肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌,消化內(nèi)科李杰,病史簡介,患者男72歲入院時(shí)間2015年1月6日主訴：右上腹痛半年余主要陽性體征：肝緣位于右肋下4橫指門診彩超：肝左葉實(shí)質(zhì)性占位灶,輔助檢查,血常規(guī)白細(xì)胞6.1*109/L，中性77%，血紅蛋白122g/L生化堿性磷酸酶187.5U/L，白蛋白31.8g/Lr-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶210.7U/L腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白6.5ng/mlCEA100ng/ml，CA19-9265u/ml,診斷：原發(fā)性肝癌?肝血管瘤？膽管細(xì)胞癌？,定義,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌指發(fā)生在包括二級(jí)膽管在內(nèi)的末梢側(cè)的原發(fā)性膽管細(xì)胞癌,約占膽管細(xì)胞癌的10%。在原發(fā)性肝臟惡性腫瘤中占5%,膽管細(xì)胞癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管（即左、右肝管第1級(jí)肝內(nèi)分支以上）的癌腫，屬原發(fā)性肝癌的一種，根據(jù)其發(fā)生部位分為末梢型膽管癌（肝內(nèi)膽管癌）及肝門部膽管癌膽管癌是指源于肝外膽管包括肝門區(qū)至膽總管下端的膽管的惡性腫瘤肝細(xì)胞肝癌是指肝細(xì)胞表達(dá)了癌基因，由正常的肝細(xì)胞變成了癌細(xì)胞,病因（尚不完全清楚）,發(fā)病相關(guān)因素包括：囊性膽管疾病、肝內(nèi)膽管結(jié)石、硬化性膽管炎、慢性寄生蟲感染、先天性膽道閉鎖等，可能與膽管的慢性炎癥有關(guān)與肝細(xì)胞癌不同：多無乙肝病史,HBsAg陽性率低,肝功較好,不合并肝硬化,病理特點(diǎn),目前根據(jù)日本肝癌研究會(huì)(theLivercancerstudygroupOfJapan)分類，依據(jù)腫瘤大體表現(xiàn)可分為三型：腫塊型、管周浸潤型和管內(nèi)型。其中腫塊型最多見，管內(nèi)型外科手術(shù)切除后預(yù)后好于其他類型,病理特點(diǎn),腫塊型膽管細(xì)胞癌常較大,直徑520cm,質(zhì)地較硬,壞死、出血范圍小且少見,囊性變罕見,可有衛(wèi)星灶這些表現(xiàn)與典型的肝細(xì)胞癌的大體表現(xiàn)(質(zhì)地較軟,中心常伴壞死、出血及囊性變等)有所不同組織學(xué)上，ICC為具有豐富纖維基質(zhì)的未分化或分化很差的腺癌，與其他腺癌(如大腸癌肝轉(zhuǎn)移、膽管硬化型肝癌)鑒別較為困難,臨床表現(xiàn),ICC多發(fā)生于6070歲，小于40歲發(fā)病者罕見，男性稍多于女性，但無明顯優(yōu)勢早期無明顯癥狀，可表現(xiàn)為不適、疲勞、消化不良等非特異癥狀，晚期可出現(xiàn)腹痛、體重下降、腹部包塊伴有肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道感染時(shí),常有腹痛、發(fā)熱和黃疸,檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫大、上腹部腫塊等血行轉(zhuǎn)移較少而淋巴道轉(zhuǎn)移多見,輔助檢查,生化檢查腫瘤標(biāo)記物B超CTMRIPTC(經(jīng)皮肝穿刺膽道造影）穿刺活檢,生化檢查,堿性磷酸酶(AKP)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)輕度升高,腫瘤晚期可出現(xiàn)膽汁淤積的特征(如血清膽紅素、堿性磷酸酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高),但均無特異性,對(duì)診斷的幫助不大可有中度貧血、白細(xì)胞升高,腫瘤標(biāo)記物,尚未發(fā)現(xiàn)一種特異性很高的腫瘤標(biāo)志物：血清AFP值常為陰性CEA升高較常見,可占46.2%血清CA199升高有一定的輔助診斷價(jià)值當(dāng)CA199100/ml(正常值100ng/ml，CA19-9265u/ml,磁共振：考慮肝臟多發(fā)腫瘤性病變，來源于膽管可能,診斷：膽管細(xì)胞癌,治療,肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌具有如下的特點(diǎn),這些特點(diǎn)決定其治療與肝細(xì)胞肝癌不同:(1)膽管細(xì)胞癌屬于少血供的腫瘤,因此,通過肝動(dòng)脈栓塞,往往不能起到阻滯腫瘤的血供,介入治療效果差(2)膽管細(xì)胞癌易出現(xiàn)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,特別是肝門區(qū)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,因此,外科醫(yī)生需要對(duì)患者進(jìn)行淋巴清掃。腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是手術(shù)治療失敗的常見原因,(3)膽管呈樹枝狀多級(jí)分支結(jié)構(gòu),膽管細(xì)胞癌可以沿膽管蔓延,故切緣陽性率高(4)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌只有到腫瘤足夠大時(shí),才出現(xiàn)腹痛、腹脹和消化不良癥狀,此時(shí)患者就醫(yī)時(shí)往往失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì);肝門區(qū)腫瘤患者常會(huì)出現(xiàn)黃膽就診,腫瘤盡管不大,但因周圍存有大的血管,手術(shù)難度大,沒有足夠的切緣,容易復(fù)發(fā)(5)膽管細(xì)胞癌屬于腺癌,對(duì)放療相對(duì)不敏感,不能手術(shù)切除的腫瘤單純放療只能起到姑息效果,治療目前仍以手術(shù)為主,盡管手術(shù)切除率不高,仍應(yīng)爭取根治性肝切除,提高長期生存率手術(shù)方式包括腫瘤切除、肝葉段(半肝)切除、膽腸吻合和Whipple等術(shù)式此外因本病常經(jīng)淋巴向外擴(kuò)散,術(shù)中要仔細(xì)清掃十二指腸韌帶內(nèi)的纖維結(jié)締組織,手術(shù)治療,Chu報(bào)道顯示ICC經(jīng)保守治療和肝葉切除的平均生存時(shí)間分別是1.8個(gè)月和12.2個(gè)月，似乎意味著手術(shù)切除病灶的預(yù)后顯著優(yōu)于其他治療方案。Jarnagin等報(bào)道，對(duì)于肝內(nèi)膽管癌，肝葉切除手術(shù)是最值得選擇的治療方案。在經(jīng)手術(shù)治療的患者中，三年生存率為40-60%。五年生存率在20-40%之間，手術(shù)死亡率約10%適用于該腫瘤的肝葉切除必須完全做到切緣無殘留，無轉(zhuǎn)移，無播散，無廣泛的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,手術(shù)治療,韓國park等臨床研究了155例不能手術(shù)切除的ICC患者，隨機(jī)分為兩組（TACE治療組72例和支持治療組83例），結(jié)果在TACE組有23的患者腫瘤部分緩解。TACE治療組的中位生存期為12.2個(gè)月，對(duì)照組中位生存期為3.3個(gè)月（P0.001）,介入治療TACE（化療栓塞術(shù)）,德國Thomas等研究了TACE介入治療115例無法手術(shù)切除的ICC患者，共進(jìn)行了819例次化療栓塞術(shù)（平均7.1次例），平均間隔時(shí)間為4周。結(jié)果顯示：中位生存期和平均生存時(shí)間為13個(gè)月和20.8個(gè)月；1年存活率為52、2年為29、3年為10腫瘤血供情況和Child分級(jí)B級(jí)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,療效好：濃度正相關(guān)，肝組織是其他器官的100-400倍；瘤區(qū)高于正常肝組織5-20倍毒副作用低：其他器官藥物濃度低，肝臟已降解部分化療藥,介入治療TACE（化療栓塞術(shù)）,化療藥特點(diǎn),CCNSC對(duì)癌細(xì)胞殺傷強(qiáng)而快，濃度時(shí)間曲線中，濃度關(guān)系大，濃度增加一倍，作用增加十倍CCSC對(duì)癌細(xì)胞的殺傷弱而慢，濃度時(shí)間曲線中，與時(shí)間成正比,吡柔比星THP,屬CCNSC，進(jìn)入細(xì)胞核，抑制DNA聚合酶阻斷核酸合成，使細(xì)胞終止于G2期，不進(jìn)入M期迅速分布于血細(xì)胞內(nèi)，5分鐘血漿被廓清，轉(zhuǎn)移至肺脾腎等組織，膽汁糞便排泄不良反應(yīng)：骨髓抑制，消化道反應(yīng)，心臟毒性,順鉑DDP,CCNSC，改變正常復(fù)制摸板功能，影響DNA復(fù)制藥代：分布半衰期25-49分，消除半衰期58-73小時(shí)，約90%以上藥物與血漿蛋白結(jié)合，體內(nèi)清除緩慢，5天僅排除27-54%不良反應(yīng)：腎毒性（水化）；胃腸道100%，嘔吐：2小時(shí)開始，8小時(shí)高峰，持續(xù)24小時(shí)；骨髓抑制；神經(jīng)、耳毒性；皮膚過敏；脫發(fā)輕；低鎂、鈣,羥基喜樹堿HCPT,CCSC，作用于S期，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)霉而發(fā)揮細(xì)胞毒作用，造成不可逆的DNA鏈破壞藥代：藥物濃度以膽囊及小腸內(nèi)容物最高，其次癌細(xì)胞，小腸，肝骨髓胃肺，主要通過糞便排泄，24小時(shí)排出29%，48小時(shí)排出48%不良反應(yīng)：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，血尿蛋白尿，乏力脫發(fā),氟尿嘧啶（5-Fu）,CCSC，S期。藥代：主要經(jīng)肝臟代謝，分解為二氧化碳經(jīng)呼吸道排除，15%經(jīng)腎以原型藥排除。大劑量可透過血腦屏障。四氫葉酸增效；別嘌呤醇減輕骨髓抑制不良反應(yīng)：惡心嘔吐食欲不振，口腔黏膜炎潰瘍，腹瀉；WBC下降；長期應(yīng)用可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)毒性（它能產(chǎn)生神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物-氟代檸檬酸而致腦癱）,適應(yīng)癥禁忌癥,適應(yīng)癥不能手術(shù)術(shù)后預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)術(shù)前二期切除禁忌癥肝腎功能嚴(yán)重障礙大量腹水嚴(yán)重黃疸感染出血,選擇介入或手術(shù)治療前對(duì)于肝功能的準(zhǔn)確評(píng)估是避免術(shù)后肝衰竭的重要措施。包括轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，白蛋白，PT，Child分級(jí)，評(píng)估腫瘤血供情況等術(shù)后并發(fā)癥的觀察處理與積極防治化療藥物副反應(yīng)亦需重視,由于癌細(xì)胞缺少血供,總體來說對(duì)放化療不敏感。但手術(shù)后加放化療仍比單用手術(shù)的預(yù)后好,放化療,肝移植,傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的或合并有嚴(yán)重肝硬化無法耐受手術(shù)的,可以考慮行肝移植手術(shù)。然而同種異體肝移植對(duì)晚期或不能切