1 醫(yī)療器械注冊產品標準編寫指南 一 .醫(yī)療器械的定義 依據 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 定義如下： 本條例所稱醫(yī)療器械，是指單獨或者組合使用于人體的儀器、設備、器具、材料或者其他物品，包括所需要的軟件；其用于人體體表及體內的作用 不是用藥理學、免疫學或者代謝的手段獲得 ，但是可能有這些手段參與并起一定的輔助作用；其使用旨在達到下列預期目的： （一）對疾病的預防、診斷、治療、監(jiān)護、緩解； （二）對損傷或者殘疾的診斷、治療、監(jiān)護、緩解、補償； （三）對解剖或者生理過程的研究、替代、調節(jié)； （四）妊娠控制。 該 定 義 是 等 同 采 用 了 國 際 標 準 所 使 用 的 定 義（ ISO10993-1idsGB/T16886.1） . 二 .器械的分類 為什么要講分類，因為不了解分類的知識就不知道醫(yī)療器械的注冊方式更不知道生物性能指標如何確定，不知道指標是怎樣確定的，想寫好標準就成了一句空話。 為什么我們不少同志，讓他寫標準基本可以照貓畫虎的畫出來，但為什么或技術要求是如何確定的，則一無所知呢。關鍵就是對產品不了解，即使了解了產品往往又不知道如何確定技術要求，特別是生、化指標。 只要掌握好下列知識，寫標準并非難事。 2 1.管理分類（管理類別） 依據 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 對醫(yī)療器械實行分類管理 ，分為以下三類。 第一類是指，通過 常規(guī)管理 足以保證其安全性、有效性的醫(yī)療器械。 注冊由市級藥品監(jiān)督機構負責。 第二類是指，對其安全性、有效性應當 加以控制 的醫(yī)療器械。 注冊由省級藥品監(jiān)督機構負責。 第三類是指，植入人體；用于支持、維持生命；對人體具有潛在危險，對其安全性、有效性必須 嚴格控制 的醫(yī)療器械。 注冊由國家藥品監(jiān)督機構負責。 類別的表示方法分別為： I II III 這種分類方式主要為管理上的需要，為注冊服務。 2.按照與人接觸關 系的使用狀況分為以下三類 體外與體表使用； 介入使用； 植入使用。 3.每種使用狀態(tài)由分為 23 種接觸情況 如植入產品分為：與血液接觸和組織接觸。 4.每種接觸又分為 3 種接觸時間 短期（ 24h）； 長期（ 24h3d）； 持久（ 30d）。 3 三 .如何確定技術要求 1.生物性能（要求） 依據 ISO10993-1idsGB/T16886.1 的規(guī)定，幾乎所有醫(yī)療器械都需要進行下列 3 項生物試驗： A）細胞毒性； B）致敏； C）刺激或皮內反應。 有的同志好提出質疑了，那我們的引流袋也需要嗎？當然不是這樣。 這是按照與人接觸關系的使用狀況要求的，就是上面提到的 3 類。 不與人體皮膚、血液、組織接觸的醫(yī)療器械則不是這樣要求的。 這點很重要，請大家記住。 下面具體講各類醫(yī)療器械的生物要求，見表 1“基本評價試驗指南” 表 2 補充評價試驗指南 （直接引用 ISO10993-1idsGB/T16886.1） 下面這 2 個表看起來不難，實際運用起來不容易。需要結合GB/T16886 系列標準進行理解貫徹使用，應該說難度不小，想全面理解掌握難度極大。 因為時間及我個人的水平的原因，在此我也不可能再多、再詳細的講了，只能靠大家 領悟和自學了。 雖然這 2 個表都提到“注：本表是制定評價程序的框架，不是核對清單?！钡诩夹g審評時他們就是作為清單來要求的，請大家注意全面貫徹執(zhí)行。無菌就不用講了，它是一次性產品的基本要求；熱原也就是 4 細菌內毒素的要求一般是管道類和容器類產品的基本要求，這種管道或容器盛裝的液體需要隨靜脈或動脈血液進入人體時才要求。 生物性能的要求我只能講到這里了。 