.,1,1,病理生理學(xué),.,病理生理學(xué)（Pathophysiology）第十一章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病,2,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,3,增殖,分化,凋亡,細(xì)胞,.,4,第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,5,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,6,細(xì)胞增殖,多階段、多因素參與有序的調(diào)節(jié)過程1953年Havard和Palw：細(xì)胞周期,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),【細(xì)胞增殖】細(xì)胞分裂和再生的過程。細(xì)胞通過分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,.,7,細(xì)胞周期,概念：增殖細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂終了的間隔時(shí)間（細(xì)胞增殖周期）分期（時(shí)相特點(diǎn)）G1期（firstgapphase，DNA合成前期）S期（syntheticphase，DNA合成期）G2期（secondgapphase，DNA合成后期）M期（mitoticphase，有絲分裂期）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,8,細(xì)胞周期分期,M-期有絲分裂胞質(zhì)分裂間期G1=M和S期間的間隔S=DNA和中心體復(fù)制G2=S和M期間的間隔,.,9,分裂間期,前期,前中期,中期,后期,末期,胞質(zhì)分裂期,有絲分裂,.,10,細(xì)胞周期,分類（增殖特性）周期性細(xì)胞（連續(xù)分裂細(xì)胞）：表皮、骨髓細(xì)胞（洗發(fā)水廣告去頭屑？小腸微絨毛）G0期細(xì)胞（休眠細(xì)胞）：肝、腎細(xì)胞終端分化細(xì)胞（不分裂細(xì)胞）：神經(jīng)、心肌細(xì)胞,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,11,細(xì)胞周期,特點(diǎn)單向性：細(xì)胞沿G1SG2M方向推進(jìn)檢查點(diǎn)(Checkpoint)：各時(shí)相交叉處決定細(xì)胞周期是否繼續(xù)（Arrest）階段性：細(xì)胞可因某種原因而在某時(shí)相停滯待條件合適后重新活躍到下一時(shí)相細(xì)胞微環(huán)境：細(xì)胞外信號(hào)、條件等,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,12,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,13,“fortheirdiscoveriesofkeyregulatorsofthecellcycle”,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2001,.,14,細(xì)胞周期的調(diào)控,細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控誘導(dǎo)增殖信號(hào)：GFcyclin/CDK，CKI細(xì)胞增殖抑制增殖信號(hào)：TGF-cyclin/CDK，CKI細(xì)胞增殖,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,15,細(xì)胞周期的調(diào)控,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,16,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,17,周期素（cyclin）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),各時(shí)相cyclin的表達(dá)和相對(duì)濃度,.,18,周期素（cyclin）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,19,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,20,細(xì)胞周期素依賴性激酶（CDK）,CDK絲氨酸/蘇氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶CDK家族：CDKl9CDK的調(diào)控活化：CyclinCDK活化激酶（CAK）CDK自身的磷酸化滅活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,21,CDK的活化,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,22,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),cyclin,CKI,CDK,Cyclin-CDK,（調(diào)控）,競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合,抑制CDK活性,調(diào)節(jié)亞單位,催化亞單位,CDK的滅活,.,23,CDK的滅活,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,24,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,25,細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,26,Ink4,CDK4的抑制蛋白p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等抑制CDK4活性特異地與CDK4/6結(jié)合防止CDK4/6與cyclin再結(jié)合降低cyclin/CDK復(fù)合物的穩(wěn)定性,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,27,細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子（CKI）,Ink4（Inhibitorsofkinase4）Kip（kinaseinhibitoryprotein，Kip）Cip（cdk-interactingprotein1）Waf（wild-typep53activatedfragment1）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,28,Kip,CDK的抑制蛋白p21kip1、p27kip1和p57