2009肝癌 NCCN指南解讀 普外科微創(chuàng)肝膽外科組 吳海林 前 言 原發(fā)性肝癌 （ PLC） 為惡性腫瘤發(fā)病率的第五位 ， PLC在我國高發(fā) ， 占全球的 55%；在腫瘤相關死亡中僅次于肺癌 ， 位居第二 。 PLC中大多數(shù)為肝細胞癌 （ HCC） ， 本指南主要針對HCC。 近二十年來肝癌的治療效果無明顯進步 ， 療效的提高主要得益于診斷水平的提高 ， 特別是影像學技術的發(fā)展 ， 使得部分病例能夠在早期發(fā)現(xiàn) ， 得以根治 。 但對于大多數(shù)中晚期肝癌來說 ， 如何提高療效對于各個國家來說都是難題 。 因此除了手術 、 放療 、 介入等常規(guī)治療外 ， 肝癌的治療手段相對來說比較多 ， 包括射頻消融 、 瘤內(nèi)無水酒精注射 、 聚焦超聲熱療等局部治療手段 ， 這些新的治療方法使部分病人獲益 。 另外 ， 近 5年來腫瘤界最大的進展當屬分子靶向治療 ， 索拉非尼的上市給肝癌的藥物治療帶來一線曙光 。 一、檢測、診斷與分期 檢測與篩查： HCC的檢測指標主要包括血清甲胎蛋白 （ AFP） 和肝臟超聲 檢查 兩項 。 對于 35歲的男性 ， 具有 HBV和 （ 或 ） HCV感染 ， 嗜酒的高危人群 ， 一般是每隔 6個月進行 1次檢查 。 對 AFP 400 g/L而超聲檢查未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者 ， 應注意排除妊娠 、 活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤；如能排除 ， 應作 CT和 （ 或 ） MRI等檢查 。 如 AFP升高但未達到診斷水平 ，除了應該排除上述可能引起 AFP增高的情況外 ， 還應密切追蹤 AFP的動態(tài)變化 ， 將超聲檢查間隔縮短至 1-2個月 ， 需要時進行 CT和 （ 或 ） MRI檢查 。 若高度懷疑肝癌 ， 建議做 DSA肝動脈碘油造影檢查 。 診斷 HCC的診斷包括病理學診斷標準和臨床診斷標準 。 對于無法手術病人的病理診斷建議超聲引導下的肝穿刺活檢 ， 可大大提高陽性診斷率 。 肝癌臨床診斷標準： AFP400g/L， 能排除妊娠 、 生殖系胚胎源性腫瘤 、 活動性肝病及轉移性肝癌 ， CT/MRI檢查有肝癌特征的占位性病變者 。 AFP 400g/L能排除妊娠 、 生殖系胚胎源性腫瘤 、 活動性肝病及轉移性肝癌 ， 并有兩種影像學檢查有肝癌特征的占位性病變或有病理確診的肝外轉移病灶 （ 包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細胞 ） 。 診斷 分期 分期標準包括 NCCN的 TNM分期；巴塞羅那 （ BCLC） 分期；我國的廣州分期；日本的 Okuda分期等 。 由于 BCLC分期考慮了腫瘤 、 肝功能和全身情況 ， 且有較多循證醫(yī)學依據(jù) 。 故本指南采用 BCLC分期標準 。 巴塞羅那分期 分期 PST 腫瘤情況 Okuda分期 肝功能 StageA（早期肝癌） A1 0 單個腫瘤 I 無門脈高壓，膽紅素正常 A2 0 單個腫瘤 I 門脈高壓，膽紅素正常 A3 0 單個腫瘤 I-II 門脈高壓，膽紅素不正常 A4 0 3個小于 3cm I-II Child-PughA-B StageB（中期肝癌） 0 大，多個結節(jié) I-II Child-PughA-B StageC（晚期肝癌） 1-2 血管侵犯或肝外轉移 I-II Child-PughA-B StageD（末期肝癌） 3-4 任何情況 Child-Pugh C Stage A和 Stage B：符合所有標準 Stage C：至少符合一項標準； PST： 1-2或血管侵犯或肝外轉移 Stage D：至少符合一項標準； PST： 3-4或 Okuda III/Child-Pugh C PST： Performance status test ：行為狀態(tài)檢查 分期 第 6版 TNM分期： Stage I T1 N0 M0 Stage II T2 N0 M0 Stage IIIA T3 N0 M0 Stage IIIB T4 N0 M0 Stage IIIC 任何 T N1 M0 Stage IV 任何 T 任何 N M1 分期 T1：孤立腫瘤 ， 不伴血管侵犯 。 