靶向性藥物在肝癌介入治療中 的應(yīng)用 馮敢生 鄭傳勝 華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 中國為 2002. 005;55;74 2002年全球新發(fā)病例 626,162 中國病例占 55，約 344,000 男性高發(fā)于女性 ( 1) 治愈性治療方案為早期 手術(shù)切除、肝移植、局部消融 覆蓋約 30 40的 中晚期 70% 無法接受治愈性治療 肝動脈化療栓塞（ 部分患者有益 放化療均不敏感 M, et 003;362:190717 介 入 治 療 1、難治型肝癌 肝動脈 門脈癌栓 2、 “ 易治型 ” 肝癌 供比較豐富，血 供來源相對簡單，無門脈瘤栓和 目前在介入治療上存在的問題 治療后血管復(fù)通，血管再生成，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移 治療不徹底 介入技術(shù)普及速度很快，有許多單位條件尚不具備，這必然導(dǎo)致治療的不徹底，耽誤病人的病情，影響介入治療的療效和聲譽(yù)。 過度治療： 肝功衰、 進(jìn)病人死亡，這要求我們術(shù)前做好評估工作，把握好適應(yīng)證。 肝癌的介入治療應(yīng)該是針對性很強(qiáng)的個體化治療方案！ 腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為是在不斷變化的，其對任何治療有一定的適應(yīng)能力 導(dǎo)致殘存肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移潛能增加，使正常的肝組織具備肝癌發(fā)生的土壤 肝癌細(xì)胞表現(xiàn)出 “ 耐缺血性 ” 、 “ 耐栓塞性 ” 未栓塞組 我們的動物實(shí)驗(yàn)研究表明 :鼠肝移植瘤模型 血管密度增加 微血管密度 我們的實(shí)驗(yàn)研究表明：兔 N=15 PPP亡指數(shù) 殖指數(shù) 熱療對腫瘤的影響 腫瘤細(xì)胞遇熱時可以表達(dá)熱休克蛋白，它可以抑制細(xì)胞凋亡。那么我們在局部治療時同樣也會遇到類似問題，治療后殘存腫瘤細(xì)胞會有什么樣的分子生物學(xué)行為的變化呢，目前尚未見研究。 現(xiàn)代藥學(xué)在介入治療中的研究成果 碘化油 （ 血管栓塞微球（ 微囊 ( 脂質(zhì)體 （ 納米粒 （ 磁性微球 （ 復(fù)合乳劑 （ 微乳（ 細(xì)胞載體（ 免疫納米粒 （ 免疫脂質(zhì)體 （ 藥物 大分子結(jié)合物（ 藥物 藥物 新型 前體藥物，這些 服給藥而使藥物相對地濃集于某些病變器官、組織或細(xì)胞。上述這些靶向藥物或制劑分別從器官（組織）、細(xì)胞和分子水平實(shí)施靶向治療。 等報道了對 330例不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌和 110例肝轉(zhuǎn)移癌經(jīng)肝動脈使用碘化油和碘化油與化療藥的乳劑治療的研究： 330例原發(fā)性肝癌 1、 2、 5年的生存率分別為 85%、 52%、 34%， 110例肝轉(zhuǎn)移癌 1、2、 5年的生存率分別為 61%、 32%、 22%。 一器官水平的靶向治療 李欣等經(jīng)動物實(shí)驗(yàn)證明 5瘤壞死以重度壞死為主。 黎維勇等用 51例原發(fā)性肝癌患者肝動脈栓塞后研究表明， 5線下面積（ 表關(guān)分布容積（ 顯增大，分布半衰期 () 和消除半衰期（ ）明顯延長，分別為對照組的 P 清除率降低。 納米粒是利用天然高分子或合成的化學(xué)物質(zhì)為載體制成的載藥微粒直徑 分為納米球和納米囊：藥物可包埋或溶解在納米粒的內(nèi)部，也可吸附或偶合在其表面。血管內(nèi)注射納米粒后，納米粒主要為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（ 噬。 二細(xì)胞水平的靶向治療 利用某些細(xì)胞具有靶向腫瘤部位的特性，可直接實(shí)施免疫攻擊，也可作為受體細(xì)胞攜帶病毒載體和（或）外源基因進(jìn)行治療。 包括一些免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、體細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞等，也包括目前仍在探索的干細(xì)胞，但細(xì)胞分離培養(yǎng)困難、靶向腫瘤特性不確切，尚待深入研究。 三分子水平的靶向治療 定義：利用具有一定特異性的載體，將藥物或其它殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)，而不影響正常細(xì)胞、組織器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。 這種通過受體封閉、活酶抑制、刺激物拮抗等手段，以病變細(xì)胞為靶點(diǎn)的治療，相對手術(shù)、化療、放療三大傳統(tǒng)治療手段而言，具有最徹底的 “ 治本 ” 功效。 表皮細(xì)胞生因子受體（ 目前研究最多的信號傳導(dǎo)分子靶點(diǎn)。許多腫瘤細(xì)胞表面有 且往往預(yù)示侵襲性高、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良。 合后可促進(jìn)細(xì)胞的分裂增殖，并可使正常細(xì)胞惡變，還可影響腫瘤血管與間質(zhì)的生長，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)。 表皮細(xì)胞生因子受體（ 惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移與腫瘤區(qū)域的血管生長密切相關(guān)。