我國肝癌早診早治研究現(xiàn)狀 【摘要】 21 世紀(jì)分子生物學(xué)研究的深入發(fā)展，為中國癌癥預(yù)防和控制規(guī)劃綱要（ 2004 2010）的實(shí)施，以及衛(wèi)生部肝癌高發(fā)區(qū)早診早治示范點(diǎn)的設(shè)立創(chuàng)造了良好條件。在以往 30 余年腫瘤三級預(yù)防取得初步成效的基礎(chǔ)上，對肝癌高危人群加強(qiáng)監(jiān)測，盡早予以規(guī)范化抗病毒、免疫、基因及分子靶向治療等初見成效。從大量的臨床實(shí)踐中認(rèn)識到，對惡性程度高、進(jìn)展迅速卻又十分隱匿的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（簡稱肝癌），必須以預(yù)防為主，從源頭上阻斷肝癌的發(fā)生和發(fā)展。從而形成一個(gè)針對性強(qiáng)，低毒高效的肝癌早防早治新方案，可望使肝癌的發(fā)病和發(fā)展得到更為有效的控制。 【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝細(xì)胞癌；早期診斷；早期治療； P53 基因；分子靶向治療 2007 年初國家衛(wèi)生部為落實(shí)中國癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要的工作目標(biāo)，在江蘇省啟東市和廣西壯族自治區(qū)扶綏縣設(shè)立肝癌早診早治示范點(diǎn)。我國肝病工作者早在 20 世紀(jì) 70 年代就深入肝癌高發(fā)區(qū)開展調(diào)查研究和普查、普治工作?！叭夘A(yù)防”的概念早已被人們普遍接受?！耙患夘A(yù)防”即針對病毒、黃曲霉毒素、亞硝胺等可疑致癌因素，采取“改水、防霉、防肝炎”七字方針，對提高群眾健康水平起到一定積極作用?！岸夘A(yù)防”即“三早”：早期發(fā)現(xiàn)、早期診 斷、早期治療。我國通過對自然人群或高危人群普查，發(fā)現(xiàn)了一批毫無自覺癥狀的亞臨床肝癌，使我國肝癌診療水平躍居世界前列 1。 21 世紀(jì)分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，人類基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)研究的揭示，肝癌細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)譜“分子分型”已不斷明確。它使人們得以知悉普遍存在的不同個(gè)體腫瘤患者之間的差異，其核心是癌的“生物學(xué)行為”不同，有些特性的獲得早在肝癌起始的原發(fā)瘤階段就已形成2。這就要求我們采用更為積極、主動(dòng)、導(dǎo)向、高效的方法，改變原有肝癌防治研究的格局，尋找能有效干預(yù)微小肝癌生物學(xué)特性，綜合防治其發(fā)生發(fā)展的新途徑、新方法。 1 “肝炎肝癌”阻斷和抗病毒治療 我國是一個(gè)肝炎大國，目前有約 1.3 億乙型肝炎病毒攜帶 者和4000 萬丙型肝炎病毒感染者。隨著對病毒學(xué)研究的不斷深入，人們充分認(rèn)識到持續(xù)病毒復(fù)制是慢性肝病病情進(jìn)展的主要因素，發(fā)現(xiàn)基線HBV-DNA 水平與肝硬化、肝癌及慢性肝病所致死亡呈顯著正相關(guān)。治療所致的 HBV-DNA 下降幅度可代表組織學(xué)用于評價(jià)療效和疾病活動(dòng)性，持續(xù)抑制 HBV-DNA（使病毒載量 104 拷貝 /ml） ,可延緩乙肝患者病情進(jìn)展，降低肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)性 3。近來歐美國家、亞太地區(qū)和我國都相繼出臺了慢性乙型肝炎防治指南，均強(qiáng)調(diào)高病毒載量（ HBV-DNA 水平105 拷貝 /ml），并且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ ALT） 2 ULN 的 HBeAg 陽性患者應(yīng)接受抗病毒治療 4。 乙型肝炎病毒（ HBV）主要為血源性播散，已有 HBV 感染的母親可通過胎盤直接傳給嬰兒（垂直傳播）。對這些新生嬰兒的乙肝疫苗接種已成為我國的一項(xiàng)政策，江蘇省啟東市肝癌早診早治示范點(diǎn)采取乙肝疫苗接種阻斷 HBV 母嬰傳播等綜合性防治措施，已發(fā)現(xiàn) 35 歲以下年齡組人群肝癌發(fā)病率顯著下降，尤以男性更為明顯 5。臺灣學(xué)者也報(bào)道疫苗接種后的人群中肝癌發(fā)病率和病死率的下降 6，充分說明肝癌是可以預(yù)防的。丙肝基因工程技術(shù)已能完成其重組抗原的制備，但丙型肝炎能誘導(dǎo)中和抗體的抗原表位是“高變區(qū)”。