表 1 基本評價試驗指南 器械分類 生物學試驗 人體接觸 接觸時間 A-短期 ( 24h) B-長期 (24h30) C-持久 (30 日 ) 細胞毒性 致敏 刺激或皮內反應 全身毒性（急性） 亞慢（急）性毒性 遺傳毒性 植入 血液相溶性 表 面 器 械 皮膚 A B C 粘膜 A B C 損傷表面 A B C 外部接入器械 血路 ,間接 A B C 組織 /骨 /牙接入 A B C 循環(huán)血液 A B C 植入器械 組織 /骨 A B C 血液 A B C 注：本 表是制定評價程序的框架，不是核對清單。 5 表 2 補充評價試驗指南 器械分類 生物學試驗 人體接觸 接觸時間 A-短期 ( 24h) B-長期 (24h30) C-持久 (30 日 ) 慢性毒性 致癌性 生殖與發(fā)育毒性 生物降解 表 面 器 械 皮膚 A B C 粘膜 A B C 損傷表面 A B C 外部接入器械 血路 ,間接 A B C 組織 /骨 /牙接入 A B C 循環(huán)血液 A B C 植入器械 組織 /骨 A B C 血 液 A B C 注：本表是制定評價程序的框架，不是核對清單。 6 下面簡單介紹一下 GB/T16886idsISO 10993 系列標準的組成 GB/T16886idsISO 10993 的總題目是醫(yī)療器械生物學評價 , 由下列 16部分組成 : 第 1 部分 : 評價與試驗 第 2 部分 : 動物保護要求 第 3 部分 : 遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗 第 4 部分 : 與血液相互作用試驗選擇 第 5 部分 : 細胞毒性試驗 :體外法 第 6 部分 : 植入后局部反應試驗 第 7 部分 : 環(huán)氧乙烷滅菌殘留量 第 9 部分 : 潛在降解產物定性與定量框架 第 10 部分 : 刺激與致敏試驗 第 11 部分 : 全身毒性試驗 第 12 部分 : 樣品制備與參照樣品 第 13 部分：聚合物降解產物定性與定量 第 14 部分：陶瓷降解產物定性與定量 第 15 部分：金屬與合金降解產物定性與定量 第 16 部分：降解產物與可瀝濾物毒性動力學研究設計 第 17 部分 可瀝濾物允許限量的建立 第 18 部分 Chemical characterization of materials 第 19 部分 Physico_chemical,morphological and topographical characterization of materials 7 第 20部分 Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices 帶“”號的為我們常用的需要重點掌握的，是生物學（血液學）要求的指導原則。 帶“”號的也為 我們常用的需要重點掌握的，是檢驗方法制定的指導原則。 2.化學性能（要求） 應該說化學性能沒有一個明確的指導原則，但是環(huán)氧乙烷是所有一次性滅菌產品的通用要求。 其它的要求可以參考幾個國家標準來制定。 如輸液、血器參考 GB8368， 注射、針器參考 GB15810。 主要的化學性能無非一下幾個： 還原物質 (易氧化物 ) 金屬離子 酸堿度（滴定） 蒸發(fā)殘渣 紫外吸光度 濁度 色澤 醇溶出物 對于多數(shù)產品的化學要求、即可。 3.物理性能 8 制定的依據為產品本身特性和臨床要求，要能體現(xiàn)產品的特點來即可。 一般要求為： 外觀、尺寸 物理性能應該不用說了。關鍵是寫標準的人應有強烈的責任感和認真態(tài)度。 在此我不是批評誰，前幾天有個公司寫精密儲存液體裝置的一個標準草稿，讓我修改，我一看就來氣，竟然對裝量誤差和精度沒有要求，那精密的概念怎么體現(xiàn)。這我認為這不是水平問題而是責任心 四 .如何編寫檢驗方法 這個問題比較簡單，關鍵是掌握號幾個相關標準就可以了。 1.生物性能的檢驗方法 （掌握好 7 個標準就基本可以了） 依據 GB/T14233.2 和或 GB/T16886 第 3 部分 : 遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗、 GB/T16886 第 4 部分 : 與血液相互作用試驗選擇、GB/T16886 第 5 部分 : 細胞毒性試驗 :體外法、 GB/T16886 第 6 部分 : 植入后局部反應試驗、 GB/T16886 第 10 部分 : 刺激與致敏試驗、 GB/T16886第 12 部分 : 樣品制備與參照樣品。 