乳腺癌內分泌治療進展 一 一一 、 乳腺癌與激素及受體的關系 二二 、 乳腺癌綜合治療原則 三三 、 乳腺癌內分泌治療與化療比較 四四 、 老的內分泌治療藥物 五五 、 抗雌激素藥 六六 、 孕激素類藥 七七 、 芳香化酶抑制劑 八八 、 藥物去勢 九九 、 宋 、 江新思路 十十 、 應注意的問題 王德延教授總結的 4396例乳腺癌中 ， 浸潤型非特殊癌 （ 主要是單純癌 、 浸潤型導管癌 、 髓樣癌等 ） 5年生存率為 60.3%， 10年生存率為39.5%。 說明在生存 5年以后 （ 第 2個 5年中 ） 復發(fā)的危險仍然較高 。 在乳腺癌的治療中 ， 內分泌治療是大家關注的熱點之一 ， 腫瘤科醫(yī)生的任務是進行包括內分泌治療在內的規(guī)范化的治療 ， 使更多的乳腺癌患者治愈 ， 并使某些復發(fā)的患者改善生活質量 ， 長期帶瘤生存 。 一、乳腺癌與激素及受體的 關系 1.乳腺屬于性器官，受多種內分泌激素的作用， 如雌激素、孕激素、催乳素、生長激素、皮質激素等。激素作用于相應的受體調節(jié)乳腺的生長、發(fā)育、泌乳等功能。 激素在乳腺癌的發(fā)生過程中有十分重要的作用 。 雌酮及雌二醇 對乳腺癌的發(fā)病有直接的關系 ， 雌三醇及孕酮被認為有保護作用 ， 催乳素 在乳癌發(fā)展過程中有促進作用 。 2.雌激素受體 （ ER） 雌激素通過相應的受體介導對靶細胞進行作用，某些乳腺癌細胞的生長仍受雌激素的調節(jié)，這些細胞稱激素依賴細胞。 內分泌治療可以抑制激素依賴細胞 ，使腫瘤消退，這就是乳腺癌內分泌治療的理論根據。 1974年美國 Bethede國際會議報告 1） 事先未測受體 內分泌治療有效率 30% 2） ER陽性 內分泌治療有效率 55-60% 3） ER陰性 內分泌治療有效率 5-8% 說明內分泌治療療效與 ER密切相關 。 3、 雌激素受體 ER ER是 ER的同源異構體 ， 兩者功能不同。 迄今為止 ， ER的功能還是個謎 。 有人推測 ER對 ER起負調節(jié)作用 。 4、 孕激素受體 PR PR是雌激素及其受體結合生成的產物，PR陽性說明 ER有活力。 5、 HER-2（ 舊稱 CerbB- ） 這是一種原癌基因 ， 是表皮生長因子家族中的一個成員 。 HER-2陽性 （ 過度表達 ，指免疫組化法測定的 “ +”中的半數及“ +”的全部 ） 。 乳腺癌細胞易于增殖 ，對于 TAM， MTX耐藥 ， 而對 ADM、 PTX敏感 。 6、 P53基因： 正常的 P53基因稱野生型基因 ， 是一種抑癌基因 ， 半壽期 6-20分 ， 較難檢測到 。能檢測到的是變異型基因 ， 具致癌作用 ，半壽期 1-7小時 。 乳腺癌標本的 P53陽性說明 P53已發(fā)生質變 ， 是不利因素 。 7、 PS2基因蛋白： 與 ER、 PR存在密切正相關 ，PS2陽性顯示腫瘤存在雌激素調節(jié)系統 ， 有利于內分泌治療 。 8、 nm23基因 為癌轉移抑制基因 ， nm23陽性是有利因素 。 9、 CD44V6 為變異型細胞粘合分子 ，CD44V6陽性是不利因素 。 10、 PCNA 為增殖細胞核抗原 ， PCNA可能是不良因素 。 總之 ER、 PR、 PS2、 nm23陽性是有利因素 。 HER-2， P53、CD44V6陽性是不利因素 。 二 、 乳腺癌的綜合治療原則 、 期乳腺癌一般先行手術治療 ， 術后根據病人的 月經狀況 腫瘤大小 淋巴結轉移數目 受體情況 HER-2情況等 。 決定是否作輔助治療 。 期乳腺癌及炎性乳腺癌先作術前化療 ， 以后做根治性手術或乳腺單純切除加腋結清掃術 、 術后化療 、 放療以及根據受體情況作內分泌治療 。 期乳腺癌以化療和內分泌治療為主，必要時行姑息性手術或放療。 術后輔助治療 腋淋巴結陽性 （ Harris.J等 1997年 75000例分析 ） ： 絕經前患者 （ =50歲 ） ： TAM內分泌治療降低 10年復發(fā)率和死亡率 30%和 19%， 比化療 （兩數字分別為 22%和 14%） 為高 。 