1,ACS治療：當(dāng)實(shí)踐與循證交匯如何解讀循證醫(yī)學(xué)研究,200040,2,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)/經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的治療模式,治療選擇,預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風(fēng)),治療生化指標(biāo)(如：血脂，血糖，血壓),治療癥狀(如：疼痛，發(fā)熱),3,循證醫(yī)學(xué)的定義,循證醫(yī)學(xué)(evidence-basedmedicine):遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)。“慎重、準(zhǔn)確而明智地應(yīng)用目前所能獲得的最佳證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合，制定出病人的治療措施?！?4,治療選擇,預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如：死亡，心梗，中風(fēng)),治療生化指標(biāo)(血脂，血糖，血壓),治療癥狀(疼痛，發(fā)熱),循證醫(yī)學(xué)的治療模式,5,經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)(傳統(tǒng)醫(yī)學(xué))與循證醫(yī)學(xué)差異,6,臨床試驗(yàn)的重要性,7,從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)：阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點(diǎn)不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點(diǎn)的意義：CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū),如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn),8,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué),藥理學(xué)：交感神經(jīng)受體阻滯劑阻斷交感神經(jīng)，具有負(fù)性肌力作用。8例病人接受靜脈心得安治療4例有心梗史，用藥后射血分?jǐn)?shù)下降，舒張末期容積增加。因此不能用于心衰病人。,ColtartJ,etal.BrHeartJ.1975;37:357,9,心力衰竭的病理生理學(xué)進(jìn)展,40年代60年代80年代,液體潴留,泵功能障礙,神經(jīng)激素異常,10,慢性腎上腺素能激活在衰竭心臟中的作用,高血漿去甲腎上腺素,受體下調(diào),心臟功能低,心肌細(xì)胞受損，心室重構(gòu),心臟功能障礙,心力衰竭,11,衰竭和非衰竭心臟1和2受體密度,受體密度（fmol.mg),1受體2受體,無衰竭衰竭,0,20,40,60,80,*,P900pg/mlNE600-900NE600pg/ml,100,80,60,40,20,0,0,12,24,36,48,60,總體P0.0001,13,交感神經(jīng)系統(tǒng)長期激活的不良作用,1.心肌細(xì)胞功能障礙和死亡2.心肌缺血3.心律失常4.心率增快5.血漿去甲腎上腺素水平較高者，遠(yuǎn)期病死率更高。,14,b1受體,a1受體,心室重構(gòu),b2受體,交感神經(jīng)激活,比索洛爾美托洛爾,心得安,卡維地洛）,15,阻滯劑的不同特點(diǎn),*抗氧化作用,抗內(nèi)皮素作用，抗增生作用,b1阻滯b2阻滯a1阻滯ISA其它作用*,卡維地洛+-+美多心安+-比索洛爾+-布新洛爾+-?-,16,卡維地洛(n=696),對(duì)照組(n=398),0,50,100,150,200,250,300,350,400,1.00.90.80.70.60.5,降低死亡危險(xiǎn)65%,p0.001,Packeretal(1996),Lancet(1999),0200400600800,1.00.80.60,比索洛爾,對(duì)照組,p0.0001,生存率,降低死亡危險(xiǎn)34%,TheMERIT-HFStudyGroup(1999),死亡率,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,對(duì)照組,美托洛爾,p=0.0062,降低死亡危險(xiǎn)34%,USCarvedilolStudy,CIBIS-II,MERIT-HF,生存率,用藥時(shí)間（天）,用藥時(shí)間（天）,用藥時(shí)間（月）,17,布新洛爾治療心力衰竭：BEST試驗(yàn),18,從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)：阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點(diǎn)不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點(diǎn)的意義：CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū),如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn),19,心衰加重者的,p=0.001,地高辛:0.125-0.5mg/d(0.7-2.0ng/ml)EF35%NYHAII-III(地高辛+利尿劑+ACEI)運(yùn)動(dòng)時(shí)間和LVEF亦顯著減少.,地高辛對(duì)心衰發(fā)展的作用(1993年),NEnglJMed1993;329:1,安慰劑n=93撤除地高辛,地高辛n=85,30,10,0,20,100,80,20,0,40,60,天,RADIANCE試驗(yàn),20,問題洋地黃中毒發(fā)生增加洋地黃是否會(huì)增高心肌梗死后心衰病人的死亡危險(xiǎn)？對(duì)1000例心?；颊哌M(jìn)行病例-對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)洋地黃是猝死的重要危險(xiǎn)因素。（OR=9.59）。KambaraHetal.JCardiol.1995;25:55,21,DIG試驗(yàn)(1997年),6801例心臟收縮功能不全病人，被隨機(jī)分配至地高辛組或安慰劑組。治療37月后總病死率35%，兩組間無顯著差別。地高辛治療組病人因心衰加重而死亡或住院者顯著少于安慰劑組。