復(fù)方磺胺甲噁唑分散片【藥品名稱】通用名：復(fù)方磺胺甲噁唑分散片商品名：玉安立清英文名：Compound Sulfamethoxazole Dispersible Tablets漢語拼音：Fufang Huang，anJia，ezuo FensanPian本品為復(fù)方制劑，每片含磺胺甲噁唑0.1g，甲氧芐啶0.02g?！拘誀睢勘酒窞榘咨瑒段⒖?。【藥理毒理】藥理作用本品為磺胺甲噁唑（SMZ）與甲氧芐啶（TMP）組成的復(fù)方制劑。其中SMZ通過競爭對氨基苯甲酸（PABA）而抑制二氫葉酸的合成；TMP通過與二氫葉酸還原酶的結(jié)合并可逆性抑制二氫葉酸還原酶，而阻斷二氫葉酸生成四氫葉酸。因此合用SMZ與TMP可阻斷許多細(xì)菌必需的核酸和蛋白質(zhì)生物合成中的兩個(gè)連續(xù)步驟。體外研究顯示，與單獨(dú)使用SMZ或TMP比較，SMZ和TMP聯(lián)合應(yīng)用時(shí)耐藥性的產(chǎn)生明顯減慢。本品對肺炎鏈球菌、大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩根菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、弗氏志賀菌、宋氏志賀菌等敏感。毒理研究遺傳毒性：未進(jìn)行SMZ和TMP聯(lián)合應(yīng)用的細(xì)菌致突變研究。TMP的Ames試驗(yàn)結(jié)果陰性。人白細(xì)胞體外培養(yǎng)試驗(yàn)中，SMZ和TMP單獨(dú)或聯(lián)合給藥對人白細(xì)胞染色體無明顯損傷，其藥物濃度大于該復(fù)方臨床給藥所達(dá)血藥濃度。該復(fù)方所治患者的白細(xì)胞中，未見染色體異常。生殖毒性：大鼠聯(lián)合給予SMZ劑量高達(dá)350mg/kg和TMP劑量高達(dá)70mg/kg（此劑量高于人臨床推薦劑量的10.9倍），對生育力和一般生殖行為未見影響。大鼠口服SMZ 533mg/kg（高于人臨床推薦劑量的16.7倍）或TMP 200mg/kg（高于人臨床推薦劑量的31.3倍），產(chǎn)生的致畸胎作用主要為腭裂。大鼠單獨(dú)給予SMZ或TMP未出現(xiàn)腭裂的劑量分別為512mg/kg（高于人臨床推薦劑量的16倍）或192mg/kg（為人臨床推薦劑量的30倍）。大鼠SMZ 512mg/kg（高于人臨床推薦劑量的16倍）和TMP 128mg/kg（高于人臨床推薦劑量的20倍）聯(lián)合用藥，也未見致畸作用。但是在一項(xiàng)生殖毒性研究中，聯(lián)合給予SMZ 355mg/kg（高于人臨床推薦劑量的11.1倍）和TM P88mg/kg（高于人臨床推薦劑量的13.8倍），觀察到1/9窩的胎仔出現(xiàn)腭裂。兔給予劑量為人臨床劑量6倍時(shí)，各種胎仔毒性（包括死亡、吸收胎和畸形）增加。由于本品干擾葉酸的代謝，只有當(dāng)其潛在利益大于對胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才能用于懷孕期婦女?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】本品中的SMZ和TMP口服后自胃腸道吸收完全，均可吸收給藥量的90以上，血藥峰濃度(Cmax)在服藥后14小時(shí)達(dá)到。給予TMP 160mg，SMZ 800mg一日服用2次，3日后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度，TMP為1.72mg/L，SMZ的血漿游離濃度及總濃度分別為57.4mg/L和68.0mg/L。SMZ及TMP均主要自腎小球?yàn)V過和腎小管分泌，尿藥濃度明顯高于血藥濃度。單劑口服給藥后072小時(shí)內(nèi)自尿中排出SMZ總量的84.5%，其中30%為包括代謝物在內(nèi)的游離磺胺；TMP以游離藥物形式排出66.8%。SMZ和TMP兩藥的排泄過程互不影響。SMZ和TMP的血消除半衰期(t1/2)分別為10小時(shí)和810小時(shí)，腎功能減退者，半衰期延長，需調(diào)整劑量。吸收后兩者均可廣泛分布至痰液、中耳液、陰道分泌物等全身組織和體液中。并可穿透血-腦脊液屏障，達(dá)治療濃度。也可穿過血胎盤屏障，進(jìn)入胎兒血循環(huán)并可分泌至乳汁中?！