要求生產(chǎn)能誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的疫苗抗原必須具備“廣譜性”，故丙肝疫苗目前一直未能面市，其研發(fā)還有很長的路要走。目前主要是控制傳播途徑，保護(hù)易感人群 7。 研究證實(shí)人類乙肝病毒對肝細(xì)胞有親嗜性，腫瘤病毒的 DNA 可整合到宿主細(xì)胞 DNA 鏈上，造成基因失活、缺失或突變、癌變。且HBV、 HCV 與肝癌關(guān)系有聯(lián)合效應(yīng)，雙重感染者其危險(xiǎn)性高于單獨(dú)感染者。并已觀察到在接受核苷類似物或干擾素治療的乙肝或丙肝患者中，肝癌發(fā)病率有較顯著下降 8。 干擾素是一種細(xì)胞因子，它并 不直接殺滅或抑制病毒，而是作用于靶細(xì)胞的受體，激活細(xì)胞抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用。它是治療慢性乙肝或丙肝的首選藥物，可有效抑制或清除病毒，從而阻斷肝硬化或肝癌發(fā)生 9。普通干擾素半衰期短，僅 4 小時(shí)，需每隔 1 天就注射 1 次，當(dāng)體內(nèi)干擾素劑量不足時(shí)病毒又重新復(fù)制，不能持久地抑制病毒。新型長效干擾素 PEG IFN 2b 的半衰期達(dá) 40 小時(shí)，在體內(nèi)可持續(xù)作用168 小時(shí)，剛好滿足 1 周 1 次給藥，可望提高 HBeAg 和 HBsAg 血清轉(zhuǎn)換率。唯長效干擾素作用時(shí)間長，白細(xì)胞或血小板下降率高于普通干擾素，需定期監(jiān)測及時(shí)加以糾正 10。 核苷類似物主要通過抑制病毒 DNA 逆轉(zhuǎn)錄酶，最終抑制病毒DNA 的復(fù)制。拉米夫定是最早應(yīng)用的抗 HBV 核苷類似物，近年新一代核苷類似物替比夫定與之相比有更好的治療應(yīng)答。包括 HBV-DNA 基線下降、 HBeAg 轉(zhuǎn)陰率、 ALT 復(fù)常率及原發(fā)治療更低的失敗率和耐藥率等11。 我國自然人群丙型肝炎抗體陽性率平均為 3.2。丙型肝炎與乙型肝炎臨床表現(xiàn)不一， 40病例轉(zhuǎn)氨酶在 2 ULN(80 U/L)以下，但引起肝硬化、肝癌的比例并不低 12。目前丙肝經(jīng)典的治療是使用干擾素，可使 40 左右患者一過 性血清轉(zhuǎn)氨酶下降、肝組織炎癥減輕、HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰等。但停藥后易發(fā)生反彈，將干擾素治療由 6 個(gè)月延長至12 個(gè)月，持續(xù)應(yīng)答率可增加 1 倍 13。選擇干擾素 /利巴韋林聯(lián)合治療可增效，目前已成為治療丙肝的金標(biāo)準(zhǔn)。利巴韋林是一種具有廣譜抗病毒作用的合成核苷類似物，單用可使 40%的慢性丙肝患者血清 ALT 降至正常，但對 HCV-RNA 無影響 14。 在 HBV 或 HCV 相關(guān)的肝硬化或肝癌患者中，部分存在不同程度脾腫大、脾功能亢進(jìn)等，并導(dǎo)致粒細(xì)胞或血小板減少癥。行脾切除或部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)后，再行抗病毒或肝動(dòng)脈栓塞化 療是安全有效的 15。 2 免疫治療和免疫栓塞 一般腫瘤發(fā)生大多經(jīng)過“正常 增生 不典型增生 原位癌 浸潤癌”等階段。我國肝癌發(fā)病則多經(jīng)“病毒性肝炎 -肝硬化 -肝癌”途徑。目前診斷主要有血清學(xué)、影像學(xué)兩大手段：血清學(xué)主要依靠甲胎蛋白（ AFP）、 -谷氨酰移換酶（ GGT-）等肝癌標(biāo)記從陰轉(zhuǎn)陽、從低至高等動(dòng)態(tài)變化；后者則根據(jù)肝內(nèi)結(jié)節(jié)或占位性病變從無到有、從小增大等作綜合判斷 16。但往往良惡性肝病之間存在不少重疊或交叉，要進(jìn)一步確診尚有一定困難。通常觀察對象中既包括肝癌高危人群、癌 前期等，亦包括尚未能明確診斷的微小肝癌、小肝癌等。這段病程長短不一，短者數(shù)周，長者數(shù)月甚至數(shù)年。在這一時(shí)間段盡早予以免疫治療，可積極、主動(dòng)、高效地阻抑肝癌的發(fā)生和發(fā)展，達(dá)到事半功倍的效果。 免疫治療按所用抗原、抗體還是致敏淋巴細(xì)胞，可分為主動(dòng)、被動(dòng)或過繼免疫三大類。而主動(dòng)免疫按是采用腫瘤瘤苗還是其它非特異性抗原，分為特異性和非特異性主動(dòng)免疫二大類。