值得注意的是供試液的制備方法需要明確寫出來或注明依據的標準。 下面是生物學試驗編寫參考請大家執(zhí)行 （ 1）：無菌 試驗按照 GB/T14233.2-2005 規(guī)定方法進行，應無菌。 （ 2）：熱原 試驗按照 GB/T14233.2-2005 規(guī)定方法進行，（按 4g 9 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 121 2， 1 0.1hr 制備試驗液，浸提介質：生理鹽水）應無致熱原。 （ 3）：血液相容性 （ 3.1）：溶血 按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，溶血率應小于 5%。 （溶血給出供試驗方法，一般 15g，特殊樣品按面積計算。） （ 3.2）：血拴形成 按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差異。 （ 3.3）：凝血 按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差異。 （ 3.4）：血小板 按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差異。 （ 3.5）：補體試驗 按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差異。 （ 3.6）：血液學 按照 GB/T16886.4-2003 的規(guī)定試驗方法進行，與陰性對照相比應無顯著差異。 （ 4）：急性全身毒性 10 按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 121 2， 1 0.1hr 制備試驗液，浸提介質：生理鹽水和棉籽油。制備試驗液。取試驗液按照GB/T16886.11-1997 中規(guī)定試驗方法進行，應無急性全身毒性。 （ 5）：細胞毒性 按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 37 1， 24 2hr 制備試驗液，浸提介質： MEM 培養(yǎng)基。取試驗液按照 GB/T16886.5-2003 中規(guī)定試驗方法進行，細胞毒性反應應不大于 級。 （ 6）：皮膚致敏 按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 121 2， 1 0.1hr 制備試驗液，浸提介質：生理鹽水和棉籽油。取試驗液按照 GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗方法進行，皮膚致敏反應應為級。 （ 7）：皮內刺激 按 4g 樣品加 20ml 浸提介質的比例， 121 2， 1 0.1hr 制備試驗液，浸提介質：生理鹽水和棉籽油。取試驗液按照 GB/T16886.10-2005中規(guī)定試驗方法進行，試驗樣品與溶劑對照平均記分之差不大于 1.0。 掌握好以上 7 條，寫生物學試驗方法就不難了。 2.化學性能檢驗方法 主要參考 GB/T14233.1 即可。 關鍵也是檢驗液的制備，大家可以參考表 3，表 3是引用 GB/T1423.1的，我把它轉化為 WORD 文本方便大家使用。 參考方法： 1. 可以循環(huán)的器械一般采用循環(huán)的方法（參照 GB8368 輸液器）； 11 2. 容器類產品一般采用公稱容量的方法（參照 GB15810）； 3. 其它不規(guī)則的器械采用表面積或采用幾個樣品加多少 mL水的方法，無非這幾種。 