T2： 1)孤立腫瘤 ， 伴血管侵犯； 2)多發(fā)性腫瘤 ， 最大直徑 5cm。 T3: 1） 多發(fā)性腫瘤 ， 最大直徑 5cm； 2)腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈一級分支 。 T4： 1） 腫瘤侵犯除膽囊以外其他臨近器官； 2)腫瘤穿透肝臟包膜 。 N0: 無局部淋巴結侵犯 。 N1: 有局部淋巴結侵犯 。 M0: 無遠處轉移 。 M1: 有遠處轉移 。 分期 第 6版 TNM分期較第 5版最大變化在于根據(jù)預后不同將 T分類作了簡化：所有孤立腫瘤 ，無論大小 ， 只要無血管侵犯 ， 均歸于 T1；所有孤立腫瘤 ， 無論大小 ， 只要有血管侵犯 ， 則和最大直徑 5cm的多發(fā)性腫瘤一起歸于 T2；最大直徑 5cm的多發(fā)性腫瘤和腫瘤侵犯門靜脈或肝靜脈一級分支歸于 T3；腫瘤侵犯除膽囊以外其他臨近器官和腫瘤穿透肝臟包膜歸于T4；取消了侵犯雙葉的多發(fā)性腫瘤亞類； stage IV定義為只要有遠處轉移 ， 取消了原有的stageIVA及 stageIVB分級 。 改進后的第 6版 TNM分期能更有效的對預后進行評估 ， 尤其重要的是它適合各地的患者 。 治療原則 一 、 手術治療原則： （ 1） 手術切除原則 對臨床肝癌或大肝癌 ， 如患者全身情況和肝功能代償良好 ， 無肝硬化者 ， 規(guī)則性肝切除仍為主要術式 。 對合并肝硬化的亞臨床肝癌或小肝癌 ， 非規(guī)則性肝切除成為主要術式； 對腫瘤包膜完整者 ， 傾向于非規(guī)則性肝切除；對腫瘤包膜不完整者 ， 多考慮較為廣泛的切除； 從部位來說 ， 左側肝癌 ， 以力求根治為原則 ， 盡可能選用規(guī)則性半肝切除或左三葉切除 。 右側肝癌 ， 既要照顧根治原則 ， 也要考慮安全性 ， 不強求右半肝切除 ， 一般行非規(guī)則性肝肝切除 。 位于肝中葉 ， 特別是左內(nèi)葉腫瘤主要施行非規(guī)則性肝切除 ， 特殊情況下施行左半肝或左三葉切除術 。 治療原則 （ 2） 肝移植術 目前認為肝移植如用以治療小肝癌特別是伴有肝硬化者 ， 療效較好 ， 優(yōu)于根治性切除術 。 治療原則 （ 3） 二期切除 病人選擇： 右葉或肝門區(qū)單個大肝癌 ， 包膜較完整 ， 因伴有肝硬化特別是小結節(jié)性肝硬化而不能切除者； 右葉大肝癌伴衛(wèi)星結節(jié) ， 但仍局限于右肝者； 主瘤在右葉而左葉有 12個小的可切除結節(jié)者 。 二期切除指征：腫瘤直徑縮小至原先的 50%以上 ， 對 AFP陽性肝癌而言 ， 腫瘤縮小應伴 AFP顯著下降 。 白球蛋白比例恢復正常 。 綜合治療后副反應消失 ， 病人體重上升 。 各種影像學檢查提示技術上有切除可能 。 治療原則 二 、 肝動脈化療栓塞 （ TACE） 原則 對于不能根治切除的肝癌 ， 首選肝動脈化療栓塞 ；介入術前應取得病理學依據(jù) ， 如難于取得病理診斷 ， 須符合肝癌臨床診斷標準 。 適應癥 : 不能手術切除的肝癌 對手術切除有困難的肝癌 ， 化療栓塞可使瘤體縮小 ， 創(chuàng)造二期手術切除機會 肝癌手術不徹底或術后復發(fā)者 控制肝腫瘤破裂出血和較大的動靜脈短路 禁忌癥 : 肝功能 Child C 腫瘤體積超過全肝 70%（ 若肝功能正常 ， 可采用少量分次栓塞 ） 廣泛轉移者 門靜脈主干癌栓完全阻塞應視側支循環(huán) 、 腫瘤大小及食管靜脈曲張程度酌定 。 治療原則 三 、 原發(fā)性肝癌的消融治療 適應證：對直徑 5 cm的單發(fā)腫瘤或最大直徑 3 cm的 3個以內(nèi)多發(fā)結節(jié) ， 無血管 、 膽管侵犯或遠處轉移 ， 肝功能 Child-Pugh A或 B級的早期肝癌患者 ， 射頻或微波消融是外科手術以外的最好選擇 。 對單發(fā)腫瘤直徑 3 cm的小肝癌多可獲得根治性消融；酒精消融也可能達到同樣的目的 。 無嚴重肝腎心腦等器官功能障礙 、 凝血功能正?；蚪咏５母伟?， 不愿意接受手術治療的小肝癌以及深部或中心型小肝癌 ， 手術切除后復發(fā) 、 中晚期癌等各種原因而不能手術切除的肝癌 ， 肝臟轉移性腫瘤化療后 、 患者等待肝移植前控制腫瘤生長以及移植后復發(fā)轉移等均可采取消融治療 。 