體外診斷試劑相關(guān)知識 1、 體外診斷試劑的定義：體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）所稱體外診斷試劑，是指按醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑，包括可單獨(dú)使用或與儀器、器具、設(shè)備或系統(tǒng)組合使用，在疾病的預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察、健康狀態(tài)評價以及遺傳性疾病的預(yù)測過程中，用于對人體樣本（各種體液、細(xì)胞、組織樣本等）進(jìn)行體外檢測的試劑、試劑盒、校準(zhǔn)品（物）、質(zhì)控品（物）等。 國家法定用于血源篩查的體外診斷試劑、采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑不屬于本辦法的管理范圍（依據(jù) 2002 年 9 月實(shí)施的藥品管理法實(shí)施條例第 39 條及 1989 年 1 月實(shí)施的放射性藥品管理辦法放射性藥品定義）。 國家法定血源篩查試劑有： 1、 ABO 血型定型試劑； 2、乙肝表面抗原酶聯(lián)免疫診斷試劑（ HbsAg ELA）； 3、丙肝病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑（抗 HCV ELA）； 4、愛滋病毒抗體酶聯(lián)免疫診斷試劑（抗 HIV ELA）； 5、梅毒診斷試劑（ RPR及 USR） 依據(jù)衛(wèi)生部文件關(guān)于對用于供血員血 樣檢測的體外免疫診斷試劑實(shí)行報(bào)批國家檢定的通知（衛(wèi)藥發(fā) 1994第 10 號）和關(guān)于抗 A、抗 B血型定型試劑定點(diǎn)生產(chǎn)問題的通知（衛(wèi)藥發(fā) 1995第 26 號） 2、 體外診斷試劑注冊的概念 體外診斷試劑注冊，是指藥品監(jiān)督管理部門依照法定程序，根據(jù)注冊申請人的申請，對由注冊申請人針對擬上市銷售產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性所進(jìn)行的研究及其結(jié)果實(shí)施的系統(tǒng)評價，并決定是否同意其申請的審批過程。 3、 體外診斷試劑分類注冊管理規(guī)定和質(zhì)量體系考核主管部門 國家對體外診斷試劑實(shí)行分類注冊管理 : 境內(nèi)第一類體外診斷試劑由設(shè)區(qū)的市級藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)審查，批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。 境內(nèi)第二類體外診斷試劑由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門審查，批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。 境內(nèi)第三類體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局審查，批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。 境外體外診斷試劑由國家食品藥品監(jiān)督管理局審查，批準(zhǔn)后發(fā)給醫(yī)療器械注冊證書。 臺灣、香港、澳門地區(qū)體外診斷試劑的注冊，參照境外醫(yī)療器械辦理。 質(zhì)量體系考 核主管部門 : 體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）規(guī)定，省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)本行政區(qū)域內(nèi)申報(bào)的體外診斷試劑產(chǎn)品的研制情況及生產(chǎn)條件的核查，對生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系進(jìn)行考核，并對上市后的產(chǎn)品實(shí)施監(jiān)督管理。 4、 體外診斷試劑注冊申請人的概念體外診斷試劑注冊申請人（以下簡稱“申請人”），是指提出體外診斷試劑注冊申請，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請獲得批準(zhǔn)后持有注冊證書的生產(chǎn)企業(yè)。 內(nèi)申請人是指在中國境內(nèi)合法登記的生產(chǎn)企業(yè)。 境外申請人是指在中國境外合法登記的生 產(chǎn)企業(yè)。 5、 第三類體外診斷試劑產(chǎn)品范圍 1與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑； 2與血型、組織配型相關(guān)的試劑； 3與人類基因檢測相關(guān)的試劑； 4與遺傳性疾病相關(guān)的試劑； 5與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑； 6與治療藥物作用靶點(diǎn)檢測相關(guān)的試劑 ； 7與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑 ； 8與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。 6、 第二類體外診斷試劑產(chǎn)品范圍除已明確為第三類、第一類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主要包括： 1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑； 2用于糖類檢測的試劑； 3用于激素檢測的試劑； 4 .用于酶類檢測的試劑； 5用于酯類檢測的試劑； 6用于維生素檢測的試劑； 7用于無機(jī)離子檢測的試劑； 8用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑； 9用于自身抗體檢測的試劑； 10用于微生物鑒別或藥敏試驗(yàn)的試劑； 11用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測的試 劑。 7、 第一類體外診斷試劑產(chǎn)品范圍 1微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗(yàn)）； 2樣本處理用產(chǎn)品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。 8、 應(yīng)按三類產(chǎn)品注冊管理的二類產(chǎn)品范圍體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）第十三條規(guī)定，第二類產(chǎn)品中的某些產(chǎn)品，例如蛋白質(zhì)、糖類、激素、酶類等的檢測，如果用于腫瘤的診斷、輔助診斷、治療過程的監(jiān)測，或用于遺傳性疾病的診斷、輔助診斷等，則按第三類產(chǎn)品注冊管理。 