腫瘤治療合理用藥進(jìn)展,概況,50年代到20世紀(jì)末，化療藥物進(jìn)展快目前臨床上已經(jīng)有60余種化療藥物有10種惡性腫瘤以化療為主可以治愈或完全緩解,抗癌藥物上市,設(shè)計(jì)合成篩選臨床前藥理、毒理I、II、III期上市一個(gè)新藥上市，歷時(shí)12-15年.,藥物,藥效學(xué),基因組學(xué),基因組學(xué),不良反應(yīng),藥動(dòng)學(xué),乳腺癌的內(nèi)科治療手段,晚期,化療,內(nèi)分泌,阿姆斯特朗（LanceArmstrong）,國(guó)籍：美國(guó)阿姆斯特朗1992年開(kāi)始職業(yè)自行車(chē)生涯1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。16個(gè)星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。2003年度勞倫斯體育最佳男運(yùn)動(dòng)員。,內(nèi)容,1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個(gè)體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療,指導(dǎo)化療的理論,細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)細(xì)胞殺傷假說(shuō)Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō)耐藥性學(xué)說(shuō),細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué),由于腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的知識(shí)結(jié)合各種藥物作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù),細(xì)胞周期,一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時(shí)間。G1，合成RNA和PrS，合成DNAG2，合成RNA和PrMG0期：G1期延長(zhǎng),抗癌藥物,把對(duì)整個(gè)細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱(chēng)為細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類(lèi)只對(duì)某一時(shí)期細(xì)胞有殺傷作用的藥物稱(chēng)為細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA），如植物堿類(lèi)（NVB和VP-16）、抗代謝類(lèi)（5-FU和MTX）,細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類(lèi)法,細(xì)胞周期和臨床用藥,細(xì)胞周期:S期細(xì)胞對(duì)CCSA敏感M、G1、G2期細(xì)胞對(duì)CCNSA和放療敏感CCSA：連續(xù)用（時(shí)間依賴(lài)性）CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴(lài)性）先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4，CHOP方案,另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對(duì)各類(lèi)藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。,細(xì)胞殺傷假說(shuō),1964年Skipper和Schabel的細(xì)胞殺傷假說(shuō)對(duì)數(shù)殺傷(log-kill)理論抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細(xì)胞越多。單個(gè)白血病干細(xì)胞可無(wú)限增殖，最終殺死實(shí)驗(yàn)小鼠。,臨床應(yīng)用,治療開(kāi)始越早、腫瘤越小，治愈機(jī)會(huì)越多?；煏r(shí)應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。,Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō),Norton在NCI工作時(shí),發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線用于腫瘤治療。腫瘤生長(zhǎng)符合Gompertizian曲線，即腫瘤生長(zhǎng)的初始階段腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，在達(dá)到一定體積后腫瘤細(xì)胞增殖速度減慢,在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。,Gompertzian增殖曲線,Gompertzian曲線提示，在細(xì)胞生長(zhǎng)的初始階段，細(xì)胞的增殖(有絲分裂)比起細(xì)胞的丟失要快，但細(xì)胞增殖速度很快減慢。這與細(xì)胞增殖的分子調(diào)控、細(xì)胞凋亡及組織幾何學(xué)有關(guān)，對(duì)正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均適用。19世紀(jì)的數(shù)學(xué)家BenjaminGompertz,腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感是因?yàn)榧?xì)胞周期控制點(diǎn)功能低下，對(duì)化療引起的損傷不能修復(fù)。,Norton-Simon劑量密集假說(shuō),該假說(shuō)認(rèn)為：化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長(zhǎng)的速度成正比?；熐澳[瘤負(fù)荷越小，對(duì)數(shù)殺傷作用越強(qiáng)；但如果細(xì)胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長(zhǎng)回原來(lái)大小的速度也越快即殘余腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度也越快。,“正?！皠┝繌?qiáng)度和劑量密度,實(shí)體瘤很多細(xì)胞處于G0期，對(duì)大量化療并敏感，故提高化療劑量強(qiáng)度不能殺死這些細(xì)胞在常規(guī)治療間歇期，這些細(xì)胞重新回到細(xì)胞循環(huán)周期中只能通過(guò)反復(fù)化療和劑量密集化療來(lái)殺死這些細(xì)胞,臨床應(yīng)用,-主張后期強(qiáng)化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時(shí)間）,化療成功的關(guān)鍵,有效的治療方案理想的劑量水平體積小而生長(zhǎng)迅速的腫瘤適中的劑量密度,耐藥性學(xué)說(shuō),P=Exp-（N-1）P，無(wú)耐藥性機(jī)會(huì)N，腫瘤細(xì)胞數(shù)；，固定的基因變異率1979年Goldie和Coldman腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生了變異而對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細(xì)胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機(jī)會(huì)越多，與使用的藥物無(wú)關(guān)。,耐藥性學(xué)說(shuō)和臨床應(yīng)用,聯(lián)合化療，多個(gè)化療方案多個(gè)方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）,用藥方法的研究,高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個(gè)體化治療,大劑量化療,按照細(xì)胞殺傷假說(shuō)，增加化療藥量可以殺死更多癌細(xì)胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細(xì)胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開(kāi)始，腫瘤細(xì)胞數(shù)量由會(huì)恢復(fù)到接近化療前水平因此但靠增加劑量來(lái)提高療效并不理想,A1&2,“Normal”DoseIntensity&DoseEscalation,A1&2,“正?！