài)（氣態(tài)、蒸汽態(tài)、氣溶膠態(tài)、液態(tài)）較易經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚或粘膜吸收進入生物體而較快的引起中毒。有機磷農(nóng)藥中毒的機理主要是農(nóng)藥選擇性地抑制了神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿酯酶(ChE)活性，使膽堿能神經(jīng)的傳遞介質(zhì)乙酰膽堿（Ach）大量蓄積，作用于膽堿能受體（AChR）導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能嚴(yán)重紊亂，以至危及呼吸循環(huán)功能而使中毒者死亡。,3,中毒機制,4,抑制酶活性（膽堿脂酶）,有機磷農(nóng)藥進入人體后與體內(nèi)乙酰膽堿脂酶迅速結(jié)合形成磷?；憠A脂酶使其失去水解乙酰膽堿的能力導(dǎo)致組織中的乙酰膽堿蓄積引起膽堿能神經(jīng)先興奮后抑制（功能紊亂）出現(xiàn)毒蕈堿樣、煙堿樣和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者可昏迷以至呼吸衰竭而死亡,5,受體競爭,阿托品與乙酰膽堿（ch）競爭膽堿能受體，提高乙酰膽堿能受體的刺激閾值，但它不能阻止ch的積蓄，可對抗ch引起的毒蕈堿樣癥狀。,6,N1,N1,N1,M2,M2,M2,M2,M2,N22,2,膽堿能受體存在及作用,M21,M1、M3,M1、M3,血管平滑肌1,7,8,有機磷農(nóng)藥中毒癥狀和體征作用類型作用部位作用性質(zhì)癥狀和體征毒蕈堿樣腺體:汗腺分泌增加出汗作用唾液腺分泌增加流涎淚腺分泌增加流淚鼻粘膜腺分泌增加流涕支氣管腺分泌增加分泌物多，肺羅音平滑肌:支氣管收縮胸悶、氣短、呼吸困難胃腸道收縮惡心、嘔吐、腹痛、腸鳴音亢進、腹瀉、大便失禁膀胱逼尿肌收縮尿頻膀胱括約肌松馳尿失禁眼睫狀肌收縮眼痛、視力模糊虹膜括約機收縮瞳孔縮小心血管抑制心跳緩慢、血壓下降煙堿樣作用交感神經(jīng)節(jié)和興奮皮膚蒼白、心跳加快、腎上腺髓質(zhì)骨骼肌神經(jīng)肌先興奮后麻痹肌顫、肌無力、肌麻痹、肉接頭呼吸困難中樞作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后麻痹焦慮或思睡、頭暈、頭痛、昏迷、抽搐或驚厥、呼吸循環(huán)中樞麻痹,8,有機磷農(nóng)藥中毒癥狀和體征,9,有機磷中毒神經(jīng)病理,毒物導(dǎo)致乙酰膽堿大量堆積，除臨床表現(xiàn)明顯的M樣作用外，作用于N1、N2受體，對組織器官功能的影響。,中樞N1受體失敏,M受體構(gòu)象變化，對乙酰膽堿敏感性增加，中樞中毒癥狀加重。,呼吸中樞沖動節(jié)律紊亂，影響呼吸,外周N1受體激動,外周N樣癥狀，交感神經(jīng)興奮，血流動力學(xué)變化，影響循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定。,N2受體激動,表現(xiàn)為先興奮后麻痹，先期肌張力高，肌顫，嚴(yán)重者出現(xiàn)中間綜合癥。,延髓N1受體激動,10,有機磷中毒細胞分子、體液病理,乙酰膽堿大量堆積及組織器官功能障礙，細胞分子水平變化使炎性介質(zhì)大量釋放，進而出現(xiàn)SIRS，細胞器官水腫，功能進一步障礙。SIRS導(dǎo)致毛細血管通透性增加，大量血管內(nèi)液移到血管外，有效循環(huán)血量減少，組織器宮水腫進一步加重，肺水腫量明顯。,11,臨床表現(xiàn),與毒物進入體內(nèi)的方式、量、種類有關(guān)中毒后出現(xiàn)癥狀時間：皮膚吸入2-6小時后口服10分種2小時內(nèi),12,臨床表現(xiàn),急性中毒發(fā)病時間與毒物品種、劑量和侵入途徑密切相關(guān)。