,抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥,2,第一節(jié)抗結(jié)核病藥（antituberculosisdrugs）,3,結(jié)核病概述,舊稱癆?。航Y(jié)核桿菌感染所致的慢性傳染性疾??；以肺結(jié)核最常見，結(jié)核性腦膜炎，腎、腸、骨結(jié)核；感染率：世界上1/3人感染，70%在亞洲發(fā)病率：感染人群的1/10每年新增病患者約800萬1000萬，死亡人數(shù)約200萬300萬;結(jié)核病患者有80%是青壯年，90%以上在中低收入國家；全球來看，每4秒鐘有人感染、每10秒鐘有人死于結(jié)核;一個結(jié)核病人如果未得到治療，一年可能傳染10到15個人。,世界防治結(jié)核病日：3月24日,4,結(jié)核病的傳播途徑-呼吸道,5,結(jié)核病的癥狀及危害,咳嗽,胸痛,咯血,低熱,咳痰,5大癥狀,盜汗、疲乏、食欲減退等,6,我國是世界上22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，現(xiàn)有結(jié)核患者約500萬人，結(jié)核病患者數(shù)量居世界第二位，其中80%的患者在農(nóng)村。死亡率在傳染性疾病中高居第一位。,目前，我國已經(jīng)實(shí)行對傳染性肺結(jié)核病人進(jìn)行免費(fèi)檢查和免費(fèi)抗結(jié)核藥物治療。,“防治結(jié)核，堅持不懈”,7,結(jié)核桿菌的發(fā)現(xiàn),1882年發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌（MycobecteriumTuberculosis，TB），一類細(xì)長彎曲的桿菌，因有分枝生長的趨勢而命名。,20世紀(jì)初，結(jié)核病如同癌癥一樣，是醫(yī)學(xué)界的一大難題。,結(jié)核桿菌：藍(lán)色素染色,德國，科赫,8,1.細(xì)胞壁富含脂質(zhì)（分枝菌酸），藥物不易穿透；2.細(xì)菌繁殖特點(diǎn)：快速繁殖菌：空洞損害組織間斷緩慢繁殖菌：干酪樣病灶組織緩慢繁殖菌：巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞3.生長緩慢，甚至常年處于休眠狀態(tài)；4.常生活在巨噬細(xì)胞或纖維化結(jié)核病灶內(nèi)，藥物不易接近。,結(jié)核桿菌特點(diǎn)：,9,抗結(jié)核病藥（antituberculosisdrugs),20世紀(jì)30年代：休息、營養(yǎng)飲食、自身抵抗力30-50s：療養(yǎng)+物理方法，壓縮肺組織1944年：鏈霉素-結(jié)核桿菌1945年：鏈霉素用于臨床1950s：異煙肼等化療藥-新時代1970s：利福平，短程化療“全程督導(dǎo)短程化學(xué)治療”（DOTS）,10,藥物分類,第一線抗結(jié)核藥：異煙肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、鏈霉素等第二線抗結(jié)核藥：對氨水楊酸、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、卷曲霉素卡那霉素、阿米卡星等,11,異煙肼（isoniazid，INH，雷米封，Rimifon）,異煙酸的衍生物，結(jié)構(gòu)中含有吡啶環(huán)和肼基，是其抗結(jié)核桿菌的活性基團(tuán)。優(yōu)點(diǎn)：作用強(qiáng)、療效高、毒性小性質(zhì)穩(wěn)定、價廉、口服方便是抗結(jié)核病的首選藥,12,【藥動學(xué)】,1.給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)。2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻?？赏溉爰?xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3.主經(jīng)肝乙?；D(zhuǎn)移酶水解為乙酰異煙肼、異煙酸等。大部分代謝物及小量原形經(jīng)腎排.,13,【抗菌作用】,僅對結(jié)核分枝桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，對快速繁殖菌、間斷緩慢繁殖菌、緩慢繁殖菌皆有殺菌作用。單用時易致耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性。與其他抗結(jié)核藥聯(lián)用，能延緩耐藥性發(fā)生，增強(qiáng)療效。,14,【抗菌機(jī)制】（尚未完全闡明）,1.是前體藥，經(jīng)活化后抑制TB細(xì)胞壁分枝菌酸合成。2.抑制結(jié)核桿菌DNA的合成3.抑制膜磷脂的合成結(jié)核菌膜通透性細(xì)菌無法生存4.影響糖酵解,15,前體藥活化型藥細(xì)菌的-酮脂酰載體蛋白合成酶復(fù)合體抑制分枝菌酸酶活性抑制分枝菌酸合成分枝菌酸是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁特有的重要成分，故異煙肼對其他細(xì)菌無作用,16,【臨床應(yīng)用】,全身各個部位、各種類型結(jié)核病首選藥,17,【不良反應(yīng)】少，與用藥劑量和療程有關(guān),1.