降鈣素原的臨床應(yīng)用,廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗中心感染性疾病醫(yī)學(xué)總監(jiān)、微生物室主任2012-10-26,主要內(nèi)容,降鈣素原的生物學(xué)特性降鈣素原的實驗室檢測降鈣素原的主要適應(yīng)癥降鈣素原的特殊適應(yīng)癥降鈣素原與抗生素治療降鈣素原與兒科感染降鈣素原的異常升高降鈣素原的相關(guān)臨床研究,1,降鈣素與降鈣素原（1）,降鈣素：降鈣素（Calcitonin,CT）由腎上腺的C細胞和其他器官的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞合成，具有影響鈣代謝和功能的激素活性，并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起調(diào)節(jié)疼痛作用。降鈣素原：降鈣素原（Procalcitonin,PCT）于1993年被首次作為膿毒癥相關(guān)蛋白提出，其多肽鏈由114或116個氨基酸組成，因與降鈣素的前體蛋白完全相同而得名；PCT由膿毒癥誘導(dǎo)產(chǎn)生，可源于不同的組織和細胞，是一種免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，不具有激素活性，在膿毒癥、感染和嚴重炎癥反應(yīng)患者的血漿中可以檢測到。,2,降鈣素與降鈣素原（2）,3,MllerB.etal.,JCEM2001,CT,正常情況下見于甲狀腺、肺組織,細菌感染、膿毒癥時見于各組織、器官及血液,PCT：產(chǎn)生與結(jié)構(gòu),4,血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì)分子量：14.5kDa由116個氨基酸組成的糖蛋白質(zhì)無激素活性,PCT：生物學(xué)特性,產(chǎn)生和清除-局部或系統(tǒng)性感染、組織損傷等刺激誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生-刺激后PCT產(chǎn)生持續(xù)3-5小時-臨床半衰期為20-24小時，反應(yīng)PCT的“減少率”生物學(xué)效應(yīng)-趨化作用：充當趨化因子，影響單核細胞的趨化反應(yīng)-炎性因子釋放作用：調(diào)節(jié)促炎細胞趨化因子的誘導(dǎo)-調(diào)節(jié)血管收縮作用：通過細胞活化調(diào)節(jié)血管擴張-受體活化/抑制作用：作用于CGRP-1和AMY-1受體受體與感染的關(guān)系-在全身或系統(tǒng)性細菌性感染時，PCT水平升高-在膿毒癥、重癥膿毒癥及感染性休克等嚴重感染時，PCT水平升高-與病情變化相關(guān):PCT水平隨病情加重而升高，因病情緩解而下降,5,PCT：優(yōu)秀的炎癥反應(yīng)因子,6,在重癥感染診斷方面，PCT比其它輔助性生化指標，即C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）和乳酸（Lactate），具有更高的敏感性和特異性。,在感染嚴重程度判斷方面，檢測PCT水平能夠?qū)θ硌装Y反應(yīng)綜合征（Systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）、膿毒癥、重癥膿毒癥及感染性休克進行鑒別診斷。