表 3 檢驗液制備方法 序號 檢驗液制備方法 適用產品舉例 1 取三套樣品和玻璃燒瓶連成一循環(huán)系統(tǒng) ,加入 250mL水并保持在 37 1 ,通過一蠕動泵作用于一段盡可能短的醫(yī)用硅橡膠管上 , 使水以 1L/h的流量 循環(huán) 2h, 收集全部液體冷至室溫作為檢驗液 取同體積水置于玻璃燒瓶中 , 不裝樣品同法制備空白對照液 使用時間較長 (不超過 24h) 的體外管路制品 , 如輸液器、輸血器等 2 取樣品的厚度均勻部分，切成 1cm 攩 2 攪的碎片 ,用水洗凈后晾干 ,然后加入玻璃容器中 , 按樣品內外總表面積 (cm攩 2攪 ) 與水 (mL)的比為 5 1(或 2:1)攩 *攪 的比例加水 , 加蓋后置于壓力蒸汽滅菌器中，在 121 1加熱 30min,加熱結束后將樣品與液體分離， 冷至室溫作為檢驗液。 取同體積水置于玻璃容器中 ,同法制備空白對照液 使用時間較長不超過24h)的內導管 3 取樣品的厚度均勻部分，切成 1cm 攩 2 攪的碎片 ,用水洗凈后晾干 ,然后加入玻璃容器中 , 按樣品內外總表面積 (cm攩 2攪 ) 與水 (mL)的比為 5 1(或 2:1)攩 *攪 的比例加水 , 加蓋后置于壓力蒸汽滅菌器中，在 121 1加熱 30min,加熱結束后將樣品與液體分離，冷至室溫作為檢驗液 取同體積水置于玻璃容器中 ,同法制備空白對照液 使用時間很長的產品(超過 24h) 如血袋等 4 樣品中加水至公稱容 量 ,在 37 1下恒溫 8h(或1h)* 將樣品與液體分離，冷至室溫，作為檢驗液 取同體積水置于玻璃容器中 ,同法制備空白對照液 使用時間很短的容器類產品。如注射器等 5 樣品中加水至公稱容量 ,在 37 1下恒溫 24h,將樣品與液體分離，冷至室溫 ,作為檢驗液。 取同體積水置于玻璃容器中 ,同法制備空白對照液 器類產品。如營養(yǎng)輸液袋等 6 取樣品 ,按每個樣品加 10mL(或按樣品適當重量加1mL)* 的比例加水 ,在 37 1下恒溫 24h(或 8h或 1h)攩 *攪 ,將樣品與液體分離，冷至室溫，作為檢驗液 取同 體積水置于玻璃容器中，同法制備空白對照液 使用時間較長 (不超過 24h) 的小型不規(guī)則產品。如藥液過濾器等 注 *: 若使用括號中的樣品制備條件 ,應在產品標準中注明 我為什么把時間用不同顏色表示出來，就是提醒大家試驗液的制備時間選擇盡量采用可操作的試驗方法，如 24h,2h， 30min。采用 8h 是需 12 要盡量避免的，要不試驗人員需要半夜起來繼續(xù)做試驗的。 2.物理性能檢驗方法 物理檢驗方法不講了。 對于復雜的檢驗方法，建議大將采用附錄的方法，如按附錄 H 檢驗，應復合 4.2.9 的規(guī)定。 五 .標準的編寫模式（格式） 對于已經能熟練使用 TDS 模板的同志，標準編寫的格式是比較簡單的了。 下面我簡單的介紹一下。 依據國家局 醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）（局令第 31 號） 的規(guī)定，“ 第一條 ， 為了加強醫(yī)療器械標準工作，保證醫(yī)療器械的安全、有效，根據醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 ,制定本辦法。第二條 ， 凡在中國境內從事醫(yī)療器械研制、生產、經營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人，應遵守本辦法。第三條 ， 醫(yī)療器械標準分為國家標準、行業(yè)標準和注冊產品標準。 ” 現(xiàn)在我只介紹醫(yī)療器械注冊產品標準。 1.注冊產品標準編號 / 發(fā)布年號 注冊產品標準順序號 標準復核機構所在地簡稱 (國別 、地區(qū) ) 注冊產品標準代號 13 如 I 類 /魯威 XXXX-2007 II 類 /魯 XXXX-2007 III 類 /國 XXXX-2007 2.封面 醫(yī)療器械注冊產品標準 / 標準名稱 XXXX-XX-XX 發(fā)布 XXXX-XX-XX 實施 XXX 公司發(fā)布 3.