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：周圍神經(jīng)炎：多見于VB6缺乏者及慢乙?；突颊?。出現(xiàn)四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟(jì)失調(diào)，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：用藥過量所致，出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴(yán)重可致中毒性腦病或精神病。,18,機(jī)制：異煙肼與Vit.B6結(jié)構(gòu)相似，競爭同一酶系；或兩者結(jié)合成異煙腙，從尿排泄增多，Vit.B6缺乏。導(dǎo)致GABA生成減少，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高。防治：同服Vit.B6，異煙肼中毒可用等量的Vit.B6對抗。有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用,19,2.肝毒性：35歲以上或快代謝型患者多見。機(jī)制：可能與異煙肼的毒性乙?；x產(chǎn)物有關(guān)。表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高，黃疸，肝小葉壞死等。防治：用藥期間應(yīng)定期檢查肝功能，肝病患者慎用。用藥期間禁飲酒。3.過敏反應(yīng)：發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。,20,【藥物相互作用】,1.異煙肼是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉、香豆素及交感胺等的代謝血藥濃度作用2.與皮質(zhì)激素合用，可降低異煙肼藥效3.飲酒會增加異煙肼的肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平合用，能增加肝毒性,21,利福平（rifampin，RFP，甲哌利福霉素Rifampicin）,是人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物為橘紅色結(jié)晶性粉末優(yōu)點(diǎn)：高效低毒、口服方便等,22,【藥動學(xué)】,1.p.o吸收好。2.分布廣泛，穿透力強(qiáng)，可進(jìn)入巨噬細(xì)胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)；腦膜炎時，腦脊液可達(dá)治療濃度。3.肝臟代謝，主要代謝物為脫乙?；Ｆ?，仍具抗菌活性（為利福平的1/10）。主要經(jīng)膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，膽汁中濃度高。4.藥物及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色。,23,【抗菌作用】,廣譜，殺菌?？菇Y(jié)核作用異煙肼，鏈霉素1.對結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌：殺滅2.對多種G菌（特別是金葡菌）G球菌（如腦膜炎奈瑟菌）G桿菌（大腸、變形、流感桿菌）：強(qiáng)大抗菌3.沙眼衣原體和沙眼病毒：抑制,24,【作用機(jī)制】,特異性地抑制敏感菌依賴DNA的RNA多聚酶（-亞單位）阻礙mRNA合成對人和動物細(xì)胞的RNA多聚酶則無影響,25,【耐藥性】,單用易致致耐藥性與其它抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性治療結(jié)核病時不宜單用耐藥機(jī)制：RNA多聚酶的-亞單位基因突變利福平不能與之結(jié)合,26,【臨床應(yīng)用】,1.主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者2.麻風(fēng)病3.預(yù)防腦膜炎奈瑟菌與流感嗜血桿菌腦膜炎4.耐藥性金葡菌及其他敏感菌所致的感染5.重癥膽道感染6.局部應(yīng)用：沙眼、急性結(jié)膜炎及病毒性角膜炎,27,1.胃腸道刺激癥狀（較常見）；2.少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸、肝大，停藥后可恢復(fù)。在慢性肝病、酒精中毒患者和老年人單用利福平或與異煙肼聯(lián)用時，肝損傷發(fā)生率增加。肝功能嚴(yán)重不全、膽道阻塞者及妊娠3個月以內(nèi)的孕婦禁用。用藥期間應(yīng)檢查肝功能。3.少數(shù)有皮疹、藥熱過敏反應(yīng)，偶見疲乏、頭暈、運(yùn)動失調(diào)等；,【不良反應(yīng)】多，發(fā)生率低,28,4.“流感綜合征”（發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀）。常見于間斷給藥（每周2次以下）或每日劑量超過1.2g時，應(yīng)避免此種方式。5.致畸。利福平是肝藥酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可加速許多藥物的代謝，影響與其同時應(yīng)用的藥物的作用。,29,【藥物相互作用】,1.誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身和其他藥物代謝：如皮質(zhì)激素、口服抗凝血藥、女性激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等2.PAS可延緩利福平的吸收3.與異煙肼或PAS合用可增加肝毒性,30,乙胺丁醇（ethambutol),1.抗菌作用特點(diǎn)抗TB作用低于異煙肼、利福平和鏈霉素。對其他微生物幾無作用。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌仍有效。單用易產(chǎn)生耐藥性，但形成緩慢抗菌機(jī)制：與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾細(xì)菌RNA的合成，達(dá)到抑菌作用。,31,2.臨床應(yīng)用與異煙肼或利福平合用治療各型各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核。3.不良反應(yīng)少球后視神經(jīng)炎：弱視、視野縮小和紅綠色盲。其發(fā)生率與劑量有關(guān)，劑量越大，發(fā)生率越高，目前所用治療量已很少見，即使出現(xiàn)也很輕微，停藥后可恢復(fù)。應(yīng)定期檢查視力。偶見胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、高尿酸血癥等,32,鏈霉素(streptomycin),特點(diǎn)：1.第一個臨床有效的抗結(jié)核病藥，體外殺菌，體內(nèi)抑菌2.作用異煙肼和利福平3.穿透力差，不能進(jìn)入活細(xì)胞，不易滲入纖維化、干酪及厚壁空洞病灶，故作用較弱。4.常與其它藥合用治療重癥結(jié)核病，如播散性結(jié)核或結(jié)核性腦膜炎。缺點(diǎn)：1.毒性大2.易耐藥,33,吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA）,1.酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌。2.被巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞攝取，對緩慢繁殖菌發(fā)揮抗菌作用。3.短程、聯(lián)合用藥的重要成分。4.單獨(dú)應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。5.大劑量、時間長可出現(xiàn)肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風(fēng)。,34,對氨基水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）,1.二線藥物，單用意義不大，耐藥性產(chǎn)生緩慢。2.與異煙肼和鏈霉素合用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。3.遇光分解，避光保存，注射劑應(yīng)新鮮配制。4.毒性低，但不良反應(yīng)發(fā)生率高，如胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。,35,抗結(jié)核藥的用藥原則,1、早期用藥早期菌處于繁殖期，藥物敏感。病灶血液循環(huán)好，藥易滲入。病人體質(zhì)尚好，抵抗力尚強(qiáng)。2、聯(lián)合用藥（1）療效（2）延緩耐藥性產(chǎn)生（3）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量）,早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程,36,3.適量劑量適當(dāng)以保證療效和避免毒性病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人員督視下，確保規(guī)范治療4、堅持全療程規(guī)律用藥療程：（1）長療程法（18個月）（2）短程療法（6個月）規(guī)律：不能時用時?；蛑型緭Q藥、更改用量、停藥過早等以免影響療效。,37,第二節(jié)抗麻風(fēng)病藥,麻風(fēng)病是由麻風(fēng)分枝桿菌引起的慢性傳染性疾病，其病變主要損害皮膚、黏膜和周圍神經(jīng)。中晚期病變可累及眼、耳、咽喉及肝、脾等。,38,氨苯砜(dapsone，二氨二苯砜，DDS),1.抗菌作用對麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑菌作用抗菌機(jī)制與磺胺類藥相似,39,2.體內(nèi)過程p.o吸收迅速而完全分布廣泛，可潴留于皮膚和肌肉，特別是肝和腎濃度較高，病變皮膚的藥物濃度比正常皮膚約高10倍經(jīng)肝乙?；x，有肝腸循環(huán)消除緩慢，7080經(jīng)尿排泄,40,3.臨床應(yīng)用治療各型麻風(fēng)病的首選藥。患者服用36月后，癥狀即可改善，粘膜病變好轉(zhuǎn)，皮膚及神經(jīng)損害恢復(fù)。細(xì)菌完全消失需13年，瘤型患者細(xì)菌消失則需要較長時間，需終生用藥。,41,4.不良反應(yīng)溶血性貧血、紫紺和高鐵血紅蛋白血癥：較常見麻風(fēng)反應(yīng),42,“砜綜