具m應(yīng)癥】近年來由于許多臨床常見病原菌對本品常呈現(xiàn)耐藥，故治療細(xì)菌感染時(shí)需參考藥敏結(jié)果，本品的主要適應(yīng)癥為敏感菌株所致的下列感染：1.大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、奇異變形桿菌、普通變形桿菌和莫根菌屬敏感菌株所致的尿路感染。2.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致2歲以上小兒的急性中耳炎。3.肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致的成人慢性支氣管炎急性發(fā)作。4.由福氏或宋氏志賀菌敏感菌株所致的細(xì)菌性痢疾。5.治療卡氏肺孢子蟲肺炎，本品系首選。6.卡氏肺孢子蟲肺炎的預(yù)防，可用于已有卡氏肺孢子蟲病至少一次發(fā)作史的患者，或HIV成人感染者,其CD4淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)200/mm3或少于總淋巴細(xì)胞數(shù)的20。7.由產(chǎn)腸毒素大腸埃希桿菌（ETEC）所致旅游者腹瀉?！居梅ㄓ昧俊?.成人常用量 治療細(xì)菌性感染，一次甲氧芐啶160mg和磺胺甲噁唑800mg，每12小時(shí)服用1次。治療卡氏肺孢子蟲肺炎一次甲氧芐啶3.755mg/kg,磺胺甲噁唑18.7525mg/kg，每6小時(shí)服用1次。成人預(yù)防用藥：初予甲氧芐啶160mg和磺胺甲噁唑800mg，一日2次，繼以相同劑量一日服1次，或一周服3次。2.小兒常用量 2個(gè)月以下嬰兒禁用。治療細(xì)菌感染，小兒按體重口服一次SMZ 20mg/kg及TMP 4mg/kg，每12小時(shí)1次。體重40kg的小兒劑量同成人常用量。治療寄生蟲感染如卡氏肺孢子蟲肺炎，按體重一次口服SMZ 18.7525mg/kg及TMP 3.755mg/kg，每6小時(shí)1次。慢性支氣管炎急性發(fā)作的療程至少1014日；尿路感染的療程710日；細(xì)菌性痢疾的療程為57日；兒童急性中耳炎的療程為10日；卡氏肺孢子蟲肺炎的療程為1421日?！静涣挤磻?yīng)】1.過敏反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為藥疹，嚴(yán)重者可發(fā)生滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎和大皰表皮松解萎縮性皮炎等；也有表現(xiàn)為光敏反應(yīng)、藥物熱、關(guān)節(jié)及肌肉疼痛、發(fā)熱等血清病樣反應(yīng)。偶見過敏性休克。2.中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥、血小板減少癥及再生障礙性貧血?；颊呖杀憩F(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、蒼白和出血傾向。3.溶血性貧血及血紅蛋白尿。這在缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者應(yīng)用磺胺藥后易于發(fā)生，在新生兒和小兒中較成人為多見。4.高膽紅素血癥和新生兒核黃疸。由于本品與膽紅素競爭蛋白結(jié)合部位，可致游離膽紅素增高。新生兒肝功能不完善，對膽紅素處理差，故較易發(fā)生高膽紅素血癥和新生兒黃疸，偶可發(fā)生核黃疸。5.肝臟損害?？砂l(fā)生黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死。6.腎臟損害?？砂l(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿；偶有患者發(fā)生間質(zhì)性腎炎或腎小管壞死的嚴(yán)重不良反應(yīng)。7.惡心、嘔吐、胃納減退、腹瀉、頭痛、乏力等,一般癥狀輕微。偶有患者發(fā)生艱難梭菌腸炎，此時(shí)需停藥。8.甲狀腺腫大及功能減退偶有發(fā)生。9.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)偶可發(fā)生，表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、定向力障礙、幻覺、欣快感或抑郁感。