治療原則 禁忌證： (1)位于肝臟臟面 ， 其中 1/3以上外裸的腫瘤； (2)肝功能 Child-Pugh C級 ， TNM 期或腫瘤呈浸潤狀； (3)肝臟顯著萎縮 ， 腫瘤過大 ， 需消融范圍達 1/3肝臟體積者； (4)近期有食管 （ 胃底 ） 靜脈曲張破裂出血； (5)彌漫性肝癌 ， 合并門脈主干二級分支或肝靜脈癌栓； (6) 主要臟器嚴重的功能衰竭； (7)活動性感染尤膽系炎癥等； (8) 不可糾正的凝血功能障礙及血象嚴重異常血液病； (9)頑固性大量腹水；意識障礙或惡液質 。 治療原則 四 、 原發(fā)性肝癌的放射治療 放射治療是惡性腫瘤治療的基本手段之一 ， 但在 20世紀 90年代以前 ， 由于放療效果較差， 且對肝臟損傷較大 ， 因此原發(fā)性肝癌患者較少接受放療 。 20世紀 90年代中期之后 ， 三維適形放療 （ 3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT） 和調強適形放療 （ intensity modulated radiation therapy, IMRT） 等現(xiàn)代放療技術逐漸成熟 ， 為放療在肝癌治療中的應用提供了新的機會 。 國內(nèi)外學者已經(jīng)陸續(xù)報道了采用 3DCRT和 IMRT技術治療不能手術切除的原發(fā)性肝癌的研究；對于局限于肝內(nèi)的肝癌患者 ， 放療結合介入治療的 3年生存率可達到25%30%。 治療原則 肝癌的放療指征： 腫瘤局限 ， 因肝功能不佳不能進行手術切除 ， 或腫瘤位于重要解剖結構 ， 在技術上無法切除 ， 或拒絕手術 。 要求一般情況好 ， 如 KPS70分 。 手術后有殘留病灶者 。 需要肝臟局部腫瘤處理 ， 否則會產(chǎn)生一些并發(fā)癥 ， 如肝門膽管的梗阻 、 門靜脈和肝靜脈的瘤栓 ， 對肝門膽管的梗阻患者可以先進行引流 ， 緩解黃疸 ， 再進行放療 。 遠處轉移灶的治療 ， 如淋巴結轉移 、 腎上腺轉移以及骨轉移 ， 放療可減輕患者的癥狀 ， 改善生活質量 。 治療原則 五 、 原發(fā)性肝癌的生物治療與分子靶向治療 國內(nèi)外已廣泛開展 PLC的生物治療 ， 涉及免疫治療 （ 細胞因子 、 過繼性細胞免疫 、 單克隆抗體 、 腫瘤疫苗 ） 、 基因治療 、 內(nèi)分泌治療 、 干細胞治療等多個方面 。 近年來 ， 分子靶向藥物治療肝癌已成為新的研究熱點 , 受到高度的關注 。 主要包括 : 抗 EGFR藥物 ， 如埃羅替尼 （Erlotinib） 和西妥昔單抗 (Cetuximab)； 抗血管生成藥物 ， 如貝伐單抗 （ Bevacizumab） 和Brivanib等； 信號傳導通路抑制劑 ， 如 mTOR抑制劑依維莫司 （ Everolimus， RAD001)； 多靶點抑制劑 ， 如索拉非尼 （ Sorafenib） 和舒尼替 （ Sunitinib） 等 。 治療原則 索拉非尼是一種口服的多靶點 、 多激酶抑制劑 ， 既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體(VE GFR )和血小板源性生長因子受體 (PD G FR )阻斷腫瘤血管生成 ， 又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號傳導通路抑制腫瘤細胞增殖 ， 從而發(fā)揮雙重抑制 、 多靶點阻斷的抗 HCC作用 。 多項隨機 、 雙盲 、 平行對照的國際多中心 III期臨床研究表明 ， 索拉非尼能夠延緩HCC的進展 ， 明顯延長晚期患者生存期 。 因此 ， 索拉非尼已相繼獲得歐洲 EMEA、 美國FDA和我國 SFDA的批準 ， 用于治療不能手術切除和遠處轉移的 HCC； 2008版 NCCN指南也已經(jīng)將索拉非尼列為晚期 HCC患者的一線治療藥物 。 治療原則 六 、 原發(fā)性肝癌的中醫(yī)藥治療 我國 SFDA已經(jīng)批準并在國家基本藥物目錄中納入了一批現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌 ，但存在的問題是早年的研究規(guī)范性較差 、 可重復性不佳和缺乏高級別的循證醫(yī)學證據(jù) 。 目