血管靶向治療以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表面存在的組織特異分子為靶標(biāo)，腫瘤部位新生血管高表達(dá)腫瘤特有的血管內(nèi)皮生長因子受體（ 因而可以作為血管靶向治療的理想靶點(diǎn)。肝癌組織大多血供豐富，研究表明，肝癌組織血管內(nèi)皮生長因子（ 高表達(dá)，并在肝癌的發(fā)展進(jìn)程中起重要作用 腫瘤血管內(nèi)皮生長因子受體 細(xì)胞外信號分子結(jié)合到受體 細(xì)胞擴(kuò)增 調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、血管生成和存活 在 可能通過以下因素被過度活化： 癌基因 生長因子和其受體的異常過度表達(dá)導(dǎo)致 肝炎病毒蛋白 細(xì)胞膜 細(xì)胞增殖 磷酸化級聯(lián)反應(yīng) 分子水平的靶向治療的類型 抗表皮生長因子 吉非替尼 埃羅替尼 抗血管生成藥物 沙利度胺（反應(yīng)停） 貝伐單抗 多靶點(diǎn)抑制劑 索拉非尼 W i l he l m S , e t 2004 ;6 4:709 9 109; D B et Cl i n 2003;9:32 7 - 37; , e t a l . A m J P 2004 ;165:3 5 - 52; 主要抗血管生成靶點(diǎn) 主要抗增殖作用靶點(diǎn) 779 RA v a st E G 013736v atv i m K J , e t a l . r e. 19 93 ; 36 2:8 41 - 4; P ol ac k V A , e t J P ha r ma c x p T he r . 1999;291: 739 - 748; Li c , e t 2005;65:2 825 - 31抗血管生成并抗細(xì)胞增殖 分子水平的靶向治療 50% 度表達(dá) 100% 活檢組織顯示 度活化 高 平與 平與微血管密度及動脈損害程度相關(guān) 5 高基線血清 平與較短的復(fù)發(fā)時間 , 及 1. H, et 2004;29:1132. F, et 2006;130:11173. , et 2007;27:554. , et J 2004;41:8645. N, et 2000;124:10616. , et 2003;10:355 號通路的異常與 多激酶抑制劑：絲氨酸 /蘇氨酸： ( 氨酸激酶受體： R A 管形成P V E G F R - 2P R - 旁分泌刺激分化線粒體程序性死亡腫瘤細(xì)胞P FP a i v a 2細(xì)胞核V p o p to si R A R A 氨酸 / 蘇氨酸： C - R a f ( R 1) 和 B - R 酪氨酸激酶受體： V - 2 、 - 3 、 F R - b 、 F L T - 3 和 c - K I et 2004;64:7099抗腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖 在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并顯示抗腫瘤活性 8% 的患者達(dá)到 34%的患者保持 疾病穩(wěn)定 16 周 獨(dú)立評價的中位 癥狀進(jìn)展時間 月 獨(dú)立評價的中位 總生存時間 月 在 和 B 級患者間無臨床藥代動力學(xué)差異 : 索拉非尼在兩個 組中均耐受良好 索拉非尼 I 期試驗(yàn)：結(jié)論 137名晚期 400mg 治療 索拉非尼 安慰劑 n (%) n (%) 患者總數(shù) 299 303 總體應(yīng)答 完全應(yīng)答 (0 0 部分應(yīng)答 ( 7 ( 2 (疾病穩(wěn)定 (211 (71) 204 (67) 疾病進(jìn)展 ( 54 (18) 73 (24) 4個月時的無疾病進(jìn)展率 (%) 62 42 治療持續(xù)時間 (中位時間，周 ) 23 19 療組間無統(tǒng)計學(xué)差異。 索拉非尼治療晚期 隨機(jī)化 207 207 分 層 效：完全 緩 解或非完全 緩 解 0 接受 1 主要 終 點(diǎn) 要 終 點(diǎn) 2次 腫 瘤 縮 小 /壞死 25%者 正在日本開展的 A C E 腫瘤基因治療主要采用的策略 自殺基因治療 如 導(dǎo)入抑癌基因（如 增強(qiáng)免疫力的免疫因子基因治療（如 反義基因治療，阻止腫癌生長基因的表達(dá) 限制基因治療的臨床應(yīng)用主要因素 外源基因轉(zhuǎn)染成功率較低 安全性有所顧慮 基因治療的研究方向 主要集中在尋找新的更有效的治療基因 尋找更好的載體增加轉(zhuǎn)染效率 選擇更合適的導(dǎo)入途徑 介入方法可為外源基因提供比較好的導(dǎo)入途徑 經(jīng)皮穿刺注射法 經(jīng)肝動脈插管注入法 與碘油混合行肝動脈栓塞 讓其在腫瘤局部緩慢釋放，提高轉(zhuǎn)染效率。我們研究發(fā)現(xiàn)反義 到抑制 混 合 組 d 3d 6d 反義 未來介入基因聯(lián)合治療的發(fā)展方向 選擇更加有效的目的基因并聯(lián)合應(yīng)用，作用于腫瘤治療不同的環(huán)節(jié) 將 采用目前最常用的 “ 三明治 ” 法，同時作好細(xì)胞因子基因與化療藥物的聯(lián)合，并嘗試制備附有治療基因的特制栓子； 對肝癌 服介入治療的副作用。 分子靶向治療已成為 21世紀(jì)腫瘤治療的主要方向和潮流，隨著分子生物學(xué)研究的深入，可供臨床研究和應(yīng)用的分子靶點(diǎn)越來越多，但目前它還是一個年輕的領(lǐng)域，還有許多未知空間有待探索，許多數(shù)據(jù)和結(jié)果仍有矛盾有爭議。分子靶向藥物和傳統(tǒng)的化療相比，更多的是作為抑制劑，