關(guān)注癲癇患者的骨骼健康,LEV-SCT-032091,目錄,癲癇與骨骼健康抗癲癇藥物對(duì)骨代謝的影響關(guān)注及預(yù)防,癲癇患者面臨的骨骼健康問(wèn)題,接受抗癲癇藥物(AEDs)治療的癲癇患者罹患骨骼疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，包括：骨代謝標(biāo)志物異常、骨質(zhì)缺乏、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)量改變及骨折1AEDs相關(guān)骨病可同時(shí)影響不同性別及所有年齡段的患者兒童患者可導(dǎo)致骨密度峰值降低、骨早熟及年齡相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥2成人患者導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的年齡提前及治療期間出現(xiàn)骨折3,1:PackAM,WalczakTS.IntRevNeurobiol(2008)83:305-282:CoppolaGetal.,Epilepsia(2009)50:2140-21463:EnsrudKEetal.,Neurology(2004)62:2051-2057,兒童及青少年癲癇患者BMD顯著降低,研究目的：測(cè)量意大利兒童、青少年及青年癲癇伴或不伴腦癱、智力發(fā)育異?；颊連MD1實(shí)驗(yàn)結(jié)果：癲癇患者96例，健康對(duì)照63例，年齡3-25歲（平均年齡11歲）；癲癇患者平均病程為8.5年（2.4-21年），服用AEDs平均時(shí)間為9.5年（2-20年）；37.5%為單藥治療，72.5%為聯(lián)合治療。,56例（58.3%）患者BMD異常,和正常對(duì)照比較，BMI，BMD及Z-score均降低并有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,1:CoppolaGetal.,Epilepsia(2009)50:2140-2146,ShethRDetal.,Epilepsy47(3):3858,EIAEDs對(duì)骨健康的影響1,骨生成指標(biāo)：bALP：骨特異性堿性磷酸酶；OC：骨鈣蛋白；PICP：前膠原羧基端肽骨吸收指標(biāo)：ICTP：羥基交叉I型膠原端肽；NTX：胺基交叉I型膠原端肽,VPA為細(xì)胞色素酶P-450抑制劑，但仍有報(bào)道對(duì)于骨的不良影響。Sato報(bào)道了40名成年患者長(zhǎng)期單藥治療發(fā)現(xiàn)：血鈣濃度增加、VitD代謝降低、骨代謝標(biāo)志物增加、BMD下降1部分研究顯示癲癇患者長(zhǎng)期使用VPA導(dǎo)致BMD降低，其常見(jiàn)部位為股骨頸、橈骨及腰椎；骨代謝標(biāo)志物增加，有必要對(duì)此進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)2Babayigit等報(bào)道了31例兒童（11.184.07歲）VPA長(zhǎng)期（3.321.09年）單藥治療，和對(duì)照組（n=30)相比,BMD顯著降低（0.665vs.0.807,p=0.012)3Ecevit等報(bào)道兒童使用VPA6個(gè)月后，股骨頸處BMD降低31.9%，提示即使是短期使用VPA也可能影響骨健康4,丙戊酸對(duì)骨健康的影響,1.SatoYetal.,Neurology(2001)57:445-4492.VerrottiAetal.,ClinicalNeurologyandNeurosurgery(2010)112:1103.PediatrNeurol.2006Sep;35(3):177-814.EcevitC,etal.,PediatrNeurol(2004)31:279-282,左乙拉西坦對(duì)于骨代謝影響的臨床研究,左乙拉西坦單藥治療對(duì)于癲癇患者的骨密度和骨代謝的影響癲癇患者使用肝酶誘導(dǎo)作用的AED轉(zhuǎn)換成LEV后觀察對(duì)于骨密度、25(OH)VitD3及甲狀旁腺素的影響,左乙拉西坦單藥治療對(duì)于癲癇患者的骨密度和骨代謝的影響,Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139,研究目的：前瞻性研究LEV長(zhǎng)期治療后對(duì)于骨密度和骨代謝的生物標(biāo)記有何影響入選標(biāo)準(zhǔn)：癲癇新診斷患者入選前一年內(nèi)至少有2次（間隔超過(guò)48小時(shí)）非誘發(fā)的癲癇發(fā)作入選前3個(gè)月內(nèi)至少有一次癲癇發(fā)作LEV抗癲癇藥物治療至少6個(gè)月以上患者在整個(gè)研究期間保持以往的飲食和體育鍛煉習(xí)慣，無(wú)影響骨質(zhì)代謝的伴隨用藥，不服用VitD或鈣添加劑,左乙拉西坦單藥治療對(duì)于癲癇患者的骨密度和骨代謝的影響