腋淋巴結陽性： 數量 1-3個 ， 絕經時間較長患者可單用內分泌治療 。 數量 4個或受體陰性可考慮化療或化療 +TAM。 腋淋巴結陰性： 大部病人不必化療 ， 因為化療只有 30%病人受益 。 有高危復發(fā)因素者可化療，高危（T2.5cm、浸潤性小葉癌、核分級 級、脈管瘤栓、受體陰性 HER-2高度表達等）受體不明或陽性可內分泌治療。 內分泌治療的適應征： 美國國立癌癥研究所和 Gallen乳癌國際會議 （ 2001） 均建議對 ER和 （ 或 ） PR陽性的乳腺癌患者 ， 不論其年齡 、 月經狀況 、腫瘤大小和區(qū)域淋巴結是否轉移 ， 術后都應該接受輔助性內分泌治療 。 但對于年齡小于 35歲 ， 腫瘤直徑小于 1cm且分化好 ，腋結陰性的乳腺癌患者可以不用輔助內分泌治療 。 癌內分泌治療與化療比較 治療方法 內分泌治療 化療 作用機制 阻斷雌激素對腫瘤細胞的刺激作用 ,抑制其生長 阻斷腫瘤復制 ， 殺死腫瘤細胞 對正常細胞的影響 及副作用 影響小 ,因而副作用小 影響大 ,因而副作用大 起效時間 2-8周起效 1-2周起效 緩解期 緩解期長 緩解期短 支持治療 不需要止吐 、 升白等支持治療 常需要止吐 、 升白等支持治療 治療費用 較低 一般較高 療效 病例選擇得當，療效良好 病例選擇得當，療效良好 四 、 老的內分泌治療藥物 老藥有雌激素 、 雄激素和皮質激素三種 。 各種藥物作用環(huán)節(jié)和機理不同 。 雖然老藥已較少應用 ， 但了解老藥會讓我們知道乳腺癌內分泌治療的來龍去脈 ， 更深刻地了解乳腺癌內分泌治療的機理 。 1、 雌激素 雌激素主要由卵巢產生 ， 妊娠時胎盤也可產生 ， 男女兩性的腎上腺皮質以及男性睪丸也能產生少量雌激素 。 天然的雌激素包括雌二醇 、雌酮及雌三醇 。 前兩者可認為是乳腺癌的罪魁禍首 ， 后者被認為有保護作用 。 生理劑量會刺激乳腺癌細胞生長，而治療劑量卻能抑制癌細胞增殖。雌激素對絕經期前婦女常無效，而對絕經后 5年以上效果較好。對 ER陽性者 OR可達 55%-60%， 2、 雄激素 雄激素的作用機理尚未完全明了 。 雄激素可抑制垂體的促性腺激素可使正常的乳腺萎縮 ， 可抑制某些乳腺癌細胞生長 。 雄激素對絕經后婦女比絕經前者好 ，激素受體陽性者 OR46%， 陰性者 8%。 骨轉移者用雄激素較好 ， 80%可緩解癥狀 。雄激素同時可刺激骨髓 ， 增加食欲 。 3、 腎上腺皮質激素 大劑量腎上腺皮質激素可產生類似腎上腺切除或腦垂體切除作用 ， 抑制 ACTH生成 。 但應用時有一定副作用 。 可用于聯合化療中 ， 或肺轉移的憋氣 ， 肝轉移的黃疸和腦轉移的腦水腫等；也用于改善晚期病人的癥狀 。 五 、 抗雌激素藥 此類藥物包括三苯氧胺 （ Tamoxifen，TAM他莫昔芬 ） ；托瑞米芬 （ Toremifen，Tor， 法樂通 ） ；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等 。目前認為后面幾種新藥均不優(yōu)于三苯氧胺 。所以僅介紹 TAM。 TAM與患者體內的雌二醇競爭乳腺癌細胞的雌激素受體 ，起到“ 第三者插足 ” 的作用， TAM-ER復合物可進入細胞核內，抑制腫瘤細胞生長，因此這個 “ 第三者 ” 起的是控制腫瘤的作用，值得鼓勵。 TAM是抗雌激素藥 ， 但是也具有一些雌激素樣作用 。 因而可以產生兩方面的副作用：主要類似更年期的癥狀 。 也可發(fā)生雌激素樣表現如白帶增多 ， 子宮內膜增厚 ， 甚至子宮內膜癌等 。 TAM劑量為 10mg/次， 2次 /日，口服 。劑量增加并不提高 OS及 DFS，相反增加毒性。 TAM最佳治療期為 5年。 EBCTCG（ 早期乳腺癌協作研究組 ） 1998年發(fā)表了 55組共 37000例隨機試驗分析結果： (1)ER陽性乳腺癌術后口服 TAM 5年， 5年復發(fā)率減少 47%。