,方法學(xué)概況-可以檢測血清或血漿中的PCT濃度，所需時間、樣本量不等-固相偶聯(lián)免疫擴散法：如PCT-Q試驗，為半定量檢測-定量檢測法：有手動法、半自動法或自動法等金域的PCT檢測-檢測方法：電化學(xué)發(fā)光法，羅氏電化學(xué)發(fā)光儀Cobase601-標本采集：靜脈采血，血清或肝素鋰、EDTA抗凝血漿2ml。-容器選擇：血清，標準無菌促凝管、分離膠真空管或干燥管；血漿，肝素、EDTA抗凝管，禁用檸檬酸、草酸或氟化物抗凝-標本運輸和儲存：2-8運送和儲存，運輸途中注意防止溶血-體外穩(wěn)定性：PCT在血樣中非常穩(wěn)定，采血后放置24小時，在室溫PCT濃度下降12%；在4C，僅下降6%；冷藏或冷凍條件下長期保存或遠程運輸，PCT濃度未見明顯改變；抗凝劑和靜脈或動脈取血，對檢測結(jié)果無明顯影響；同一實驗室或醫(yī)院，應(yīng)使用統(tǒng)一標準化的標本采集、抗凝、凍存以及運輸方法。,7,PCT：實驗室檢測（1）,PCT參考值范圍-0-0.05ng/ml，正常-0.5ng/ml，低風險的嚴重膿毒血癥和/或感染性休克-2ng/ml，高風險的嚴重膿毒血癥和/或感染性休克典型病癥參考值,8,PCT：實驗室檢測（2）,膿毒癥、重癥膿毒癥和感染性休克的診斷-PCT升高（0.5ng/mL）或非常高（2ng/mL）：全身炎癥反應(yīng)嚴重、膿毒癥/重度膿毒癥及感染性休克的可能性大，病死風險高，應(yīng)開始治療及去除感染灶-PCT正常（0.05ng/mL）：無嚴重細菌感染或菌血癥存在-PCT很低（0.1-0.25ng/mL）：嚴重細菌感染可能性低，極少數(shù)的膿毒癥PCT尚未升高（至少3-6小時后），有急性癥狀的低PCT者，應(yīng)在6-12小時后復(fù)查PCT嚴重細菌感染和膿毒癥的鑒別診斷-與非細菌性重癥感染的鑒別：如病毒、真菌及寄生蟲感染-與局部細菌性感染的鑒別：如呼吸道、泌尿道等感染-菌血癥與膿毒癥、重度膿毒癥及感染性休克的鑒別-細菌性心內(nèi)膜炎與菌血癥和膿毒癥的鑒別,9,主要適應(yīng)癥：重癥細菌感染（1）,評估膿毒癥和全身炎癥反應(yīng)的嚴重程度-PCT水平升高常與重癥膿毒癥或感染性休克有關(guān)，出現(xiàn)器官功能障礙的風險也高；-低PCT水平表明全身炎癥反應(yīng)水平低、非細菌性炎癥或伴輕微全身反應(yīng)的局部感染，對生命的威脅較低；病情進展和預(yù)后評估-治療最初幾天內(nèi)PCT水平迅速下降通常提示預(yù)后良好-PCT維持原水平或升高常提示疾病將導(dǎo)致患者死亡-初始PCT絕對值極高，并非與不良預(yù)后相關(guān)-治療后PCT變化趨勢決定預(yù)后，在治療周期里PCT濃度不能快速下降，或下降到預(yù)期的基礎(chǔ)水平，提示預(yù)后不良-PCT檢測不用于決定終止治療，可提示治療方案是否有效,10,主要適應(yīng)癥：重癥細菌感染（2）,11,主要適應(yīng)癥：重癥細菌感染（3）,德國重癥醫(yī)學(xué)會膿毒癥診斷指南,PCT2ng/ml表明膿毒癥或者非常有可能升級為敗血性休克,12,主要適應(yīng)癥：重癥細菌感染（4）,PCT-膿毒癥實驗診斷路徑,13,主要適應(yīng)癥：重癥細菌感染（5）,PCT-膿毒癥病情監(jiān)測路徑,14,主要適應(yīng)癥：ICU,哪些重癥監(jiān)護患者需要檢測PCT？-所有接受抗生素治療者-發(fā)生膿毒癥或嚴重感染風險增加、需要治療或監(jiān)測感染灶者-接受長期機械通氣者、有任何類型的靜脈或動脈導(dǎo)管；-免疫抑制患者-手術(shù)后或創(chuàng)傷后病人；-有二重感染風險的患者；-有非特異性診斷或診斷不明的患者。