.,甲氧氯普胺所致錐體外系反應(yīng),張穎2018.4,.,病例1,女性患兒，5個(gè)月，體重6.5Kg。4小時(shí)前不明原因嘔吐3次，為胃內(nèi)容物，量具體不詳，無(wú)噴射性，無(wú)畏寒，發(fā)熱，無(wú)咳嗽、咳痰；在當(dāng)?shù)卦\所未作特殊檢查，考慮急性胃腸炎，給予甲氧氯普胺注射液10mg肌注。3小時(shí)后患兒出現(xiàn)頭后仰，雙眼凝視，遂急診來(lái)院。,.,病例1,查體：生命征平穩(wěn)，頭后仰，雙眼凝視，雙瞳正圓等大，對(duì)光反射存在，前囟2.0cmx1.0cm，張力不高，鼻翼無(wú)扇動(dòng)，頸稍強(qiáng)直，余未見(jiàn)異常。診斷考慮甲氧氯普胺中毒，給予利尿、補(bǔ)液加速排泄、保護(hù)胃黏膜等對(duì)癥治療，次日上述癥狀好轉(zhuǎn)。,.,病例2,男性患者，52歲，體重62.4Kg，基礎(chǔ)疾病慢性腎功能不全5期，因惡心、干嘔，給予口服甲氧氯普胺片10mg，一日3次。患者服藥后第3日晚出現(xiàn)左上肢抖動(dòng)，第4日清晨出現(xiàn)持續(xù)加重的舌肌震顫，自覺(jué)舌僵硬、吐詞不清，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診考慮為：錐體外系反應(yīng)？繼發(fā)性癲癇？停用甲氧氯普胺，停藥第二天患者癥狀明顯緩解。,.,甲氧氯普胺作為臨床常用止吐藥，適應(yīng)證廣泛且價(jià)格低廉，可用于因腦部腫瘤手術(shù)、腫瘤的放療及化療、腦外傷后遺癥、急性顱腦損傷以及藥物所引起的嘔吐，還可治療胃脹氣性消化不良、食欲不振、噯氣，并可作為膽道疾病、慢性胰腺炎的輔助治療。,.,2015年4月24日CFDA（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局）發(fā)布警惕甲氧氯普胺引起的錐體外系反應(yīng)，提示關(guān)注甲氧氯普胺引起的錐體外系反應(yīng)。,.,何為錐體外系反應(yīng)？,錐體外系是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡。這種調(diào)節(jié)功能有賴于其調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酰膽堿的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)多巴胺減少或乙酰膽堿相對(duì)增多時(shí)，則可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)的癥狀，即為錐體外系反應(yīng)。,.,錐體外系反應(yīng)的表現(xiàn),1）帕金森綜合征：出現(xiàn)肌張力增高、面容呆板、動(dòng)作遲緩、肌肉震顫、流涎等；（2）急性肌張力障礙：出現(xiàn)強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙及吞咽困難；（3）靜坐不能：出現(xiàn)坐立不安、反復(fù)徘徊；（4）遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)征，如吸吮、舔舌、咀嚼等。,.,哪些人群易出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)？,1.兒童兒童的肝腎功能及血腦屏障尚不健全，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，對(duì)各種刺激調(diào)節(jié)反應(yīng)差且反應(yīng)不穩(wěn)定有關(guān)，致使藥物在體內(nèi)蓄積，直接或間接影響黑質(zhì)紋狀體或/和下橄欖核、齒狀核內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，使多巴胺和乙酰膽堿平衡失調(diào)，從而發(fā)生錐體外系反應(yīng)。,.,哪些人群易出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)？,2.老年患者甲氧氯普胺選擇性的阻滯多巴胺受體（D2），因此乙酰膽堿的功能便相對(duì)增高，使紋狀體的神經(jīng)細(xì)胞過(guò)度興奮而出現(xiàn)錐體外系癥狀。自30歲以后，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元活力、紋狀體DA遞質(zhì)水平隨年齡增長(zhǎng)逐漸減少。并且老年人肝臟和腎臟等功能下降，藥物代謝半衰期延長(zhǎng)，不良反應(yīng)發(fā)生率增加，這些因素可能是老年人應(yīng)用甲氧氯普胺后錐體外系反應(yīng)發(fā)生率較高的原因。,.,哪些人群易出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)？,3.腎功能不全患者甲氧氯普胺主要經(jīng)肝臟代謝，由腎臟排泄，約口服量的85%以原形及葡萄糖醛酸結(jié)合形式隨尿排出。慢性腎功能不全的患者隨病情進(jìn)展腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸下降，甲氧氯普胺的排泄逐漸減少，不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)的增加。