10.偶可發(fā)生無菌性腦膜炎，有頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、惡心等表現(xiàn)。本品所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)雖少見，但常累及各器官并可致命，如滲出性多形紅斑、剝脫性皮炎、大皰表皮松解萎縮性皮炎、暴發(fā)性肝壞死、粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血等血液系統(tǒng)異常。艾滋病患者的上述不良反應(yīng)較非艾滋病患者為多見。【禁忌】1.對SMZ和TMP過敏者禁用。2.由于本品阻止葉酸的代謝，加重巨幼紅細(xì)胞性貧血患者葉酸鹽的缺乏，所以該病患者禁用本品。3.孕婦及哺乳期婦女禁用本品。4.小于2個(gè)月的嬰兒禁用本品。5.重度肝腎功能損害者禁用本品。【注意事項(xiàng)】l.因不易清除細(xì)菌，下列疾病不宜選用本品作為治療或預(yù)防用藥:(1)中耳炎的預(yù)防或長程治療。(2)A組溶血鏈球菌性扁桃體炎和咽炎。2.交叉過敏反應(yīng)。對一種磺胺藥呈現(xiàn)過敏的患者對其他磺胺藥也可能過敏。3.肝臟損害。可發(fā)生黃疸、肝功能減退，嚴(yán)重者可發(fā)生急性肝壞死，故有肝功能損害患者宜避免應(yīng)用。4.腎臟損害。可發(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿，故服用本品期間應(yīng)多飲水，保持高尿流量，如應(yīng)用本品療程長、劑量大時(shí)，除多飲水外，宜同服碳酸氫鈉，以防止此不良反應(yīng)。失水、休克和老年患者應(yīng)用本品易致腎損害，應(yīng)慎用或避免應(yīng)用本品。腎功能減退患者不宜應(yīng)用本品。5.對呋塞米、砜類、噻嗪類利尿藥、磺脲類、碳酸酐酶抑制藥呈現(xiàn)過敏的患者，對磺胺藥亦可過敏。6.下列情況應(yīng)慎用：缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、血卟啉癥、葉酸缺乏性血液系統(tǒng)疾病、失水、艾滋病、休克和老年患者。7.用藥期間須注意檢查:(1)全血象檢查，對療程長、服用劑量大、老年、營養(yǎng)不良及服用抗癲癇藥的患者尤為重要。(2)治療中應(yīng)定期尿液檢查(每23日查尿常規(guī)一次)以發(fā)現(xiàn)長療程或高劑量治療時(shí)可能發(fā)生的結(jié)晶尿。(3)肝、腎功能檢查。8.嚴(yán)重感染者應(yīng)測定血藥濃度，對大多數(shù)感染疾患者游離磺胺濃度達(dá)50150g/ml（嚴(yán)重感染120150g/ml）可有效?？偦前费獫舛炔粦?yīng)超過200g/ml，如超過此濃度，不良反應(yīng)發(fā)生率增高。9.不可任意加大劑量、增加用藥次數(shù)或延長療程，以防蓄積中毒。10.由于本品能抑制大腸桿菌的生長，妨礙B族維生素在腸內(nèi)的合成，故使用本品超過一周以上者，應(yīng)同時(shí)給予維生素B以預(yù)防其缺乏。11.如因服用本品引起葉酸缺乏時(shí)，可同時(shí)服用葉酸制劑，后者并不干擾TMP的抗菌活性，因細(xì)菌并不能利用已合成的葉酸。如有骨髓抑制征象發(fā)生，應(yīng)即停用本品，并給予葉酸36mg肌注，一日1次，使用2日，或根據(jù)需要用藥至造血功能恢復(fù)正常，對長期、過量使用本品者可給予高劑量葉酸并延長療程?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】1.本品可穿過血胎盤屏障至胎兒體內(nèi)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致畸作用。人類中研究缺乏充足資料，孕婦宜避免應(yīng)用。2.本品可自乳汁中分泌，乳汁中濃度約可達(dá)母體血藥濃度的50100，藥物可能對嬰兒產(chǎn)生影響。本品在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的新生兒中應(yīng)用有導(dǎo)致溶血性貧血發(fā)生的可能。