kip2等抑制CDKN端保守序列-非共價(jià)鍵-cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合三元體或四元體,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,29,細(xì)胞周期自身調(diào)控,周期素細(xì)胞周期素依賴性激酶細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制因子細(xì)胞周期檢查點(diǎn),29,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,30,檢查點(diǎn)分類和功能,DNA復(fù)制檢查點(diǎn)：G1/S交界處G1期細(xì)胞DNA修復(fù)DNA復(fù)制DNA損傷檢查點(diǎn)：S/G2交界處檢查DNA復(fù)制進(jìn)度紡錘體組裝檢查點(diǎn)染色體分離檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,31,DNA損傷檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),啟動(dòng)凋亡程序,結(jié)合PCNADNA復(fù)制,p53,p21,CyclinE/CDK2復(fù)合物活性,GADD45,DNA損傷（射線）,pRb-P游離的E2F,pRb-E2F,G1期阻滯,DNA合成、細(xì)胞進(jìn)入S期,G1/S期交界調(diào)控示意圖,.,32,S期檢查點(diǎn),人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),Sphaseprogression,Cdk2,P,cycEcycA,(T-160),Cdk7/cycH,Cdc25Aphosphatase,Cdk2,P,(T-160),P,P,(Y-15),(T-14),Wee1kinasefamily,cycEcycA,Sphasearrest,DNADamage,.,33,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,34,細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞增殖過度細(xì)胞增殖缺陷,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,癌癥:導(dǎo)致人類死亡的一個(gè)主要原因：每年新發(fā)：1400萬死亡：820萬約15.6人/分鐘,.,中國每年新發(fā)：309萬，每天：8465人，約5.9人/分鐘死亡：196萬，每天：5370人，約3.7人/分鐘,.,.,38,細(xì)胞增殖過度與疾病,增殖過度：腫瘤、肝肺腎纖維化、前列腺肥大、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎細(xì)胞增殖過度與腫瘤Cyclin增多：cyclinD、E乳腺癌、B細(xì)胞淋巴瘤、胃腸癌、食道癌機(jī)制：基因擴(kuò)增、染色體倒位、染色體易位,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,39,細(xì)胞增殖過度與疾病,細(xì)胞增殖過度與腫瘤CDK增多：CDK1、2、4、6CKI表達(dá)不足和突變：InK4失活和Kip（p16/p21/p27）檢查點(diǎn)功能障礙：p53基因突變,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞增殖過度細(xì)胞增殖缺陷,40,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,41,細(xì)胞增殖缺陷與疾病,增殖缺陷：糖尿病腎病、神經(jīng)退行性變?cè)鲋橙毕菖c糖尿病腎病增殖缺陷的機(jī)制：CKI過表達(dá)：p27pRb：低磷酸化狀態(tài)Cyclin/CDK2/CDK4（-）（糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停?人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,主要內(nèi)容,細(xì)胞周期的概述細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,42,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,43,調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,合理利用增殖相關(guān)信號(hào)單抗EGF乳腺癌增殖NGF神經(jīng)細(xì)胞增殖調(diào)控cyclin或和CDK的表達(dá)和活性單抗/RNAi/反義寡核苷酸cyclin/CDK表達(dá)和活性轉(zhuǎn)染基因cyclin/CDK表達(dá)和活性,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,44,調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治,調(diào)控CKI的表達(dá)或和活性轉(zhuǎn)染基因/放療/化療CKI表達(dá)和活性單抗/RNAi/反義寡核苷酸CKI表達(dá)和活性修復(fù)或利用缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)p53修復(fù)缺陷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)放療/化療DNA損傷缺陷周期檢查點(diǎn)DNA損傷細(xì)胞,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,45,第二節(jié)細(xì)胞凋亡異常與疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,主要內(nèi)容,細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治,46,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,一.細(xì)胞凋亡的研究歷史,1.凋亡概念的形成和形態(tài)學(xué)的研究(1972）1972年Kerr等在癌癥雜志發(fā)表論文，首次提出細(xì)胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了對(duì)細(xì)胞凋亡的真正探索的開始。2DNA的降解和內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的參與。(1987）3.蛋白質(zhì)水解酶活化的研究(1995)4.細(xì)胞膜的變化(1997)5.