經(jīng)皮膚吸收中毒，一般在接觸26h后發(fā)病，口服中毒在10min至2h內(nèi)出現(xiàn)癥狀。一旦中毒癥狀出現(xiàn)后，病情迅速發(fā)展。,13,臨床表現(xiàn),急性中毒可分為三級：輕度中毒：有頭暈、頭痛、惡心、嘔吐多汗、胸悶、視力模糊、無力、瞳孔縮小。中度中毒：除上述癥狀外，還有肌纖維顫動、瞳孔明顯縮小、輕度呼吸困難、流涎、腹痛、腹瀉、步態(tài)蹣跚，意識清楚。,14,臨床表現(xiàn),重度中毒：除上述癥狀外，并出現(xiàn)昏迷、肺水腫、呼吸麻痹、腦水腫。,15,臨床表現(xiàn),（一）毒蕈堿樣癥狀這組癥狀出現(xiàn)最早，主要是副交感神經(jīng)末梢興奮所致，類似毒蕈堿作用，表現(xiàn)為平滑肌痙攣和腺體分泌增加。臨床表現(xiàn)先有惡心、嘔吐、腹痛、多汗、尚有流淚、流涕、流涎、腹瀉、尿頻、大小便失禁、心跳減慢和瞳孔縮小。支氣管痙攣和分泌物增加、咳嗽、氣急，嚴(yán)重患者出現(xiàn)肺水腫。,16,臨床表現(xiàn),（二）煙堿樣癥狀：面、眼瞼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌纖維顫動，甚至全身肌肉強直性痙攣?；颊叱Ｓ腥砭o束和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓。呼吸肌麻痹引起周圍性呼吸衰竭。交感神經(jīng)節(jié)受乙酰膽堿刺激，其節(jié)后交感神經(jīng)纖維末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮，引起血壓增高、心跳加快和心律失常。,17,臨床表現(xiàn),（三）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:中樞神經(jīng)系統(tǒng)受乙酰膽堿刺激后有頭暈、頭痛、疲乏、共濟失調(diào)、煩躁不安、詭妄、抽搐和昏迷。,18,（CHE）活力判斷：分三級：輕度中毒血膽堿脂酶活力為70%50%；中度中毒血膽堿脂酶活力為50%30%；重度中毒血膽堿脂酶活力為30%以下。,實驗室檢查：,特異檢查：查膽堿脂酶活性,19,一）毒蕈堿樣癥狀（出現(xiàn)最早）1.腺體分泌流涎、多汗、流涕、支氣管分泌物、肺水腫2.平滑肌痙攣腹痛、瀉、尿頻尿急，大小便失禁，瞳孔縮小，支氣管痙攣,20,二）煙堿樣癥狀1.運動N（+）肌束顫動，動作不協(xié)調(diào)抽搐、呼吸麻痹2.交感副交感綜合作用心率/，BP/休克,21,三）CNS癥狀早期頭暈、頭痛、失眠、嗜唾晚期意識模糊、昏迷、抽搐遲發(fā)性腦（N）病重度中毒癥狀消失后2-3周發(fā)生機制有機磷殺蟲藥（一）N靶酯酶并使其老化表現(xiàn)下肢癱瘓、四肢肌肉萎縮等NS癥狀。治療N病變,22,中間綜合征,急性中毒癥狀緩解后和遲發(fā)性腦病發(fā)生前，約急性中毒后24-96小時突然發(fā)生死亡中間綜合征已成為有機磷中毒死亡的主要原因，有報道其病死率高達60以上機制:與ChE受到長期抑制，影響神經(jīng)肌肉接頭處突觸后的功能有關(guān)表現(xiàn)：死亡前可先有頸、上肢和呼吸肌麻痹及顱N受累瞼下垂、眼外展障礙和面癱治療:恢復(fù)呼吸功能,23,四）分度輕ChE活力7050、輕度毒蕈堿樣癥狀、瞳孔縮小中ChE活力5030、明顯毒蕈堿樣癥狀、肌顫、瞳孔明顯縮小重ChE活力30、上述癥狀以及昏迷，肺水腫、呼吸麻痹、腦水腫,24,診斷,一）有機磷殺蟲藥接觸史二）特征性表現(xiàn)大蒜味、流延、多汗、肌顫、瞳孔縮小、肺水腫三）實驗室檢查ChE活力，代謝產(chǎn)物測定：對硫磷硝基酚（尿）敵百蟲三氯乙醇（尿）,25,催清洗：皮膚、脫去污染衣服洗現(xiàn)場進行總論已講導(dǎo),迅速清除毒物,26,洗胃,一次反復(fù)洗胃后，胃液中有機磷對外源性膽堿酯酶的抑制率仍可達100，并持續(xù)陽性12180h后才轉(zhuǎn)陰性，說明只一次無論多么充分地洗胃也不可能徹底,27,解毒劑的使用,1.