臨床以非特異性主動(dòng)免疫最為常用，近代基因工程技術(shù)的發(fā)展已能提供大劑量高純度的各種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（ BRM），特別是各種白細(xì)胞介素（ IL）、干擾素（ IFN） 及集落刺激因子（ CSF）等。加上胸腺肽 1（ T 1）等免疫制劑的研究進(jìn)展，使免疫療法在肝癌綜合防治中的作用明顯提高。 在慢性肝病長期隨訪過程中，常見 AFP 低濃度持續(xù)陽性（簡稱AFP 低持陽）患者：即 AFP 反復(fù)波動(dòng)或進(jìn)行性增高，但尚未達(dá) 400 g/ml，并持續(xù)陽性時(shí)間達(dá) 2 個(gè)月以上；或影像檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑小于 1 cm 小結(jié)節(jié)，定性診斷或定位細(xì)針穿刺活檢均有很大困難。對上述對象盡早開展免疫治療，改變即將或已經(jīng)開始癌變的新生腫瘤與宿主免疫狀態(tài)之間的比勢，可以達(dá)到有效阻斷或逆轉(zhuǎn)的目的。 20 世紀(jì) 70 年代干擾素的 免疫調(diào)節(jié)及抗病毒、抗增殖及抗腫瘤作用逐漸被人們所認(rèn)識。李秀蘭等 17研究和臨床隨診已證實(shí)干擾素預(yù)防肝硬化和肝癌的有效性和安全性。 T 1 通過促進(jìn) CD3+、 CD4+、 CD8+細(xì)胞增生，增強(qiáng) NK 細(xì)胞功能，增強(qiáng) IL-2、 IFN、 IFN等細(xì)胞因子親和力表達(dá)等。促進(jìn)不同的 T 細(xì)胞亞群成熟，從而發(fā)揮抗腫瘤、抗病毒、提高機(jī)體免疫等作用。李小詩等 18研究表明， T 1 可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡基因 bcl-2，從而直接抑制人肝癌細(xì)胞增殖，且呈劑量 -時(shí)間依賴性。 腫瘤新生血管豐富而不規(guī)則，缺乏肌層、彈力纖維層及神經(jīng)調(diào)節(jié)，又缺乏單核巨噬細(xì)胞和淋巴系統(tǒng)對異物的有效清除。根據(jù)以上特點(diǎn)將 T 1 與具高度黏滯性的超液化碘油充分混合，超選擇插管至肝內(nèi)行免疫栓塞，治療 AFP 低持陽患者，我院至今已有近 10 例 AFP 明顯下降或持續(xù)轉(zhuǎn)陰。具體方法：第 1 周 T 1 1.6 mg iH qd 4,第 2 周超選擇性肝動(dòng)脈造影后行免疫栓塞 T 1 3.2 mg +碘油（ LP） 6 ml iA，第 3周后 T 1 1.6 mg iH 每周 2 次持續(xù) 0.5 年。術(shù)后 2 周攝 LPCT 還可發(fā)揮早期定位診斷的作用，所發(fā)現(xiàn)微 小肝癌直徑最小僅 0.30.5 cm19。實(shí)驗(yàn)和臨床還證實(shí)， T 1、 INF 等聯(lián)合應(yīng)用有增效作用 20。 3 腫瘤抑制基因和分子靶向治療 近代細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究表明，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是多因素、多基因、多階段演變的復(fù)雜過程。細(xì)胞在增殖、分化和凋亡過程中受正負(fù)兩類調(diào)控信號的影響。癌基因調(diào)控的正性信號促使細(xì)胞進(jìn)入增殖周期抑制其分化；而抑癌基因調(diào)控的負(fù)性信號則抑制其增殖，并促使其成熟分化。不同癌基因的激活，抑癌基因的突變、失活或缺失，均可使其編碼蛋白改變，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生 21。 基因治療以改變細(xì)胞遺傳物質(zhì)（ DNA）為基礎(chǔ)，既要求以矯正、置換、添加等方式使病理性基因復(fù)常，又不涉及原基因組，不會(huì)引起遺傳學(xué)改變，從而達(dá)到安全有效 22。 P53 基因是迄今發(fā)現(xiàn)的與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因，包括肝癌在內(nèi)的人類常見腫瘤均可檢測到 P53 基因的突變。有意義的是野生型 P53 基因?qū)儆诎┣安∽兊?DNA 損傷，就可直接或通過調(diào)控其他途徑進(jìn)行修復(fù)使其復(fù)常。對無法修復(fù)的細(xì)胞可誘導(dǎo)其進(jìn)入冬眠狀態(tài)或發(fā)生凋亡，預(yù)防細(xì)胞癌變，從而為肝癌的一級預(yù)防開創(chuàng)了新途徑 23。 我國研制開發(fā)的重組人 P53 基因腺病毒注射液（今又生）已獲食品藥品管理局批準(zhǔn)，作為世界上第一個(gè)基因治療藥物正式上市。