線粒體的變化和分子生物學(xué)的研究(1998-)1)相關(guān)基因及調(diào)控2）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)3）各種分子及其相互作用及相互關(guān)系4）疾病機(jī)制的闡明，以及新療法的探索及問世。,.,細(xì)胞凋亡概述,48,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,二.概念細(xì)胞凋亡是能量依賴的細(xì)胞內(nèi)死亡程序活化而致的細(xì)胞自殺，由基因控制的細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡過程。細(xì)胞程序性死亡（programmedcelldeath，PCD）PCD最初是1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個(gè)功能性概念，強(qiáng)調(diào)的是其分子生物學(xué)和生理功能，一般指生理性細(xì)胞死亡。描述在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定的，并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。,.,細(xì)胞凋亡與壞死的比較,50,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,51,細(xì)胞凋亡與壞死的比較,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,細(xì)胞凋亡的改變,細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變微絨毛的消失空泡化（blebbing）固縮（condensation）出芽（budding）染色質(zhì)邊集（margination）凋亡小體（apoptosisbody）,52,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,53,細(xì)胞凋亡的改變,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),NormalCell,ApoptoticCell,.,54,細(xì)胞凋亡的改變,細(xì)胞凋亡的生化改變DNA的片段化（梯形條帶）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活caspase的激活,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,主要內(nèi)容,細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治,55,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,56,細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào),生理性凋亡信號(hào)某些激素的和細(xì)胞因子的直接作用糖皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞凋亡甲狀腺素蝌蚪變青蛙興奮性神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)元凋亡某些激素的和細(xì)胞因子的間接作用睪丸組織睪丸酮前列腺上皮細(xì)胞凋亡,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào),病理性凋亡信號(hào)誘導(dǎo)性的因素：生物及化學(xué)毒素應(yīng)激病毒感染射線化療藥物高溫抑制性的因素：化學(xué)促癌物某些病毒（EB、乳頭狀瘤）,57,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,細(xì)胞凋亡的過程,誘導(dǎo)期：凋亡的相關(guān)因素啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)期：死亡信號(hào)基因合成各種酶（核酸內(nèi)切酶，caspase等）降解期：底物降解核酸內(nèi)切酶破壞基因caspase細(xì)胞結(jié)構(gòu)的解體,58,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路（死亡受體非依賴凋亡通路）,59,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,60,四.細(xì)胞凋亡的過程及機(jī)理,接受凋亡信號(hào)凋亡調(diào)控分子間的相互作用蛋白水解酶（caspases）的活化凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng),.,61,細(xì)胞凋亡的兩條通路：膜受體通路、線粒體通路,.,TNF超家族的死亡配體和受體,死亡配體：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL死亡受體：Fas、TNFR和DR3-5,62,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,63,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：Fas,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,64,死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：TNF,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,65,膜受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白：死亡結(jié)構(gòu)域蛋白deathdomainproteinTRADD：TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白TNF+TNFR（死亡結(jié)構(gòu)域）+TRADD細(xì)胞凋亡FADD：Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白FasL+Fas（死亡結(jié)構(gòu)域）+FADD細(xì)胞凋亡RIP：受體相互作用蛋白CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的caspase和RIP接頭蛋白MADD：活化MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白,.,66,(一)細(xì)胞凋亡的膜受體通路,FASL+FAS+FADD凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC:Death