抗膽堿能劑阿托品作用:拮抗Ach對副交感N和CNS毒蕈堿受體的作用用法：輕1-3mgim/1-2h阿托品化后改為0.5mg/q4-6h中3-5mgiv/1-2mg/30阿托品化后改為0.5-1mg/q4-6h重5-10mgiv/2-5mg/10min-30min阿托品化后改為0.5-1mg/q2-6h,28,阿托品化表現(xiàn),一大瞳孔擴大二干口干、皮膚干燥三紅面部潮紅四快心率（110120/min）五消失肺部羅音消失,29,不同抗膽堿藥的特點,30,正確的使用抗膽堿藥-阿托品,注意：阿托品過量可阻斷突觸前膜M2R的負反饋調(diào)節(jié)，使神經(jīng)末梢釋放Ach增多，加重OP中毒，并與有機磷共同引起肺水腫、腦水腫、呼吸循環(huán)衰竭病情好轉(zhuǎn)后，阿托品應(yīng)減量，以小劑量維持阿托品化長時間重復(fù)使用大劑量阿托品引起阿托品中毒；突觸和靶器官MR上調(diào)（MR數(shù)目增多）。易導(dǎo)致阿托品依賴，停用阿托品后出現(xiàn)反跳及膽堿能危象。長時間重復(fù)使用小劑量阿托品同樣使MR上調(diào)，導(dǎo)致阿托品依賴，停用阿托品后易出現(xiàn)反跳,31,阿托品中毒,狂躁不安、心動過速、尿潴留對抗只能用毛果蕓香堿直接（+）膽堿能受體不能用新斯的明（）ChE用藥時間：直至癥狀消失后停藥觀察3-7天,32,2.ChE復(fù)能劑解磷定、氯磷定、雙復(fù)磷作用屬肟類化合物，能使被抑制的ChE恢復(fù)活性，緩解煙堿樣癥狀解磷定用法：輕0.5g稀釋后iv1giv中0.5g稀釋后iv2-3giv重1.5g稀釋后iv3-5giv,33,復(fù)能劑使用注意事項輕度中毒時抗膽堿劑和ChE復(fù)能劑單選一種用藥應(yīng)早24-48小時內(nèi)3天ChE老化iv時速度要慢,不宜過快,否則可能引起呼吸麻痹呼吸停止雙復(fù)磷劑量過大室早、傳導(dǎo)阻滯,34,衛(wèi)生部“十年百項計劃”推廣項目,長托寧取代阿托品救治有機磷農(nóng)藥中毒,有機磷農(nóng)藥中毒特效解毒藥,新型選擇性抗膽堿藥,長托寧,35,長托寧救治有機磷中毒的最佳選擇,鹽酸戊乙奎醚（長托寧）是新型抗膽堿能藥，其抗膽堿作用不但較強，而且作用全面、持續(xù)時間長和具有選擇性；因此，用于救治有機磷農(nóng)藥中毒時，中毒癥狀消失快，治愈率高，毒副作用或不良反應(yīng)少，使用簡便。,36,長托寧特點,對M1、M3受體作用最強；對N1、N2受體有中等作用；對M2、M4受體作用最弱。,強弱,37,M2,突觸前膜M2受體-自身受體,38,長托寧救治有機磷中毒特點,保留M2負反饋作用,控制受體上調(diào)防止返跳發(fā)生,利于膽堿酯酶的復(fù)能,癥狀和體征好轉(zhuǎn)快,減少乙酰膽堿釋放量,不影響心率,39,長托寧救治有機磷中毒特點,N受體阻斷作用,阻斷中樞及外周N1受體,快速消除煙堿樣作用,快速消除中毒應(yīng)激癥狀,防止中間綜合征(肌無力綜合征),防止N2受體麻痹,40,傳統(tǒng)療法（阿托品為主）存在的問題,醫(yī)務(wù)人員普遍認為阿托品的用法與用量不易正確掌握*,阿托品用法與用量不適導(dǎo)致死亡者可高達67.8%*,療效差、副作用大、病程長、護理繁瑣、費用大；總愈率低（2070%），病死率高（20%80%）*,*中華內(nèi)科雜志（1990，29：120-121）,*中國藥學(xué)雜志（1995，30：297-299）,41,阿托品藥理作用局限,對中樞和外周M受體有較強作用，但對N受體無明顯作用2.持續(xù)作用時間較短3.