,實(shí)驗(yàn)方法：研究開(kāi)始和結(jié)束都有骨密度測(cè)定和骨代謝指標(biāo)測(cè)定血液檢測(cè)：血鈣、血磷、堿性磷酸酶、25（OH）VitD3、甲狀旁腺素、骨鈣素、C肽，胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF-1)采用DEXA（雙能X線骨密度儀）對(duì)于每個(gè)患者在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始和結(jié)束后對(duì)腰椎和近端股骨進(jìn)行骨密度測(cè)定根據(jù)ISCD的推薦測(cè)定L1-4的BMD測(cè)定L1部位骨密度（最常見(jiàn)的壓縮性骨折部位，會(huì)影響B(tài)MD的真實(shí)值），預(yù)測(cè)L2-L4骨密度Tscore定義：-1.0正常，-1.0-2.5骨質(zhì)減少，-2.5骨質(zhì)疏松根據(jù)整個(gè)研究期間的LEV劑量，分為低劑量（1000mg/天）組,Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139,患者基線情況,Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139,2007年10月-2010年4月,共篩選107名癲癇新診斷患者，最后入選61名患者,左乙拉西坦單藥治療一年對(duì)于骨密度和骨代謝都沒(méi)有影響；,結(jié)果：LEV治療時(shí)間14.16+/-3.36個(gè)月，腰椎L1-4骨密度BMD和T值較治療前顯著性改善，其余的骨代謝生物標(biāo)記物參數(shù)水平無(wú)影響,Koo,DL&JooEYEpilepsyResearch(2013)104：134-139,左乙拉西坦單藥治療的劑量對(duì)骨密度和骨代謝也沒(méi)有影響,整個(gè)研究期間LEV的平均劑量1171.3447.6mg/天（范圍：4802500)。高劑量組28人（46%），低劑量組33人（54%）。經(jīng)過(guò)對(duì)性別，年齡，治療時(shí)間等干擾因素的矯正，顯示LEV治療劑量的高低對(duì)BMD和骨代謝也沒(méi)有影響,結(jié)論：LEV單藥治療癲癇患者1年對(duì)骨代謝無(wú)不良影響，且不受治療劑量的影響；對(duì)易受骨折損害的癲癇患者是一個(gè)合理的選擇,左乙拉西坦單藥治療對(duì)于癲癇患者的骨密度和骨代謝的影響,PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,研究目的：前瞻性研究LEV長(zhǎng)期治療后對(duì)于骨密度和骨代謝的生物標(biāo)記有何影響入選標(biāo)準(zhǔn)：2004年4月-2012年1月期間107名癲癇新診斷患者年齡20-40歲，服用PHT至少一年，因某種原因換藥為體重穩(wěn)定，生理周期正常，無(wú)其他慢性疾病，除沒(méi)有服用其他藥物2組對(duì)照組(1)停用PHT組-對(duì)于之前服用后停藥至少一年的患者（因發(fā)作控制等）(2)繼續(xù)服用PHT治療剔除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕、嚴(yán)重失能、過(guò)去一年發(fā)生骨折、同時(shí)服用其他會(huì)影響骨代謝的藥物實(shí)驗(yàn)方法：分別在基線和隨訪期測(cè)定身高體重、血鈣、磷酸酶、25(OH）vitD、PTH等血濃測(cè)定，并測(cè)定前后兩次腰椎和左股骨的BMD,成人癲癇患者使用肝酶誘導(dǎo)作用的AED轉(zhuǎn)換成LEV后觀察對(duì)于骨密度、25(OH)VitD及甲狀旁腺素的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果1：基線情況三組人群相似,1：median(IQR)IQR:interquartilerange四分位距2：mean(+SD)3：P值：fromKruskal-Wallistestofanyudifferenceamongtreatmentgroups,PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,實(shí)驗(yàn)結(jié)果2：組間比較骨密度換藥組和停藥組vs繼續(xù)用PHT組，能顯著改善骨密度,1：median(IQR)IQR:interquartilerange3：P值：fromKruskal-Wallistestofanyudifferenceamongtreatmentgroupsabvalueswithinrowsnothavingasuperscriptincommondiffersignificantly(P0.05,mann-Whitneytest),PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,實(shí)驗