鑒于上述原因，哺乳期婦女不宜應(yīng)用本品。【兒童用藥】由于本品可與膽紅素競爭在血漿蛋白上的結(jié)合部位，而新生兒的乙酰轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)未發(fā)育完善，磺胺游離血濃度增高，以致增加了核黃疸發(fā)生的危險(xiǎn)性，因此該類藥物在新生兒及2個(gè)月以下嬰兒的應(yīng)用屬禁忌。兒童處于生長發(fā)育期，肝腎功能還不完善，用藥量應(yīng)酌減。【老年患者用藥】老年患者應(yīng)用本品時(shí)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的機(jī)會(huì)增加：如嚴(yán)重皮疹等皮膚過敏反應(yīng)及骨髓抑制、白細(xì)胞減少和血小板減少等血液系統(tǒng)異常，同時(shí)應(yīng)用利尿藥者更易發(fā)生。因此老年患者宜避免使用，確有指征時(shí)需權(quán)衡利弊后決定?！舅幬锵嗷プ饔谩?.合用尿堿化藥可增加本品在堿性尿中的溶解度，使排泄增多。2.不能與對氨基苯甲酸合用，對氨基苯甲酸可代替本品被細(xì)菌攝取，兩者相互拮抗。3.下列藥物與本品同用時(shí)，本品可取代這些藥物的蛋白結(jié)合部位，或抑制其代謝，以致藥物作用時(shí)間延長或發(fā)生毒性反應(yīng)，因此當(dāng)這些藥物與本品同時(shí)應(yīng)用，或在應(yīng)用本品之后使用時(shí)需調(diào)整其劑量。此類藥物包括口服抗凝藥、口服降血糖藥、甲氨蝶呤、苯妥英鈉和硫噴妥鈉。4.與骨髓抑制藥合用可能增強(qiáng)此類藥物對造血系統(tǒng)的不良反應(yīng)。如白細(xì)胞、血小板減少等，如確有指征需兩藥同用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密觀察可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。5.與避孕藥(雌激素類)長時(shí)間合用可導(dǎo)致避孕的可靠性減小，并增加經(jīng)期外出血的機(jī)會(huì)。6.與溶栓藥物合用時(shí)，可能增大其潛在的毒性作用。7.與肝毒性藥物合用時(shí)，可能引起肝毒性發(fā)生率的增高。對此類患者尤其是用藥時(shí)間較長及以往有肝病史者應(yīng)監(jiān)測肝功能。8.與光敏藥物合用時(shí)，可能發(fā)生光敏作用的相加。9.接受本品治療者對維生素K的需要量增加。10.不宜與烏洛托品合用，因?yàn)趼逋衅吩谒嵝阅蛑锌煞纸猱a(chǎn)生甲醛，后者可與本品形成不溶性沉淀物，使發(fā)生結(jié)晶尿的危險(xiǎn)性增加。11.本品可取代保泰松的血漿蛋白結(jié)合部位，當(dāng)兩者同用時(shí)可增強(qiáng)保泰松的作用。12.磺吡酮與本品合用時(shí)可減少后者自腎小管的分泌，其血藥濃度持久升高易產(chǎn)生毒性反應(yīng)，因此在應(yīng)用磺吡酮期間或在應(yīng)用其治療后可能需要調(diào)整本品的劑量。當(dāng)磺吡酮療程較長時(shí)，對本品的血藥濃度宜進(jìn)行監(jiān)測，有助于劑量的調(diào)整，保證安全用藥。13.本品中的TMP可抑制華法林的代謝而增強(qiáng)其抗凝作用。14.本品中的TMP與環(huán)孢素合用可增加腎毒性。15.利福平與本品合用時(shí)，可明顯使本品中的TMP清除增加和血清半衰期縮短。16.不宜與抗腫瘤藥、2,4二氨基嘧啶類藥物合用，也不宜在應(yīng)用其他葉酸拮抗藥治療的療程之間應(yīng)用本品，因?yàn)橛挟a(chǎn)生骨髓再生不良或巨幼紅細(xì)胞貧血的可能。17.不宜與氨苯砜合用，因氨苯砜與本品中的TMP合用兩者血藥濃度均可升高，氨苯砜濃度的升高使不良反應(yīng)增多且加重，尤其是高鐵血紅蛋白血癥的發(fā)生。18.避免與青霉素類藥物合用，因?yàn)楸酒酚锌赡芨蓴_此類藥物的殺菌作用?！舅幬镞^量】本品的血藥濃度不應(yīng)超過200g/ml，超過此濃度，不良反應(yīng)發(fā)生率增高，毒性增強(qiáng)。過量短期服用本品會(huì)出現(xiàn)食欲不振、腹痛、惡心、嘔吐、頭暈、頭