另外，在藥物及藥物代謝物檢測的試劑中，如果該藥物屬于麻醉藥品、精神 藥品或醫(yī)療用毒性藥品范圍，則按第三類產(chǎn)品注冊管理。 9、 不需要注冊的體外診斷試劑范圍根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）第十四條和第十五條的規(guī)定，下列體外診斷試劑使用前不需要進(jìn)行注冊 : 1、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品等體外診斷試劑產(chǎn)品，如果不單獨(dú)銷售，則不需要單獨(dú)申請注冊；如果單獨(dú)銷售，則需要單獨(dú)申請注冊，其類別與其同時在臨床使用的體外診斷試劑產(chǎn)品的類別相同。對于多項(xiàng)校準(zhǔn)品、質(zhì)控品，其類別與同時使用的高類別體外診斷試劑產(chǎn)品相同。 2、僅用于研究、不用于臨床診斷的產(chǎn)品不需要申請注冊，但其說明書及包裝標(biāo) 簽上必須注明“僅供研究、不用于臨床診斷”的字樣。 3、未經(jīng)任何修飾，其自身并無診斷功能，須經(jīng)過標(biāo)記或者優(yōu)化后才能成為體外診斷試劑組成部分的特殊物質(zhì)，亦無需申請注冊。該類物質(zhì)單獨(dú)上市銷售時，應(yīng)說明其來源、組成成分、效價或者活性單位等，同時注明“僅供研究、不用于臨床診斷”的字樣。 10、 體外診斷試劑命名原則體外診斷試劑的產(chǎn)品名稱一般可由三部分組成： 第一部分：被測物質(zhì)的名稱。 第二部分：用途，如診斷血清、測定試劑盒、質(zhì)控品等。 第三部分：方法或原理，如酶聯(lián)免疫方法、膠體金方法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號中列出 。 如果被測物組分較多或特殊情況，可以采用與產(chǎn)品相關(guān)的適應(yīng)癥名稱或其他替代名稱。 11、 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)概念體外診斷試劑臨床試驗(yàn)（包括與已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究在內(nèi)的臨床驗(yàn)證）是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對體外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行的系統(tǒng)性研究。 12、 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)用樣品要求臨床試驗(yàn)用樣品應(yīng)當(dāng)在符合體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則要求的車間制備，生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行體外診斷試劑生產(chǎn)實(shí)施細(xì)則的要求 13、 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員要求 1診斷試劑的臨床研究單位應(yīng)為從事人類健康或疾病預(yù)防、診斷、治療以及流行病學(xué)調(diào)查等活動的法人單位。而且進(jìn)行研究的產(chǎn)品應(yīng)該在其所從事的專業(yè)范圍以內(nèi)。 2、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備、儀器和管理制度，并保證所有研究數(shù)據(jù)和資料的真實(shí)性。 3、參加臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)及人員應(yīng)當(dāng)了解臨床試驗(yàn)者的責(zé)任和義務(wù)，及時、準(zhǔn)確、真實(shí)地做好臨床試驗(yàn)記錄。 4、第三類體外診斷試劑產(chǎn)品申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于 3 家（含 3 家）、第二類產(chǎn)品申請人應(yīng)當(dāng)選定不少于 2 家（含 2 家）省級衛(wèi)生醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)。 5、對于特殊使用目 的的產(chǎn)品，可以在市級以上疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等單位開展臨床研究。 6、注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)及其臨床使用目的，綜合不同地區(qū)人種、流行病學(xué)背景、病原微生物的特性等因素選擇研究單位。 7、在臨床研究開始前，注冊申請人應(yīng)與臨床研究工作人員進(jìn)行臨床研究的預(yù)試驗(yàn)，以便對臨床研究工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟悉并掌握該產(chǎn)品所適用的儀器、操作方法、技術(shù)性能等，以最大限度地控制試驗(yàn)誤差。 8在臨床研究全過程中，注冊申請人應(yīng)考慮吸收流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等方面專業(yè)人員（或知識），以保證研究 方法科學(xué)、合理。 14、 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)病例數(shù)要求體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）規(guī)定，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒔y(tǒng)計(jì)學(xué)要求，并參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則確定。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的，申請人應(yīng)當(dāng)在提交注冊申報(bào)資料的同時，提出減免臨床試驗(yàn)的申請，并詳細(xì)說明理由。藥品監(jiān)督管理部門技術(shù)審評機(jī)構(gòu)對注冊申報(bào)資料進(jìn)行全面的技術(shù)審評后予以確定，需要補(bǔ)充臨床試驗(yàn)的，以補(bǔ)充資料的方式通知申請人。 