-InducingSignalingComplex）胞質(zhì)中游離的pro-caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上活化足夠caspase8細(xì)胞活化caspase8濃度不夠細(xì)胞凋亡切割BidtBid從胞質(zhì)到線粒體CtyC釋放,.,67,.,68,線粒體介導(dǎo)的凋亡通路,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),氧化應(yīng)激m鈣穩(wěn)態(tài)失衡通透性轉(zhuǎn)換孔開放膜通透性凋亡啟動(dòng)因子Smac/Diablo(Cyto-C、AIF、Apaf-1）細(xì)胞凋亡,.,69,線粒體介導(dǎo)的凋亡通路,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,70,線粒體與細(xì)胞凋亡,線粒體參與細(xì)胞凋亡或壞死的途徑激活Caspase活化因子細(xì)胞色素C：細(xì)胞色素C+Apaf-1+caspase9凋亡體(Apoptosome)Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosisproteinactivatingfactor-1)AIF（凋亡誘導(dǎo)因子）Caspase-3,.,71,Cyto-CApaf-1procaspase-9caspase-9AIFCyto-C凋亡的信號(hào)核酸內(nèi)切酶Smac/Diablo凋亡抑制蛋白,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),線粒體介導(dǎo)凋亡的機(jī)制,.,72,Bcl-2家族P53其他：C-myc,72,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的基因,.,73,六.細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié),1.Bcl-2家族(Bcelllymphoma/leukemia-2）B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2)Bcl-2家族已發(fā)現(xiàn)15個(gè)成員，所有Bcl-2家族成員均含有1個(gè)或多個(gè)BH結(jié)構(gòu)域。蛋白含有4個(gè)Bcl-2同源結(jié)構(gòu)域，依次命名為BHl、BH2、BH3和BH4?？煞譃?個(gè)亞族：,.,74,TheBcl-2family,.,75,Bcl-2亞家族：Bc1-2亞家族是一種原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1-2延長(zhǎng)細(xì)胞的生存，能抑制細(xì)胞凋亡,而不是促進(jìn)細(xì)胞的增殖。Bcl-2亞家族成員：Bcl-2Bcl-xlBcl-w、Mcl-1、A1。對(duì)細(xì)胞凋亡起抑制作用Bax亞家族：Bax、Bak、Bok，它們的作用與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。BH3亞家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim-l、Bad、Bid；僅有BH3結(jié)構(gòu)域。它們的作用也與Bcl-2亞家族的作用相反，可促進(jìn)細(xì)胞凋亡。作用機(jī)制：影響APAF1的功能影響線粒體的結(jié)構(gòu)與功能,.,76,分布：線粒體內(nèi)膜、細(xì)胞膜內(nèi)表面、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核膜抗調(diào)亡作用的證據(jù)：NGF神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)染Bcl-2神經(jīng)細(xì)胞凋亡淋巴細(xì)胞性白血病病人：Bcl-2陽性20,76,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),Bcl-2抗凋亡的作用及機(jī)制,.,77,直接抗氧化抑制線粒體釋放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF）抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白（Bax、Bak）作用抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài),77,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),Bcl-2抗凋亡的機(jī)制,.,78,P53與細(xì)胞凋亡P53是腫瘤抑制基因，其產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi)。P53基因是人類腫瘤有關(guān)基因中突變頻率最高的基因。在依賴P53蛋白的細(xì)胞凋亡中，P53基因是通過調(diào)節(jié)Bc1-2和Bax基因的表達(dá)來影響細(xì)胞凋亡的。P53蛋白能特異地抑制Bc1-2的表達(dá)，相反對(duì)Bax的表達(dá)則有明顯的促進(jìn)作用。研究表明，P53蛋白是Bax基因的直接的轉(zhuǎn)錄活化因子。在這些細(xì)胞中，P53蛋白的積累和活動(dòng)引起了細(xì)胞凋亡。,.,79,野生型p53（wtp53）wtp53型：具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的功能突變型p53（mutp53）突變p53型：促進(jìn)細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞增殖,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),p53對(duì)凋亡的調(diào)控,.,80,C-myc是癌基因，具有雙向的調(diào)節(jié)作用細(xì)胞增殖（GF）C-myc細(xì)胞凋亡（GF）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),C-myc對(duì)凋亡的調(diào)控,.,81,Caspase內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶其他：組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶,.,82,Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡過程中是起著必不可少的作用，細(xì)胞凋亡的過程實(shí)際上是Caspase不可逆有序水解底物的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)過程。