,NEnglJMed1997;336:525-33,22,安慰劑n=3403,地高辛n=3397,48,0,12,24,36,總病死率,%,月,p=0.8,地高辛對(duì)心力衰竭患者死亡率的影響,NEnglJMed1997;336:525-33,23,NEnglJMed1997;336:525-33,地高辛對(duì)心力衰竭惡化所致死亡的影響,24,NEnglJMed1997;336:525-33,地高辛對(duì)心力衰竭惡化所致死亡和住院的影響,25,死亡/心肌梗死/腦卒中（硬終點(diǎn)）心衰加重需住院（軟終點(diǎn)）運(yùn)動(dòng)能力（軟終點(diǎn)）生活質(zhì)量（軟終點(diǎn)）神經(jīng)激素變化（替代終點(diǎn)）心室大小，LVEF的變化（替代終點(diǎn)）癥狀（軟終點(diǎn)）,治療目的：不同的終點(diǎn),26,NEnglJMed1997;336:525-33,27,DIG試驗(yàn)亞組分析：提出問題線索，不能得出可靠結(jié)論,地高辛對(duì)病死率可能具有濃度相關(guān)的雙向作用。地高辛治療使女性病死率增高4.2%，而男性病死率無變化。原因：機(jī)遇？基線特征不平衡？以后者可能性較大。因?yàn)橹委熞粋€(gè)月后的地高辛血濃度女性顯著高于男性（由于女性地高辛劑量較大）。,28,從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)：阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點(diǎn)不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點(diǎn)的意義：CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū),如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn),29,CAST研究（心律失常抑制試驗(yàn)）,1989年發(fā)表結(jié)果背景：預(yù)后研究的結(jié)果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠(yuǎn)期預(yù)后不良。目的：抑制心梗后頻發(fā)室早可能改善預(yù)后。隨機(jī)、先開放后雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。1727例心梗后（6天2年）頻發(fā)室早者，在先開放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機(jī)分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和安慰劑對(duì)照組（725例）。,30,CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,All-causemortality,Daysafterrandomization,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,85,90,95,100,Survival,(%),Placebo(n=725),Encainideorflecainide(n=730),CASTInvestigators.,NEnglJMed,1989;,321,:406,12.,P=0.0003,80,31,Mortalityandcardiacarrest,CASTInvestigators.,NEnglJMed,1989;,321,:406,12.,Non-fatalcardiacarrest,ordeathfromarrhythmia,Othercardiacdeath,Non-cardiacorunclassifieddeath,orcardiacarrest,Totaldeathorcardiacarrest,Averagedaysofexposure,9(1.2),6(0.8),7(1.0),22(3.0),300,33(4.5),14(1.9),9(1.2),56(7.7),293,3.6(1.7,8.5),2.5(1.6,4.5),Placebo,(n=725),No.(%),Encainide/flecainide,(n=730),No.(%),Relativerisk,(95%CI),CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial,32,CAST（心律失常抑制試驗(yàn)）,結(jié)果治療10個(gè)月，英（氟）卡氨組心律失常死亡率（4.5%)高于安慰劑對(duì)照組(1.2%)。（RR=3.6，95%CI1.7-8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于安慰劑對(duì)照組(3.0%)。（RR=2.5，95%CI1.6-4.5)結(jié)論：英（氟）卡氨不應(yīng)該用于心梗后室性心律失常病人的治療，不管其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥物在開始服用時(shí)能有效地抑制室性心律失常。,33,替代終點(diǎn)的意義,Circulation.2002;106:746-751,34,替代終點(diǎn)的意義,Circulation.2002;106:746-751,35,使用“替代終點(diǎn)”的危險(xiǎn)性,觀察所得對(duì)治療替代指標(biāo)健康的危害英(氟)卡胺室性早搏猝死正性肌力藥物改善血流動(dòng)力學(xué)病死率貝特類藥物膽固醇非冠心病死亡硝苯地平血管造影損傷心梗,36,從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)：阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點(diǎn)不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點(diǎn)的意義：CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看循證醫(yī)學(xué)的變化將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū),如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn),37,ISIS-2:aspirinforacuteMI,38,ISIS-2:2x2“factorial”studyofivSKandoforalaspirininAMI(17,187patients),39,CAST：急性卒中患者顯著獲益,P值,早期死亡率,早期復(fù)發(fā)率,CAST,Lancet1997;349;1641-49,死亡/非致死性卒中發(fā)生率,P=0.04,P=0.01,P=0.03,3.3%,3.9%,2.1%,1.6%,5.3%,5.9%,中國急性卒中試驗(yàn)，48h急性IS患者,n=21106,ASA160mg/dVSPlacebo,26days,校正后的事件發(fā)生率%,40,41,COX(cyclo-oxygenase)ADP(adenosinediphosphate)TXA2(thromboxaneA2),氯吡格雷,ASA,COX,ADP