死亡率減少 26%。 2） 輔助化療后應用 5年 TAM與單化療或單 TAM相比可進一步降低復發(fā)率與死亡率。 其中 50歲以下組化療 TAM組與單化療相比復發(fā)和死亡危險分別減少 40%和 39%，與單 TAM相比復發(fā)與死亡危險分別減少 25%和 21%。其中 50歲以上組化療后加 TAM與單化療相比復發(fā)和死亡危險分別減少 54%和 49%。與單 TAM相比復發(fā)與死亡危險分別減少 19%和 11%。 （ 3） 對腋結陰性 ， 受體陽性患者 TAM 治療 5年可使 10年生存率提高 5.6%， 10年復發(fā)率降低 14.9%。 （ 4） 對腋結陽性 、受體陽性 的患者 TAM治療 5年 ， 可使 10年生存率提高 10.9%， 10年復發(fā)率降低15.2%。 另一研究發(fā)現 TAM可使對側乳腺癌發(fā)生危險降低 47%。 六 、 孕激素類 孕激素類主要拮抗雌激素對乳腺的作用 ， 抑制垂體前葉分泌泌乳素， 阻止 ER在細胞核內積蓄 ， 從而發(fā)揮抗乳腺癌作用 。 其作用雖與是否絕經及激素受體有關 ， 但明顯比其他內分泌藥物所受影響小 。 孕激素有以下特點： （ 1） 主要用于復發(fā)及轉移性乳腺癌的解救治療， 對 TAM失敗時改用孕激素的仍有效 。 OR為 30%。 對軟組織和骨轉移效果較好 。 受體陽性時 OR為50%， 受體陰性時 OR為 20-30%（ 即受體陰性者也可試用 ） 。 （ 2） 與化療合用可提高療效 ， 減輕不良反應 。 （ 3） 可增進食欲 ， 改善全身情況 ， 改善惡病質 。 （ 4） 副作用：肥胖 （ 20-50%） ， 血壓升高 （ 20-50%） 。 陰道流血 ， 水鈉潴留 ， 柯興氏證 ， 血栓性疾病 、 心衰等 。 七 、 芳香化酶抑制劑 （ 1） 作用機理：絕經前的雌激素主要來自卵巢 ， 絕經后卵巢產生的雌激素逐漸減少而停止 ， 由腎上腺 、 脂肪 、 肌肉 、 肝臟 、 乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而產生雌激素 。 芳香化酶抑制劑分為三代： 第一代 氨魯米特 （ AG） 第二代 法曲唑 （ 非甾體類 ） 福美坦 （ 甾體類 ） 又名蘭他隆 ， 已不用 第三代 來曲唑 Letrozole（ 非甾體類 ） 弗隆 芙瑞 阿那曲唑 Anostraxole（ 非甾體類 ） 瑞寧德 瑞婷 依西美坦 Exemestane（ 甾體類 ） 尤尼坦 可怡 第三代芳香化酶抑制劑在 CR、PR、 CBR（臨床受益率）、 TTP（至疾病進展時間）等均比 TAM、AG及 MA好，可用于絕經后婦女乳腺癌的一線或二線治療，在 TAM無效時仍可能有效。 來曲唑 （ 弗隆 FEMARA） 通過抑制芳香化酶 ， 使雌激素水平下降 ， 從而消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用 ， 來曲唑的活性比第一代 （ AG） 強 150-250倍 ， 選擇性較高 ， 不影響糖皮質激素 ， 鹽皮質激素和甲狀腺功能 。 臨床使用對腎上腺皮質類固醇物質分泌無抑制作用 。 具有耐受性好 ，藥理作用強的特點 。 來曲唑的用法：每次2.5mg、 口服 、 每日一次 。 （ 3） 芳香化酶抑制劑與孕激素的比較： 多中心隨機臨床試驗表明芳香化酶抑制劑對 MBC療效優(yōu)于甲地孕酮 。 治療方案 例數 CR+PR 中位生存期 依西美坦 /甲地孕酮 360/403 15.0/12.4 NR/28.4 阿那曲唑 /甲地孕酮 263/253 12.4/12.2 26.7/22.5 來曲唑 /甲地孕酮 174/189 23.6/12.4 25.3/21.5 (4)來曲唑與 TAM的比較： P025多中心臨床試驗，比較來曲唑與 TAM作為一線藥物治療絕經后 MBC，結果來曲唑明顯優(yōu)于TAM。 