對M受體亞型無選擇性作用,毒副作用大（M2受體負反饋作用被抑制）,對抗肌痙孿、抽搐、呼吸衰竭、CNS中毒癥狀弱,須頻繁、大劑量給藥，劑量不易掌控，易中毒,多出現(xiàn)心動過速、腸麻痹、尿儲留、高熱、譫妄等,42,長托寧三大優(yōu)勢,高度選擇性-保留了M2受體對神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能；選擇性作用于M1、M3、N1、N2受體抗毒作用更強-抗唾液分泌作用約為阿托品的17倍半衰期長，作用持久，減少頻繁大劑量給藥,43,長托寧有機磷中毒中的應(yīng)用,臨床觀察：為了便于觀察這里提出長托寧化標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)為三、一、二（即三干、一酶、二注意）：一干：舌干（將舌頭拉出各面均干燥）；二干：前胸后背（尤其腋窩干燥）；三干：肺部羅音干凈（明顯減少或消失）。一酶：膽堿酯酶活力升高。二注意：1、特敏感：應(yīng)用偶見心率明顯加快或瞳孔明顯散大，應(yīng)用中要注意減量，動態(tài)觀察。2、不敏感：常用劑量不反應(yīng)，應(yīng)用中要增量、動態(tài)觀察。,44,輕、中度有機磷中毒用法、用量,輕度首次劑量1mg,半小時癥狀體征無明顯改善，加1-2mg，6-8小時觀察，部分病人不需再給藥；中度癥狀首劑2mg，半小時觀察癥體征無明顯改善加2mg，癥狀有明顯改善給2mg，達到長托寧化標(biāo)準(zhǔn)，改為2mg間隔6-8小時維持。癥狀、體征進一步改善，拉大給藥維持間隔12mg12小時維持，直至癥狀體征正常膽堿酯酶活性大于60%停藥。,45,重度有機磷中毒用法、用量,重度首次首劑量6mg，半小時至四十分鐘觀察，每次6mg直至癥狀、體征明顯改善達化標(biāo)準(zhǔn)，再給3mg，而后4-6小時觀察2mg維持。癥狀、體征進一步改善，改為1-2mg間隔6-8小時維持。結(jié)合膽堿酯酶恢復(fù)情況拉大給藥維持間隔，并以12小時1mg維持，直至癥狀體征正常膽堿酯酶活性大于60%停藥。,46,已經(jīng)應(yīng)用阿托品者如何改用長托寧,重度中毒者：對應(yīng)用阿托品但未達阿托品化者，立即加用長托寧3mg，每半小時觀察，每次加用3mg直至達到長托寧足量標(biāo)準(zhǔn)后改為維持。對已經(jīng)達到阿托品化者，待需要再用阿托品時，給予長托寧3mg；半小時觀察，每次加長托寧3mg直至達足量標(biāo)準(zhǔn)后改維持。,47,已經(jīng)應(yīng)用阿托品者如何改用長托寧,中度中毒者：對應(yīng)用阿托品但未達阿托品化者，立即加用長托寧2mg，每半小時觀察，每次加用2mg直至達到長托寧足量標(biāo)準(zhǔn)后改為維持。對已經(jīng)達到阿托品化者，待需要再用阿托品時，給予加長托寧2mg；半小時觀察，每次加長托寧2mg直至達足量標(biāo)準(zhǔn)后改維持。,48,長托寧應(yīng)用原則及注意事項,用藥原則：盡早足量，快速達到長托寧化。對中重度中毒，力爭在第三次給藥達到足早，按每半小時至四十分鐘觀察給藥，也就是在二小時內(nèi)給到足量。注意事項：長托寧要在觀察中應(yīng)用，應(yīng)用中觀察。在中、重度中毒治療中心率明顯加快或瞳孔明顯散大者注意減量觀察給藥。對常規(guī)劑量癥狀改善不明顯者，密切觀察三干情況逐步給藥，直到達到長托寧化。,49,休克及危重癥,原則：盡早、足量，快速達到化。休克早期及MODS早期，首次劑量2mg，1小時重復(fù)一次，35次。微循環(huán)改善、呼吸血壓平穩(wěn)、肺部羅音明顯減輕，改為1mg2mg，68小時一次，病人平病情平穩(wěn)后可停藥。危重病人首次劑量46mg，2mg一小時重復(fù)三至五次，病情好轉(zhuǎn)，改為1mg，8小時，直至病情平穩(wěn)停藥。,50,解痙鎮(zhèn)痛用法、用量,長托寧