細胞因子、白細胞分化抗原和黏附分子,1,一、細胞因子,Cytokine(CK),2,（一）細胞因子的概念,主要指由免疫細胞和非免疫細胞經(jīng)刺激誘導而合成和分泌的一類生物活性物質(zhì)；多屬于小分子多肽和糖蛋白；具有非特異性調(diào)節(jié)免疫應答和介導炎癥反應、刺激造血、參與組織修復等多種功能。,3,（二）細胞因子的共同特征,1）均為低分子量(830kDa)的多肽或糖蛋白；2）多源性、短暫的自限性分泌；3）大多數(shù)是細胞受抗原或絲裂原等刺激活化后產(chǎn)生，以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮作用；4）高效性，與CK受體的親和力高，pM水平即可發(fā)揮明顯的生物學效應；5）生物學效應的復雜性：多效性、重疊性、拮抗性、協(xié)同性、網(wǎng)絡性,4,自分泌autocrine,內(nèi)分泌endocrine,血液循環(huán),遠距離作用,旁分泌paracrine,作用于比鄰細胞,作用于分泌細胞自身,5,肥大細胞,胸腺細胞,B,IL-4,多效性pleiotropy,活化、增殖、分化,增殖,增殖,6,IL-2、IL-4、IL-5,IL-4+IL-5,B細胞,IL-4,IFN-g,拮抗性antagonism,重疊性redundancy,協(xié)同性synergy,均有刺激B細胞增殖的功能,更有效地誘導IgE類別轉(zhuǎn)換,IFN-g阻斷IL-4誘導類別轉(zhuǎn)化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,7,多相性網(wǎng)絡性效應,8,（三）細胞因子的分類,按來源分（已很少使用）淋巴因子（lymphokines）單核因子（monokines）,9,細胞因子的功能分類,白細胞介素(interleukin,IL)干擾素(Interferon,IFN)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)趨化因子(chemokine)生長因子(Growthfactor,GF),10,1）白細胞介素(Interleukin,IL),1產(chǎn)生細胞：淋巴細胞、單核吞噬細胞等2作用：介導白細胞間相互作用、調(diào)節(jié)細胞的生長分化、參與免疫應答和介導炎癥反應3種類：IL-1-IL-30,11,各類IL的主要功能,IL-1發(fā)熱,促進T、B細胞增殖分化IL-2T細胞生長因子，增強NK細胞和LAK細胞的殺傷活性IL-3刺激骨髓多能干細胞的增殖分化IL-4促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgE或IgG類抗體；抑制Th1細胞IL-5:促進B細胞增殖分化，誘導B細胞發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生IgA類抗體；刺激T細胞增殖分化,12,IL-6促進T、B細胞增殖分化IL-7誘導胸腺細胞分化、前T和前B增殖IL-8趨化因子IL-10抑制性細胞因子，抑制TH1細胞合成分泌細胞因子IL-13抑制單核巨噬細胞合成分泌炎性細胞因子（IL-1、6、8和TNF-）,各類IL的主要功能,13,2）干擾素（Interferon,IFN）,抵抗病毒的感染，干擾病毒復制的細胞因子，包括IFN、I型干擾素：干擾素、來源：白細胞、成纖維細胞、病毒感染的組織細胞功能：抗病毒感染、抗腫瘤生長免疫調(diào)節(jié)(較弱）應用：病毒感染性疾病等，肝炎、SARS,14,病毒復制,抑制病毒復制,信號轉(zhuǎn)導,IFN-a,IFN-誘導蛋白,誘導刺激,胞核,胞核,病毒,15,II型干擾素：干擾素（IFN)來源：活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生功能：免疫調(diào)節(jié)提高單核巨噬細胞、樹突狀細胞的抗原提呈能力增強Tc細胞和NK細胞的殺傷活性抑制TH2細胞形成，下調(diào)體液免疫應答趨化作用抗病毒和抗腫瘤作用（次要）,16,可以直接誘導腫瘤細胞凋亡的細胞因子。分類：TNF：活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生亦稱惡液質(zhì)素TNF：活化的T細胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素。兩種TNF的分子量為51kD，結(jié)構(gòu)為同源三聚體，具有相同的結(jié)合受體和生物學活性,3）腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF),17,TNF的生物學活性,1殺瘤、抑瘤作用直接殺傷或抑制腫瘤細胞激活NK細胞和巨噬細胞，間接發(fā)揮作用損傷血管內(nèi)皮細胞，促進血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應，導致腫瘤出血壞死2免疫調(diào)節(jié)作用刺激靶細胞合成分泌細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8等增強T、B細胞對抗原和有絲分裂原的增殖反應增強Tc細胞對靶細胞的殺傷活性,18,3促進炎癥反應（1）誘導血管內(nèi)皮細胞表達ICAM-1（2）分泌IL-1、IL-8等炎癥分子和趨化因子（3）增強中性粒細胞和單核吞噬細胞的吞噬功能4抗病毒作用（1）類似于IFN的作用（2）直接殺傷病毒感染細胞,TNF的生物學活性,19,5致熱作用內(nèi)熱性熱源質(zhì)（1）直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細胞釋放IL-16引發(fā)惡液