在重癥監(jiān)護室中應(yīng)特別考慮的問題-常見非細菌性誘導(dǎo)的PCT升高-抗感染治療有時不能使PCT達正常水平-有時因病情復(fù)雜，易于忽略尋找感染病灶-免疫抑制或化療者，可干擾PCT結(jié)果的判讀,15,主要適應(yīng)癥：急診室,急診室檢測PCT的必要性-快速診斷為首要因素-評估死亡風險是急診室常規(guī)程序-經(jīng)常需對急重病情進行鑒別診斷急診室中常見PCT升高和膿毒癥的原因-膿毒癥可見于：腹膜炎（空腔臟器穿孔，小腸缺血）、肺炎、腎盂腎炎和尿路感染、菌血癥、軟組織感染和膿腫、胃腸炎、腦膜炎及誤吸等-類似膿毒癥的可能鑒別診斷包括：非特異性神經(jīng)意識狀態(tài)的改變、血液動力學(xué)不穩(wěn)定（心源性休克、肺栓塞）、非特異性發(fā)熱（病毒感染、局部細菌感染）、非特異性腹部癥狀（無彌漫性腹膜炎或穿孔的闌尾炎、膽囊炎）,16,主要適應(yīng)癥：普通門診,最主要的用途是指導(dǎo)抗生素合理應(yīng)用,PCT指導(dǎo)的抗生素治療方案對門診患者的影響：抗生素處方比率，腹瀉性疾病比率和抗生素治療總療程下降，而患病的天數(shù)并未增加,17,特殊適應(yīng)癥：肺炎的診斷,PCT與肺炎診斷的關(guān)系-發(fā)現(xiàn)或懷疑存在呼吸道感染，呼吸道膿性分泌物或發(fā)現(xiàn)微生物-全身炎癥的體征，如發(fā)熱、WBC增多，炎性標記物（CRPPCT高）-肺實質(zhì)受累的證據(jù)，例如胸部X光或CT檢查發(fā)現(xiàn)侵潤PCT用于肺炎病情的判斷-PCT升高：細菌性肺炎可能性大或病情較重，如細菌性急性呼吸窘迫綜合癥或吸入性肺炎-PCT低（2.4ng/mL，提示存在全身感染菌血癥的可能-但細菌在血中存在與PCT水平無直接相關(guān)性-血培養(yǎng)陽性、伴PCT升高，通常病情重、病程長或預(yù)后不良PCT與血培養(yǎng)的關(guān)系-血培養(yǎng)真陽性，多發(fā)生于高PCT水平者-血培養(yǎng)陽性、低PCT，常為假陽性；PCT0.5ng/mL，強烈建議更換抗生素,29,PCT與抗生素：重癥監(jiān)護,兒科PCT水平-PCT也是新生兒與兒童的膿毒癥的標志物，臨床意義與成人基本相似-新生兒出生后最初幾天，各種炎癥標志物都存在生理性升高，也包括PCT；但出生后5天到一周左右，參考值與成人相比無差別-結(jié)合臨床信息，低PCT水平的高陰性預(yù)測值能用于評價治療的有效性和控制抗生素治療的指征新生兒膿毒癥-新生兒膿毒癥與PCT等感染性標志物的生理性升高相重疊，應(yīng)予注意-由于新生兒生理性升高，需制定專門的PCT參考范圍，以減少誤判-PCT指導(dǎo)抗生素治療，需大于72小時治療的，常規(guī)組占82%，PCT組僅占55%；而前者治療時間為102小時，后者為79小時-監(jiān)測PCT鑒別生理性升高和膿毒癥：PCT持續(xù)升高，感染的可能性；非常低的PCT，可能不存在感染；例如，PCT0.5ng/mL，感染可能性為85%；PCT0.1ng/mL，最高0.3ng/mL促炎細胞因子的誘導(dǎo)作用：注射大劑量的促炎細胞因子后，PCT與其它炎性因子同時升高，一般在1-3ng/mL實驗室因素：循環(huán)HAMA抗體（人抗鼠抗體）等試劑可誘導(dǎo)PCT產(chǎn)生,35,PCT異常升高：非細菌感染,外科手術(shù)和創(chuàng)傷-手術(shù)后可發(fā)生PCT