前言 注冊產品標準應有前言，主要給出下列信息： 3.1 說明與對應的國家標準、行業(yè)標準或國際標準的一致性程度； 3.2 說明本標準與其它標準或前版標準的關系（如有）； 3.3 必要時，說明本標準中的附錄的性質 4.范圍 本規(guī)范規(guī)定了醫(yī)療器械注冊產品標準編寫規(guī)范。 5.規(guī)范性引用文件 下列文件中的條款通過本規(guī)范的引用而成為本規(guī)范的條款。凡是 14 注日期 的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內容）或修訂版均不適用于本規(guī)范，然而，鼓勵根據本規(guī)范達成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本適用于本 標準 。 6.分類和分類標記 為符合標準要求的產品（系列）建立一個分類、型號、產品代碼或產品標記，可以包括規(guī)格、尺寸、基本參數(shù)等。 規(guī)格型號的規(guī)定一定要考慮全面，不要等取到注冊證后又發(fā)現(xiàn)規(guī)格型號規(guī)定的范圍窄了。 7.要求 7.1 安全性及有效性要求 安全性及有效性要求的編寫應考慮要求的合理性、有效 性、安全性、適用性、導領性、完整性和協(xié)調性。 7.1.1 安全性能要求應注意選擇適用下列標準： GB 9706（ GB4793） 醫(yī)用電氣設備 （測量） 通用安全要求系列標準； GB/T 16886 醫(yī)療器械生物學評價系列標準； YY/T 口腔材料生物學評價系列標準； 及其它安全要求。 7.2 有效性能要求 應包括重要性能和一般性能指標。有國家標準、行業(yè)標準的產品，其性能應符合上述標準的要求。沒有國家標準、行業(yè)標準的產品，其性 15 能應由產品制造商根據產品預期應用情況確定 ，并保持性能要求與說明書中明示的技術指標一致。 我們一般在寫標準時把要求分為：物理性能、化學性能、生物性能。但機電產品例外。 誤差設定最好別定的太高。如長度 1000mm 0.1mm這樣是很不合理的。 8.試驗方法 試驗方法應與要求相對應。試驗方法一般應采用已頒布的標準試驗方法。如果沒有現(xiàn)行的試驗方法可采用時，規(guī)定的試驗方法應具有可操作性和可再現(xiàn)性。試驗中使用的測試儀器、設備、工具及標準樣品等一般應有規(guī)定的精度等級。 試驗方法并非必須的，在要求中一起規(guī)定也可以。如：尺寸，用通用量具測量，長度應為 XXX X，寬度應為 XXX X。 9.檢驗規(guī)則 分出廠檢驗和周期檢驗，抽樣方案分別依據 GB/T2828.1 和 GB/T 2829。 10.標志、標簽（如有） 應根據產品特點、使用要求、相關標準及法律法規(guī)等的要求規(guī)定標志、標簽 （應考慮 YY0466、 10 號令） 。 16 11. 包裝、運輸、儲存（如有） 應根據產品的特點及相關標準 ， 規(guī)定產品的包裝要求、運輸儲存要求。隨機文件是產品的一部分，應對隨機文件 做出 規(guī)定。 12.附錄（如有） 應在標準附錄中列出 。 13.編制說明 編制說明 的內容 13.1 概述 說明產品特點及安全性和有效性情況。 13.2 主要引用標準 列出來即可。 13.3 主要技術指標確定的依據 13.4 管理類別 依據醫(yī)療器械分類目錄或國家局的文件確定。 13.5 自測報告 聲明自測符合本標準要求。 下面概括一下標準內容： 1. 范圍 2. 規(guī)范性引用文件 3. 分類和分類標記 4. 要求 17 5. 試驗方法 （何以和要求合并） 6. 檢驗規(guī)則 7. 包裝、運輸、儲存 8. 附錄 9. 編制說明 六 .簡單介紹電器設備的標準 1.GB9706.1-1995醫(yī)用電氣設備 第一部分：安全通用要求 2.GB4793.1-1995測量、 控制和試驗室用電氣設備的安全要求 第1 部分：通用要求 哪類電氣設備適用 9706 那種適用 4793，這點大家需要知道。簡單的說，治療類電氣設備適用 9706，測量控制類適用 4793。