質(zhì)由TNF引起，能夠促進蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血,TNF的生物學活性,20,分類粒細胞集落刺激因子（granulocyte-CSF,G-CSF)巨噬細胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF)粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF,GM-CSF)紅細胞生成素（erythropoietin,EPO)血小板生成素（thrombopoietin,TPO)干細胞生成因子（stemcellfactor,SCF)多能集落刺激因子（multi-CSF),4）集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF),21,集落刺激因子的作用,22,5）生長因子(Growthfactor,GF),具有促進不同類型細胞生長效應的細胞因子轉(zhuǎn)化生長因子（transforminggrowthfactor-,TGF)表皮生長因子（epidermalgrowthfactor,EGF)血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor,FGF)神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor,NGF)血小板衍生的生長因子（plateletderivedgrowthfactor,PDGF)肝細胞生長因子（hepaticgrowthfactor,HGF),23,6）趨化因子(Chemokine)一組具有趨化作用的細胞因子,能吸引免疫細胞到免疫應答局部,參與免疫調(diào)節(jié)和免疫病理反應。,24,（五）細胞因子的主要生物學作用,1參與免疫應答和免疫調(diào)節(jié)2刺激造血細胞增殖分化3參與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的整體調(diào)節(jié),1抗感染和抗腫瘤2參與和調(diào)節(jié)炎癥反應3促進創(chuàng)傷的修復,25,二、白細胞分化抗原及粘附分子,26,（一）人白細胞分化抗原,白細胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen,LDA)指白細胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及活化過程中，出現(xiàn)或消失的細胞表面分子。,28,分化群（clusterofdifferentiation,CD分子）,分化群(clusterofdifferentiation,CD)的概念應用單克隆抗體鑒定為主的方法，將來自不同實驗室的單克隆抗體所能識別的同一分化抗原作為一個分化群。至今，命名已經(jīng)從CD1CD350分化群分組：T細胞B細胞髓樣和單核細胞血小板血管內(nèi)皮細胞活化抗原NK細胞和非譜系細胞粘附分子補體、Fc、細胞因子受體,29,主要CD分子及其功能,與T細胞識別、活化、粘附有關(guān)的CD分子與B細胞識別、活化、粘附有關(guān)的CD分子免疫球蛋白Fc段受體,30,免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif）,31,L,32,33,34,35,（二）細胞粘附分子Celladhesionmolecule,CAM,概念分類生物學特性及功能,36,1.CAM的概念,是眾多介導細胞間或細胞與細胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱；黏附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用；參與細胞的識別、活化和信號轉(zhuǎn)導、增殖和分化、伸展與移動；,37,根據(jù)結(jié)構(gòu)特點分為：整合素家族；免疫球蛋白超家族；選擇素家族；鈣粘蛋白家族；未歸類的黏附分子。,2.CAM的分類,38,1）整合素家族Integrinfamily,由、兩條鏈經(jīng)非共價鍵連接組成的異二聚體；至少14種亞單位和8種亞單位，以亞單位可將整合素家族分為8個組；主要介導細胞與細胞外基質(zhì)的黏附。,39,2）免疫球蛋白超家族immunoglobulinsuperfamily,IgSF,許多參與抗原識別或細胞間相互作用的分子，具有與Ig相似的結(jié)構(gòu)特征，即具有1個或多個IgV樣或C樣結(jié)構(gòu)域。這些分子列為免疫球蛋白超家族。,40,免疫球蛋白超家族（一）,41,免疫球蛋白超家族（二）,42,3）選擇素家族selectinfamily,家族各成員胞膜外結(jié)構(gòu)域相似，均由C型凝集素（CL）結(jié)構(gòu)域、表皮生長因子（EGF）結(jié)構(gòu)域和補體調(diào)控蛋白（CCP）結(jié)構(gòu)域組成。其中CL結(jié)構(gòu)域是選擇素結(jié)合配體部位。,43,選擇素家族selectinfamily,白細胞表面（L-selectin，CD62L）血管內(nèi)皮細胞表面（E-selectin，CD62E）血小板表面（P-selectin，CD62P）,功能,在血流狀態(tài)下，介導白細胞與血管內(nèi)皮細胞間的起始粘附,分類,配體,寡糖基團，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sLex,CD15S)或類似結(jié)構(gòu)分子,44,E-選擇素介導炎癥反應,45,4）鈣粘蛋白家族,是一類鈣離子依賴的黏附分子家族。在維持實體組織形