體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則對于臨床研究 樣本量的要求如下： 1、注冊申請人（簡稱申請人）或 /臨床研究者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床使用目的，與該產(chǎn)品相關(guān)疾病的臨床發(fā)生率確定臨床研究的樣本量。在符合指導(dǎo)原則有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。 2、一般要求 （ 1）第三類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為 1000 例。 （ 2）第二類產(chǎn)品：臨床研究的總樣本數(shù)至少為 200 例。 （ 3）第一類產(chǎn)品：一般情況下不需進(jìn)行臨床研究。 3、特殊要求 （ 1）國家法定用于血源篩查的項(xiàng)目，及預(yù)期用途為血源篩 查的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為 10000 例。 （ 2）采用體外核酸擴(kuò)增（ PCR）方法、用于病原體檢測的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為 500 例。 （ 3）與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為 500 例。 （ 4）采用放射性核素標(biāo)記的體外診斷試劑：臨床研究總樣本數(shù)至少為500 例。 （ 5）新診斷試劑產(chǎn)品（未在國內(nèi)批準(zhǔn)注冊的產(chǎn)品、被測物相同但分析敏感度指標(biāo)不在國家已批準(zhǔn)注冊產(chǎn)品范圍內(nèi)，且具有新的臨床診斷意義的產(chǎn)品），其 臨床研究樣本量要求同第三類產(chǎn)品。 4、罕見病、特殊病種及特殊情況可酌減樣本量，但應(yīng)說明理由，并滿足評價的需要。 15、 體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核的概念體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系，形成文件和記錄，加以實(shí)施并保持有效運(yùn)行。 生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系考核是指藥品監(jiān)督管理部門對生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立情況、基本運(yùn)行情況等進(jìn)行全面考核的過程。 申請第二類、第三類產(chǎn)品注冊和重新注冊前，申請人應(yīng)當(dāng)通過藥品監(jiān)督管理部門的質(zhì)量管理體系考核。對于首次注冊申請 ，質(zhì)量管理體系考核還包括對申請注冊產(chǎn)品研制情況的現(xiàn)場核查。申請第一類產(chǎn)品注冊的，質(zhì)量管理體系由申請人自行組織核查。 16、 體外診斷試劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的概念體外診斷試劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，是指為保證體外診斷試劑產(chǎn)品質(zhì)量所制定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、質(zhì)量指標(biāo)以及生產(chǎn)工藝等方面的技術(shù)要求，包括國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。 17、 體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)體外診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，是指供體外診斷試劑試驗(yàn)用，且具有確定特性量值，用于評價測定方法的物質(zhì)，包括標(biāo)準(zhǔn)品、參考品。 18、 體外診斷試劑注冊檢測概念體外診斷試劑注冊檢測是指國家食品藥品監(jiān)督管理局 認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)（以下簡稱“檢測機(jī)構(gòu)”）對申請人提交的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)有關(guān)研究數(shù)據(jù)、國內(nèi)外同類產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和國家有關(guān)要求，針對其所設(shè)定的項(xiàng)目、指標(biāo)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)品或參考品的科學(xué)性、合理性等內(nèi)容提出意見，并對送檢樣品進(jìn)行檢測，出具檢測報(bào)告。 申請?bào)w外診斷試劑首次注冊，第一類產(chǎn)品一般不需要進(jìn)行注冊檢測；第二類、第三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行注冊檢測；第三類產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行連續(xù) 3 個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。 境內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)的注冊檢測用樣品由藥品監(jiān)督管理部門在對生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系考核合格后現(xiàn)場抽取。境外生產(chǎn)企業(yè)的注冊檢測用樣品由申請人自行抽取。 19、 體外診斷試劑注冊申請概念體外診斷試劑注冊申請，是指申請人對其生產(chǎn)的未在中國境內(nèi)上市銷售的體外診斷試劑所提出的注冊申請，即首次注冊申請。 根據(jù)體外診斷試劑的分類原則，境內(nèi)申請人擬申請第三類和第二類產(chǎn)品注冊的，在完成產(chǎn)品研制、臨床試驗(yàn)、注冊檢測并通過質(zhì)量管理體系考核后，向相應(yīng)的藥品監(jiān)督管理部門提出申請，并按照體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）附件 1 的要求提交注冊申報(bào)資料。 20、體外診斷試劑重新注冊概念體外診斷試劑重新注 冊，是指對產(chǎn)品注冊證書有效期屆滿后繼續(xù)生產(chǎn)、銷售該產(chǎn)品所實(shí)施的審批過程。 申請人應(yīng)當(dāng)在產(chǎn)品注冊證書有效期屆滿 6 個月前，根據(jù)體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）第五條規(guī)定向相應(yīng)的藥品