國內(nèi)報(bào)道采用瘤內(nèi)注射聯(lián)合 TACE 治療中晚期肝癌，治療后生活質(zhì)量（ Karnofsky 評分）、半年生存率及總有效率均較對照組顯著提高24。但該藥隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，病例選擇多以頭頸部鱗癌為主，即使有肝癌或其它消化系統(tǒng)腫瘤，又多為放化療失敗或無法手術(shù)的晚期病例。對肝癌綜合治療中增效作用及一級預(yù)防肝癌阻斷應(yīng)用價(jià)值等，均有待組織多中心臨床研究加以證實(shí)。 腫瘤在亞臨床階段就存在分子生物學(xué)的異常，在這個(gè)階段應(yīng)用分子靶向 治療，可以看作是早期治療和晚期預(yù)防的交匯。腫瘤靶向治療指針對細(xì)胞受體，關(guān)鍵基因和調(diào)控分子為靶點(diǎn)，以求糾正其病理過程的一種全新治療方法。包括抑制細(xì)胞因子，生長因子或血管生成信號傳導(dǎo)通路，以及針對腫瘤新生血管的分子靶向治療藥物。這類藥物多為人工合成的小分子化合物，作用位點(diǎn)各不相同，具有非細(xì)胞毒性和靶向性的特點(diǎn)。主要對細(xì)胞起調(diào)節(jié)作用和穩(wěn)定作用，不會(huì)產(chǎn)生腫瘤耐藥，與放化療合用有增效作用 25。 2005 年美國食品藥品管理局（ FDA）批準(zhǔn)的多靶點(diǎn)激酶抑制劑索拉菲尼（ Sorafenib），既針對表皮生長因子 受體（ EGFR），又針對血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF），是一種選擇性抑制腫瘤細(xì)胞增殖和阻斷腫瘤血管生成的口服新型分子靶向治療藥物。不僅在晚期腎癌的臨床試驗(yàn)中顯示出良好的效果和安全性，在治療晚期肝癌的全球多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中（ SHARP），患者總體生存和癥狀進(jìn)展時(shí)間明顯延長，也顯示出較好的療效和耐受性 26。一項(xiàng)針對亞太地區(qū)肝癌的多中心期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，有待全面評價(jià)該藥在臨床應(yīng)用中的前景 27。我們期待針對早期肝癌預(yù)防和阻斷可行性研究的臨床試驗(yàn)?zāi)鼙M早開展。 對祖國醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，以參一膠囊 （從人參中提取的有效單體）為代表的很多中藥均具有抗腫瘤新生血管的作用，抑制腫瘤組織血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，從而發(fā)揮出扶正抗癌，放化療增效及提高綜合治療效果的作用 28。 【參考文獻(xiàn)】 1 湯釗猷，主編 . 現(xiàn)代腫瘤學(xué) M.第 2 版 上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社， 2000： 735-740 2 曹 亞 腫瘤分子生物學(xué)研究進(jìn)展 J 國外醫(yī)學(xué)生理病理科學(xué)與臨床分冊 , 2005, 25(1): 1-4. 3 莊 輝 加強(qiáng)慢性乙型肝炎的抗病毒治療 J 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志 . 2007, 21(2):101-102 4 陳 志，賈繼東 2007 年美國肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南推薦介紹 J 臨床肝膽病雜志， 2007, 23(2):83-87 5 Chen JG, Zhu J, Parkin DM, et al Trends in the incidence of cancer in Qidong, China, 1978-2002J Int J Cancer, 2006， 119(6): 1447-1454 6 ark AK Global control of primary hepatocellular carcinoma with hepatitis B vaccine: the contributions of research in TaiwanJ Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention， 2003,12(1): 2-3 7 吳亞松丙肝的治療進(jìn)展 J國外醫(yī)學(xué)病毒學(xué)分冊， 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