,.,如何預(yù)防錐體外系反應(yīng)的發(fā)生？,1.高危人群嚴(yán)格把握適應(yīng)證2.嚴(yán)格把控用藥劑量3.合理的療程4.加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),.,高危人群嚴(yán)格把握適應(yīng)證,（1）CFDA說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用于多種原因（如胃腸疾患、放療、化療、手術(shù)、顱腦損傷、腦外傷后遺癥、海空作業(yè)及藥物等）所致惡心、嘔吐、噯氣、消化不良、胃部脹滿、胃酸過(guò)多等癥狀的對(duì)癥治療；用于反流性食管炎、膽汁反流性胃炎、功能性胃滯留、胃下垂等；用于殘胃排空延遲癥、迷走神經(jīng)切除后胃排空延緩；用于糖尿病性胃輕癱、尿毒癥及硬皮病等膠原疾患所致的胃排空障礙；用于十二指腸插管，有助于順利插管；胃腸鋇劑X線檢查，可減輕檢查時(shí)的惡心、嘔吐反應(yīng)，促進(jìn)鋇劑通過(guò)。,.,高危人群嚴(yán)格把握適應(yīng)證,（2）歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)(CHMP)于2013年7月26日建議在歐盟（EU）范圍內(nèi)限制含甲氧氯普胺藥品的使用，在成人中，可用于預(yù)防和治療與化療、放療、手術(shù)以及偏頭痛管理等相關(guān)的惡心和嘔吐。對(duì)于1歲以上兒童，應(yīng)僅作為預(yù)防化療后遲發(fā)性惡心和嘔吐以及治療術(shù)后惡心和嘔吐的二線藥物，不應(yīng)用于1歲以下兒童。,.,高危人群嚴(yán)格把握適應(yīng)證,CFDA的說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證比較廣泛，對(duì)于高危人群，建議參照CHMP的意見(jiàn)嚴(yán)格把握適應(yīng)證，減少不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。,.,嚴(yán)格把控用藥劑量,（1）成人一般用法口服給藥：一次510mg，一日3次，于餐前30分鐘服用，最大日劑量為0.5mg/kg。肌內(nèi)注射或靜脈注射：用于不能口服或急性嘔吐，一次1020mg，最大日劑量為0.5mg/kg。,.,（2）兒童一般用法口服給藥：514歲兒童，一次2.55mg，一日3次，于餐前30分鐘服用，最大日劑量為0.1mg/kg。肌內(nèi)注射或靜脈注射：6歲以下每次0.1mg/kg，614歲一次2.55mg。,.,（3）腎功能不全患者腎功不全者劑量減半，嚴(yán)重腎功能不全者至少需減量60%。,.,病例1中的患兒，5個(gè)月，體重6.5KG，按照說(shuō)明書(shū)劑量應(yīng)每次0.65mg，而該患者肌注10mg，存在嚴(yán)重過(guò)量的問(wèn)題。,.,病例2中患者血肌酐722.1umol/L，eGFR（估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率）9.11ml/min/1.73m2,。該患者屬于嚴(yán)重腎功能不全，按照說(shuō)明書(shū)劑量至少減少60%，最大日劑量應(yīng)為0.2mg/kg。該患者體重62.4kg，最大日劑量為12.48mg，而該患者每日服用30mg，存在劑量過(guò)大的問(wèn)題。,.,合理的療程,（1）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局建議甲氧氯普胺連續(xù)用藥時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)。（2）歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)（CHMP）于2013年7月26日建議在歐盟（EU）范圍內(nèi)限制含甲氧氯普胺藥品的使用，包括限制劑量和使用持續(xù)時(shí)間，目的是降低已知的潛在嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)（腦和神經(jīng)）副作用的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于成人和兒童，甲氧氯普胺的應(yīng)用不可超過(guò)5天。,.,加強(qiáng)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè),醫(yī)務(wù)人員應(yīng)及時(shí)告知患者及患者家屬可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，密切觀察用藥后的臨床表現(xiàn)，如出現(xiàn)局部僵硬、肌肉不隨意收縮、抽搐、震顫等癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。,.,出現(xiàn)錐體外系后如何急救處理？,1.絕對(duì)臥床休息，并迅速給予建立靜脈通道，予以23L/