皠┝繌?qiáng)度和劑量提升,說(shuō)明大劑量化療來(lái)增加療效并不理想現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡,劑量密集化療,劑量密集化療利用了腫瘤生長(zhǎng)和化療后腫瘤再生長(zhǎng)的規(guī)律，是一個(gè)有前途的可使實(shí)體瘤患者獲得益處的用藥方法,劑量密集化療,Nonton等在2003年報(bào)道了一項(xiàng)期臨床前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（C9741），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效2005名患者隨機(jī)分4組,C9741:試驗(yàn)方案,(I)Sequential:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastinAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastinACq2wkTq2wk,MultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973),MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973),結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無(wú)病生存率（RR=0.74，P=0.010）和總生存率（RR=0.69，P=0.013）序貫化療和聯(lián)合化療無(wú)明顯區(qū)別（RR分別為0.93，0.89，P分別為0.58，0.48）,說(shuō)明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療,交替化療,耐藥性學(xué)說(shuō)認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長(zhǎng)，使對(duì)該方案敏感的腫瘤細(xì)胞得以加速再增殖，鼓而影響了療效。,C4&5,交替化療不是劑量密集化療,目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因?yàn)镸OPP和ABVD均有效率高達(dá)80%,序貫化療,序貫化療也是劑量密集化療的一種BonadonnaG于1995年進(jìn)行了一項(xiàng)將A和CMF方案聯(lián)用治療陽(yáng)性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。共入組450例,腋結(jié)4的期乳腺癌,Bonadonnaetal.,JAMA,1995,Doxorubicin,CMF,腋淋巴結(jié)4陽(yáng)性的乳腺癌,Bonadonnaetal.,JAMA,1995,p=.002,%,實(shí)驗(yàn)結(jié)果序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002)，而且病人對(duì)序貫治療良好耐受提示A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。,3&6,序貫化療是劑量密集化療,以上說(shuō)明大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實(shí)體瘤的治療,化療用藥順序,三個(gè)原則一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會(huì)增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑三、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則：CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4,化療用藥順序,-阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）泰素和DDP：泰素和DDP合用時(shí)，順鉑會(huì)延緩泰素的排泄，因此須先用泰素Herceptin和阿霉素：Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素,個(gè)體化治療,藥物,藥效學(xué),基因組學(xué),基因組學(xué),不良反應(yīng),藥動(dòng)學(xué),藥物基因組學(xué),不同于藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetics)20世紀(jì)90年代末發(fā)展起來(lái)的基于功能基因組學(xué)(functionalgenomics)與分子藥理學(xué)的一門(mén)科學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響,多態(tài)性,多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機(jī)婚配的群體中，同一基因位點(diǎn)可存在2種以上的基因型。在人群中，個(gè)體間基因的核苷酸序列存在著差異性稱(chēng)為基因（DNA）的多態(tài)性(genepolymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類(lèi)，即DNA位點(diǎn)多態(tài)性(sitepolymorphism)和長(zhǎng)度多態(tài)性(longthpolymorphism)。,藥物基因組學(xué),傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機(jī)會(huì)式)給藥方式。采用這種給藥方式,醫(yī)師須經(jīng)過(guò)多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同,醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來(lái)制定最佳藥物劑量和給藥方案。,歷史,1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃1998年6月，美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS，NationalInstituteGeneralMedicalSciences)在NIH召開(kāi)會(huì)議時(shí)，建議以NIGMS為主的科研機(jī)構(gòu)啟動(dòng)藥物基因組計(jì)劃。2005年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomicdatasubmissions）”指南。,技術(shù)含量高,基因測(cè)序統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)基因表達(dá)分析人類(lèi)基因組計(jì)劃(humangenomeproject,HGP)DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng)生物信息學(xué),DNA微陣列將成千上萬(wàn)種基因的DNA片段有組織的點(diǎn)在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測(cè)不同組織和不同細(xì)胞的基因表達(dá)情況。（Science,15（10），1999）比如它可用來(lái)判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。,主要研究,藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)藥物代謝酶的多態(tài)性藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性,即靶向治療,Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn),FDA于2004年12月批準(zhǔn)測(cè)定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6并用于檢測(cè)CYP2D6基因的變異情況P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。