升高，上升幅度與手術(shù)類型和創(chuàng)傷程度有關(guān)-一般低于0.5ng/mL，峰值可達2ng/mL-雖然與細菌感染無關(guān)，但提示發(fā)生感染的風險增加，故手術(shù)后應(yīng)常規(guī)監(jiān)測PCT水平變化器官移植后的PCT變化-器官移植后PCT可短暫升高，并不受免疫抑制劑的影響-PCT升高可能與使用抗淋巴細胞球蛋白有關(guān)-肝移植：常誘發(fā)PCT升高-心臟移植：PCT升高發(fā)生在術(shù)后1-2天，一般在2ng/mL左右-腎移植：僅發(fā)生極輕度的PCT升高,36,PCT異常升高：外科情況,腎功能不全與PCT變化-PCT由腎臟清除，在腎臟疾病時PCT清除率可下降，但一般不出現(xiàn)蓄積-輕微腎功能不全：患者的PCT升高不明顯，多0.5ng/mL-嚴重腎功能不全：PCT可達0.5ng/mL，偶可達到1.5ng/mL腹膜和血液透析患者的PCT變化-一般為輕度上升，大約在0.5ng/mL以下-PCT水平可能受到所用濾過膜的種類影響,37,PCT異常升高：腎功能因素,血液病及其化療者的PCT變化-大多數(shù)情況下，血液的良或惡性疾病本身不引起PCT明顯升高-偶有PCT升高時，易與感染鑒別；例如，以0.5ng/mL為界值，診斷G陰性菌血癥的敏感性和特異性分別為60%和85%-PCT應(yīng)作為血液病和腫瘤相關(guān)感染及嚴重程度的重要監(jiān)測指標白細胞減少癥與PCT-白細胞減少癥患者可出現(xiàn)輕微PCT升高，一般不超過2ng/mL-使用較低的臨界值（0.25ng/mL），可提高該類患者感染的診斷可靠性骨髓和造血干細胞移植者的PCT-骨髓和造血干細胞移植后，PCT可輕微升高，一般0.5-1ng/mL-使用1ng/mL為臨界值，診斷膿毒癥的敏感性和特異性分別為56%和87%，CRP為100%和41%，故不難做出鑒別診斷,38,PCT異常升高：血液因素,PCT與膿毒癥相關(guān)研究-對膿毒癥的早期診斷、病情評估及發(fā)展趨勢的提示-在膿毒癥實驗檢測中PCT與其他炎癥因子的比較-在膿毒癥實驗檢測中PCT與臨床診斷指征相關(guān)性研究PCT與BSI、血培養(yǎng)-PCT水平改變與菌血癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)系-PCT對血培養(yǎng)結(jié)果的補充和支持，及與其他炎性因子的比較-PCT水平改變與BSI臨床評分相關(guān)性研究PCT與病毒感染-細菌和病毒感染的鑒別診斷-重癥病毒感染PCT水平變化趨勢的探討-病毒感染繼發(fā)細菌感染的早期診斷,39,PCT潛在課題：基本思路（1）,PCT在非系統(tǒng)重癥感染實驗診斷中的應(yīng)用-重癥呼吸道、泌尿道等感染發(fā)生發(fā)展過程中PCT變化規(guī)律-局限性與系統(tǒng)性感染轉(zhuǎn)換與PCT變化規(guī)律-PCT與具體病原菌（如流感桿菌）感染的相關(guān)性研究PCT與外科手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥-在心、腎等重大手術(shù)中、后的PCT水平變化規(guī)律-器官移植后PCT水平監(jiān)測的意義-術(shù)后細菌和真菌感染與PCT水平改變PCT與兒科感染-PCT在嬰幼兒膿毒癥診斷、病情監(jiān)測和預(yù)后評估中的應(yīng)用-嬰幼兒重癥非系統(tǒng)感染PCT水平變化趨勢的探討-嬰幼兒病毒感染PCT水平變化規(guī)律,40