,ADP,C,GPllb/llla(Fibrinogenreceptor),Activation,阿司匹林,氯吡格雷和阿司匹林的協(xié)同作用,1.SchaferAI.AmJMed1996;101:199209.,42,COMMIT:Effectondeath/re-MI/strokeofaddingclopidogrelinAMI(45,000pts),Dayssincerandomisation(upto28days),%,9%(SE3)relativeriskreduction(2P=0.002),Placebo+ASA:2310withevent(10.1%),Clopidogrel+ASA:2121withevent(9.2%),43,FromISIS-2toCOMMIT:aspirinandclopidogrelondeath/re-MI/stroke,ISIS-2:Placebo14%ASA10%COMMIT:ASA10%ASA+Clop.9%ASA+Clopidogrelvsnil:50per1000treated,40per1000,10per1000,CAPRIE:氯吡格雷與阿司匹林比較,CumulativeEventRate(MyocardialInfarction,IschemicStrokeorVascularDeath),*ITTanalysis,1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:132939.,Monthsoffollow-up,8.7%*Overallrelativeriskreduction,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,Cumulativeeventrate(%),ASA,p=0.043,n=19,185,Clopidogrel,CAPRIE:氯吡格雷vs阿司匹林心肌梗死的減少,1.GentM.Circulation1997;96(suppl8):I-467.,Monthsoffollow-up,*ITTanalysis,46,1.TheCUREStudyInvestigators.EurHeartJ2000;21:203341.,CURE:Design1,Double-blindtreatmentupto12months,ASA75325mgo.d.,Clopidogrel75mgo.d.(n=6,259),Placebo1tabo.d.(n=6,303),ASA75325mgo.d.,Day1,6monthvisit,9monthvisit,12monthorfinalvisit,Clopidogrel300mgloadingdose,3monthvisit,Dischargevisit,1monthvisit,Patientswithacutecoronarysyndrome,(unstableanginaornon-Q-wavemyocardialinfarction),Placeboloadingdose,R=Randomization,n=12,56228countries,R,47,CURE:EarlyandLong-TermBenefitsofClopidogrel,1.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494502.2.Dataonfile,2002,p73internalCSR-EFC3307.,CumulativeEvents(MyocardialInfarction,Stroke,orCardiovascularDeath),*Ontopofstandardtherapy(includingASA),48,*Ontopofstandardtherapy(includingASA),PCI-CURE:31%RelativeRiskReductionatLong-Term1,1.MehtaSRetal.Lancet2001;358:52733.,Endpoint:MyocardialInfarctionorVascularDeath,49,PRoFESS試驗(yàn)：氯吡格雷vs阿司匹林+雙密達(dá)莫對(duì)再發(fā)腦卒中的影響,NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002),50,NEnglJMed2008;359.(10.1056/NEJMoa0805002),PRoFESS試驗(yàn)：氯吡格雷vs阿司匹林+雙密達(dá)莫對(duì)再發(fā)腦卒中的影響,51,臨床試驗(yàn)的進(jìn)步和“退步”,1950-1980s:隨機(jī)化原則的廣泛應(yīng)用使得臨床試驗(yàn)結(jié)果假陽性減少，但是臨床試驗(yàn)的規(guī)模比較小1980-2000s:大規(guī)模臨床試驗(yàn)和大型薈萃分析的實(shí)施使得假陰性結(jié)果顯著減少1980-2000s:過度的亞組分析可能產(chǎn)生多種形式的假陽性和假陰性結(jié)果,52,從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)到循證醫(yī)學(xué)：阻滯劑治療慢性心衰的啟示治療目的：終點(diǎn)不同，意義不同。（兼亞組分析問題）替代終點(diǎn)的意義：CAST研究的教訓(xùn)從抗血小板藥物治療試驗(yàn)的歷史看傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的關(guān)系將研究的結(jié)果用于具體病人避免陷入誤區(qū),如何解讀循證醫(yī)學(xué)中的臨床試驗(yàn),53,“積極而小心應(yīng)用已有的最佳證據(jù)為個(gè)別患者制定治療決策”Sackettetal.,1997,隨機(jī)對(duì)照研究,既往臨床經(jīng)驗(yàn),臨床決策,1.臨床經(jīng)驗(yàn)2.既往病者資料,1.科學(xué)證據(jù)2.普遍患者數(shù)據(jù),個(gè)別患者,循證醫(yī)學(xué),54,中國心血管病學(xué)會(huì)，ACC/AHA/ESC采用的推薦組別,I組：有證據(jù)和/或一般同意該操作/治療有用而且有效II組：證據(jù)不一致，和/或?qū)Σ捎迷摬僮?治療的有用性/有效性意見存在分歧IIa:證據(jù)/觀點(diǎn)傾向于有用/有效IIb:有關(guān)有用性/有效性的證據(jù)/觀點(diǎn)不夠確定III組：有證據(jù)和/或一般同意該操作/治療無用/無效，而且對(duì)某些病人可能有害。,55,推薦的證據(jù)強(qiáng)度,A級(jí)：證據(jù)來自多個(gè)臨床試驗(yàn)B級(jí)：證據(jù)來自單個(gè)臨床試驗(yàn)，或非隨機(jī)研究C級(jí)：推薦意見主要根據(jù)專家共識(shí),56,ASA,Clopidogrelfor9months,Beta-blockers,+,+,Lipidloweringtherapy,+,ACEI,+,ClassIRecommendationsforLongTermTherapy*,ACC/AHAGuidelinesUpdateforUAandNSTEMI1,