(yàn)結(jié)果2：治療前后比較骨密度換用左乙拉西坦組vs繼續(xù)用PHT組，能顯著改善骨密度,P-valuefromsigntestfordifferenceinrateofchangefromzero#P-valuefromKruskal-Wallistestanydifferenceamongtreatmentgroupsabvalueswithinrowsnothavingasuperscriptincommondiffersignificantly(P0.05,mann-Whitneytest),PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,實(shí)驗(yàn)結(jié)果3：組間比較骨代謝指標(biāo)各組兩次檢測(cè)的主要骨代謝指標(biāo)均無(wú)顯著差異,1：median(IQR)IQR:interquartilerange3：P值：fromKruskal-Wallistestofanyudifferenceamongtreatmentgroups,PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,實(shí)驗(yàn)結(jié)果3：治療前后比較骨代謝指標(biāo)換用左乙拉西坦組vs繼續(xù)用PHT組，能顯著改善25(OH)VitD,P-valuefromsigntestfordifferenceinrateofchangefromzero#P-valuefromKruskal-Wallistestanydifferenceamongtreatmentgroups,PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,小結(jié)：,研究證實(shí)：左乙拉西坦長(zhǎng)期治療對(duì)于成人骨密度和25（OH）VitD3沒(méi)有副作用2.對(duì)于某些具有酶誘導(dǎo)作用的AED如PHT，轉(zhuǎn)換至LEV治療，可使患者的骨密度和25（OH）VitD3獲得改善，臨床有潛在獲益,PhabphalKetal.,Epilepsia,54(6):e94e98,2013,目錄,癲癇與骨骼健康抗癲癇藥物對(duì)骨代謝的影響關(guān)注及預(yù)防,癲癇患者的骨骼健康常常被忽視,對(duì)100位英國(guó)兒神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行了對(duì)兒童癲癇患者、AEDs與骨骼健康的關(guān)注度調(diào)查，其中72位完成了問(wèn)卷。結(jié)果顯示大多數(shù)的兒科醫(yī)生并未關(guān)注長(zhǎng)期服用AEDs的兒童患者的骨骼健康問(wèn)題1。,很少50%時(shí)間,n=72,1.FongCYetal.,Europeanjournalofpaediatricneurology15(2011)417-423,需要關(guān)注癲癇患者的骨健康并予以積極預(yù)防,特別關(guān)注人群1:服用P450誘導(dǎo)的AED兒童、青少年、老年女性長(zhǎng)期服用AED治療住院或行動(dòng)不便患者,PackAMetal.,ClevelandClinicalJournalofMedicine(2004)71:42-47,需要關(guān)注癲癇患者骨健康并予以積極預(yù)防1,是否常規(guī)使用VitD?目前證據(jù)提示，補(bǔ)充VitD可以提高血鈣濃度，25（OH）VitD的濃度，可以糾正代謝紊亂曾有報(bào)告對(duì)于服用PHT，PB或聯(lián)合用藥的癲癇患者，服用VitD2000IU/天能夠增加骨量4%目前建議：一般建議：對(duì)于服用AED超過(guò)6個(gè)月以上，未有骨質(zhì)疏松的患者：日常鍛煉均衡飲食戒煙少量攝入飲酒和咖啡因每天補(bǔ)鈣1000-1500mg+400IUVitD,AliI,etal.；Epilepsy&behavior(2004)5:296-300,需要關(guān)注癲癇患者骨健康并予以積極預(yù)防1,特殊方法：定期檢測(cè)：對(duì)于骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)人群：如長(zhǎng)期服藥、服用多個(gè)藥物、以及同時(shí)服用激素等患者每隔6-12月測(cè)定血鈣、堿性磷酸酶、和活性VitD，正?？梢荒隃y(cè)治療開(kāi)始測(cè)骨密度如果血鈣、VitD異常并有骨折，請(qǐng)內(nèi)分泌會(huì)診必要時(shí)補(bǔ)充磷酸鹽和VitD如果BMD測(cè)定提示骨量低下（-2.5-1）或骨質(zhì)疏松（-2.5），需要考慮磷酸鹽或大劑量VitD治療，請(qǐng)內(nèi)分泌會(huì)診對(duì)于年齡輕患者如長(zhǎng)期使用磷酸鹽，要注意副作用,AliI,etal.；Epilepsy&behavior(2004)5:296-30