代謝速度慢者的藥物劑量宜小,代謝速度快者的藥物劑量宜大。,載脂蛋白(apolipoprotein,APOE),基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogenreplacementtherapy,ERT)時(shí)的血脂和脂蛋白濃度。APOE有3個(gè)等位基因:2、3、42型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于3,4型。4型基因型患者用苯扎貝特治療時(shí),降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于2和3基因型。,化療分類(lèi),藥物：ADM耐藥紫杉類(lèi)耐藥ADM+紫杉類(lèi)均耐藥腫瘤：ER（+）PR（+）ER（+）或PR（+）Neu陽(yáng)性ER（-），PR（-），Neu（-）,CharlesPerouPhDUNCChapelHill,對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容,靶向治療,靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀,正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等的表達(dá)，只是在腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá),比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存正常細(xì)胞除Her-2外，還有細(xì)胞與細(xì)胞連接、細(xì)胞與間質(zhì)間連接來(lái)生存所以靶向治療后癌細(xì)胞死亡而正常細(xì)胞仍存活,靶向治療的原則,正常細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞,EGFR,COX-2,VEGF,Inserthere,HER-2,表達(dá)水平,基線,正常細(xì)胞,EGFR,COX-2,VEGF,HER-2,治療后,Inserthere,腫瘤細(xì)胞,靶向治療的原則,表達(dá)水平,美國(guó)MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會(huì)議上報(bào)道用PTXx4周期FEC方案x4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來(lái)治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項(xiàng)III期臨床研究，原計(jì)劃入組164例患者。,P+FECvsP+FEC+Herceptin,65.2%N=23,26.3%N=19,但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達(dá)67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為0.02。因此負(fù)責(zé)該臨床試驗(yàn)的資料評(píng)估委員會(huì)(DMC)決定終止該試驗(yàn)。,這是個(gè)靶向治療成功的例子,循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用,目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對(duì)每例患者百分之百有效，也不會(huì)有百分之百無(wú)效我們只能根據(jù)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)選擇患者獲益最大、療效最佳或毒副反應(yīng)較底的治療方法,循證醫(yī)學(xué),謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的的經(jīng)濟(jì)能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究證據(jù),金標(biāo)準(zhǔn),金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國(guó)際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及其系統(tǒng)評(píng)估所得出的結(jié)果，盡可能地減少單個(gè)研究所可能存在的偏倚和隨機(jī)誤差循證醫(yī)學(xué)是證明某個(gè)療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù),循證醫(yī)學(xué),Meta-AnalysisofPhaseIIITrials,RandomizedPhaseIIITrial,PhaseIIClinicalTrial(s),Anecdotes,InVitro/VivoData,PhaseIClinicalTrial(s),循證醫(yī)學(xué)分級(jí),I級(jí)，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃分析（Meta-analysis）II級(jí)，單個(gè)樣本量足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果III級(jí)，設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組的研究IV級(jí)，無(wú)對(duì)照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩種降低V級(jí)，臨床前研究、個(gè)案報(bào)道或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。,晚期非小細(xì)胞肺癌的化療,支持治療和化療方案的選擇,9個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療IV期NSCLC,支持治療,支持治療加化療*,*Cisplatin+Vinblastine(3trials)Cisplatin+Vindesine(2trials)Cisplatin+Etoposide(1trial)Carboplatin+Etoposide(1trial)Mitomycin+Ifosfamide+Cisplatin(1trial)Mitomycin+Vinblastine+Cisplatin(1trial),支持治療與支持治療加化療比較,No.MedianSurvival(wks)1Yr.SurvivalStudyChemoPts.ChemoArmSCArmChemovsSC,結(jié)論,從比較結(jié)果看經(jīng)過(guò)化療的患者中位生存時(shí)間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對(duì)晚期NSCLC還是主張化療的。,何種含新藥的方案最好?,?卡鉑+泰素?順鉑+健擇?順鉑+泰素蒂?順鉑+諾維本,一線方案的薈萃分析,13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(其中12個(gè)150例)評(píng)價(jià)有效率,中位生存時(shí)間,一年生存時(shí)間比較毒副反應(yīng),各種治療NSCLC一線方案的比較,各種治療NSCLC一線方案的比較,各種治療NSCLC一線方案的比較,結(jié)論,分析結(jié)果表明：各方案中位生存時(shí)間和1年生存率無(wú)顯著差異，但每種方案的毒副反應(yīng)有所不同，我們應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個(gè)體化的治療方案。如果患者血小板較低，應(yīng)避免卡鉑+健擇方案；當(dāng)患者有糖尿病時(shí)，則應(yīng)避免用含紫杉醇藥物,基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療,經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正跨入分子水平，這與具有前瞻性的基礎(chǔ)性研究密不可分基礎(chǔ)研究為我們揭開(kāi)化療的原理并指導(dǎo)合理的臨床用藥，但基礎(chǔ)研究的結(jié)果需經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)后才能應(yīng)用于臨床,基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療,CF+5-FUTXT+XeGEM+PTXGEM+DDP,健擇+紫杉醇,紫杉