治療方案 例數 CR+PR TTP CBR 來曲唑 453 30% 9.4月 49% TAM 454 20% 6.0月 38% 此外， 1年及 2年生存率來曲唑優(yōu)于TAM（ P0.02） ， 5年的資料顯示：一直服用來曲唑患者生存且腫瘤未進展人數幾乎是服用 TAM的兩倍（ P 0.011）。 服用來曲唑更容易保持治療前的功能狀況 （ KPS 20）的中位時間為 4.6年，服用 TAM則為 3.5年。 總結：來曲唑不僅作為二線治療要優(yōu)于甲地孕酮與氨魯米特，而且作為一線治療和術前給藥也優(yōu)于三苯氧胺。 來曲唑的最佳治療持續(xù)時間尚不明確，至少 2-3年。 （ 5）阿那曲唑與 TAM的比較： ATAC試驗比較單用阿那曲唑，單用TAM與同兩藥合用三種方案在乳腺癌術后輔助治療的結果。共 9366例絕經后受體陽性或不明患者入組， 33個月隨訪結果顯示阿那曲唑較 TAM在預防復發(fā)轉移中有明顯的優(yōu)勢（ P=0.0129）。同時對側乳腺癌的發(fā)生率也明顯降低（ P 0.0068）。 （ 6）來曲唑與阿那曲唑的比較： Carston比較來曲唑與阿那曲唑治療 TAM失敗的絕經婦女 MBC， 713例患者入組。來曲唑的 CR+PR、 CBR均高于阿那曲唑，但 TTF、 TTP和總生存率并無差異。 應該注意：芳香化酶抑制劑不適用于絕經前病人 （如要用于絕經前病人也有辦法，下述），因為絕經前病人的卵巢會分泌雌激素，芳香化酶抑制劑只能阻斷卵巢外腎上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而對雌激素本身并無作用。對絕經前激素受體陽性的病人用 TAM、 MA、MPA、 LHRH類似物是合適的 八、藥物去勢 卵巢切除（稱去勢）對絕經期前，激素受體陽性的高危及復發(fā)病例能提高生存率，但手術對患者心理和生理有較明顯的影響，而選擇藥物去勢影響較小，且是可逆的。 常用的藥物有 戈舍瑞林 （ Goserelin諾雷德 ： Zoladex） 3.6mg im q4w及亮丙瑞林（ 抑那通 Enatone） 3.75mg im q4w。 1、 作用機理： 下丘腦分泌促黃體生成素釋放素（LHRH）調控垂體分泌促黃體生成素（ LH）和卵泡刺激素（ FSH），兩者合稱促性腺激素。 LH能促使男性睪丸合成和分泌雄性素； LH和 FSH的雙重作用可促進女性卵巢合成和分泌雌激素 戈舍瑞林及亮丙瑞林 是人工合成的促黃體生成素釋放素，故稱 LHRH類似物（ LHRHa ）。它們對垂體具有雙相作用，開始時促進分泌，從而血漿中 LH、 FSH和性激素升高。久之，可導致垂體中 LHRH受體減少，相當于阻止垂體的 LH分泌，從而 在男性 阻斷雄激素的合成和分泌，達到與睪丸切除相當的效果； 在女性 則阻斷雌激素的合成與分泌，從而達到相當卵巢切除的效果，因此，稱為 藥物去勢 。 2、藥物去勢與化療的比較： 歐州 ZEBRA（早期乳癌諾雷德研究組）報告來自 15個國家 1640例患者的前瞻性研究，病例均為手術后絕經前腋結轉移患者。諾雷德組 817人，化療（ CMF）組 823人。隨訪 6年后，兩組 DFS與 OS在受體陽性病例（約占74%）無差別，受體陰性病例化療組優(yōu)于諾雷德組 九、宋、江新思路 宋三泰、江澤飛（ 2001）提出 LHRHa+芳香化酶抑制劑治療絕經期前婦女乳腺癌的新思路，其理由是： 1、 我國絕經前婦女乳腺癌較多。 2、 LHRHa等于卵巢切除術。 3、 LHRHa+TAM優(yōu)于單用 TAM。 4、 芳香化酶抑制劑優(yōu)于 TAM。 5、 宋、江的研究證明對絕經前 ER陽性患者卵巢切除 +TAM的效果優(yōu)于 CMF化療。 推論 LHRH a+芳香化酶抑制劑可能會有更好的療效，但需要循證醫(yī)學的證明 十、應該注意的問題 1、對乳腺癌來講，內分泌治療與化療效果大體相當。對某個具體的患者來講，接受任何一種治療都有成功或失敗的可