半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C端肽鍵，因此又稱之為Caspases(取英文C:Cysteine；Asp:asparticacid;ases:proteases的詞頭),Caspase,.,83,.,84,Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分類凋亡啟動(dòng)亞類Caspase蛋白酶：Caspase8，Caspase2，Caspase9，Caspase10。凋亡效應(yīng)亞類Caspase蛋白酶：Caspase3，Caspase6，Caspase7ICE亞類Caspase蛋白酶ICE是單核細(xì)胞來源的參與成熟的一種蛋白酶，參與凋亡但不起主要作用；Caspase1，Caspase4，Caspase5，Caspase11Caspase12，Caspase13，Caspase14。,.,85,Caspase家族的特點(diǎn)以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和異源活化,活化后形成四聚體的蛋白水解酶，發(fā)揮生物學(xué)作用C端同源區(qū)存在半胱氨酸激活位點(diǎn),.,86,Caspase活化機(jī)制：,Caspase的活化是有順序的多步水解的過程，雖然分子各異，但是它們活化的過程相似。首先在caspase前體的N-端前肽和大亞基之間的特定位點(diǎn)被水解去除N-端前肽，然后再在大小亞基之間切割釋放大小亞基，并進(jìn)而形成兩兩組成的有活性的四聚體。,.,87,.,88,滅活凋亡抑制蛋白直接破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相關(guān)的蛋白瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),Caspase功能,.,89,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用,核染色質(zhì)DNA裂解,.,90,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的作用,.,91,組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶谷氨酰賴氨基穩(wěn)定的構(gòu)架凋亡小體胞漿Ca2+Calpains酶膜再塑凋亡,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,.,92,主要內(nèi)容,細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的調(diào)控細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞凋亡與疾病的防治,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,93,細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病,凋亡的生理意義確保正常生長(zhǎng)發(fā)育（指/趾）維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定（受損，突變，衰老）發(fā)揮防御功能（清除HIV-CD4+）凋亡的病理意義細(xì)胞凋亡不足與疾?。[瘤）細(xì)胞凋亡過度與疾?。ˋIDS）凋亡不足和過度共存與疾病（AS）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,94,細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡不足和過度共存與疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,95,細(xì)胞凋亡異常和疾?。―iseasesassociatedtoapoptosisderegulation）,.,96,細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病,細(xì)胞凋亡不足與腫瘤細(xì)胞凋亡不足與病毒感染性疾病EB、HIV病毒感染細(xì)胞凋亡不足與自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡（針對(duì)自身抗原免疫細(xì)胞）,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,97,凋亡不足與腫瘤相關(guān)的證據(jù),細(xì)胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)生Bcl-2：過表達(dá)，且預(yù)后不良P53基因：突變或缺失（非小細(xì)胞肺癌突變50%）細(xì)胞凋亡不足與腫瘤的發(fā)展細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,98,細(xì)胞凋亡不足與腫瘤相關(guān)的機(jī)制,抗凋亡或和促凋亡的信號(hào)失衡：EGF/TNF抗凋亡或和促凋亡的受體失衡：EGFR/TNFR抗凋亡或和促凋亡的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子失衡Bcl-2，Bcl-XL/p53，p27，p57orBak，Bax介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的通路異常PI3K-Akt，Ras-MAPK,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,99,細(xì)胞凋亡調(diào)控異常與疾病,細(xì)胞凋亡不足與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病細(xì)胞凋亡不足和過度共存與疾病,99,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,100,細(xì)胞凋亡過度與相關(guān)疾病,細(xì)胞凋亡過度與AIDS細(xì)胞凋亡過度與心臟疾病細(xì)胞凋亡過度與神經(jīng)退行性疾病,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,101,細(xì)胞凋亡過度與AIDS,CD4+淋巴細(xì)胞過度凋亡的機(jī)制HIV-CD4+產(chǎn)物的過表達(dá)CD4+凋亡（gp120/Fas/TNF/ROS)gp120糖蛋白過表達(dá)線粒體通路HIVFas基因表達(dá)死亡受體（DR）通路MC/CD4+TNF/氧自由基DR/ESR,人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué),.,102,細(xì)胞凋亡過度與AIDS,CD4+淋巴細(xì)胞過度凋