-專業(yè)文檔，值得下載!-專業(yè)文檔，值得珍藏！-Drugs2004；64(4)：375-382VassilisTsatsaris，BrunoCarbonneandDominiqueCabrol應(yīng)用阿托西班治療早產(chǎn)【摘要】催產(chǎn)素拮抗劑是具有催產(chǎn)素九肽結(jié)構(gòu)的合成擬似物。它們通過與催產(chǎn)素競爭結(jié)合子宮肌層的受體而發(fā)揮作用。動物試驗和初步臨床試驗已經(jīng)對多種制劑進行了研究，其中阿托西班是臨床試驗廣泛的研究目標。在一個超過500名患者的大規(guī)模安慰劑對照試驗中，與安慰劑相比，阿托西班可以減少7天后早產(chǎn)分娩的患者數(shù)，并且不良反應(yīng)并不多于安慰劑組。在比較阿托西班與腎上腺素能受體激動劑的大規(guī)模多中心研究中，兩種藥物延長妊娠48小時和7天的有效性相似。腎上腺素能受體激動劑組患者的不良反應(yīng)，特別是心血管方面的不良反應(yīng)更為常見。這時不得不停止治療的患者明顯多于阿托西班組。沒有發(fā)現(xiàn)與阿托西班相關(guān)的胎兒不良反應(yīng)，特別與腎上腺素能受體激動劑不同的是，阿托西班對基線胎心率沒有影響。兩組間的新生兒結(jié)局沒有顯著差異。尚未證實最初48小時后進行維持治療的效果。因此，催產(chǎn)素拮抗劑與腎上腺素能受體激動劑的有效性相似，且不伴有嚴重的不良反應(yīng)。催產(chǎn)素拮抗劑是特異性的宮縮抑制劑，已經(jīng)被歐洲藥物總署(EuropeanDrugAgency)認可。它們可以作為治療早產(chǎn)的選擇，特別是在具有心血管合并癥風險的患者(例如多胎妊娠、心臟病等)中。早產(chǎn)仍然是引起新生兒發(fā)病和死亡的首要原因。1，2而最近臨床實踐中采取的措施主要是減輕早產(chǎn)的后果而不是預(yù)防早產(chǎn)。與此同時，兒科的治療方法也在不斷改善。基于許多因素，僅靠宮縮抑制劑明顯不能解決早產(chǎn)的問題。首先是感染，這是早產(chǎn)已知最重要的原因之一，3，4它常常使抑制宮縮不能發(fā)揮作用，甚至使之與胎兒的最佳利益相悖。其次，早產(chǎn)分娩風險的臨床預(yù)見性標準(評估宮縮和宮頸改變)存在不足1，宮縮抑制的使用經(jīng)常是過度的。5最后一點，很長時間以來被用作抑制宮縮的參考藥物，腎上腺素能受體激動劑(或擬似物)，具有包括肺水腫、心律失常，甚至死亡在內(nèi)的常見和嚴重的不良反應(yīng)。6，7盡管如此，抑制宮縮在先兆早產(chǎn)分娩的治療中仍然具有重要地位，特-專業(yè)文檔，值得下載!-專業(yè)文檔，值得珍藏！-別是因為延長妊娠。即使很短暫也能使皮質(zhì)激素的使用和宮內(nèi)轉(zhuǎn)運的實施成為可能。此外，在非常早期早產(chǎn)的情況下，新生兒由于各個器官不成熟和腦室內(nèi)出血而極端危險，此時即使延遲分娩幾天也可能挽救生命。8因此，產(chǎn)科醫(yī)生需要與腎上腺素能受體激動劑同樣有效，而不良反應(yīng)和嚴重并發(fā)癥更少的宮縮抑制劑。催產(chǎn)素拮抗劑和鈣通道拮抗劑可以滿足這些要求。本文旨在向讀者提供目前治療早產(chǎn)使用的主要催產(chǎn)素拮抗劑阿托西班的生理和藥理學(xué)數(shù)據(jù)，以及相關(guān)臨床研究。通過Medline檢索1960年到2003年11月間涉及催產(chǎn)素拮抗劑和阿托西班的文獻。使用的關(guān)鍵詞有“atosiban”(阿托西班)、“oxytocinantagonist”(催產(chǎn)素拮抗劑)和“tocolytic”(宮縮抑制)。1早產(chǎn)的病理生理學(xué)催產(chǎn)素和精氨酸升壓素(AVP)是垂體后葉分泌的兩種九肽；它們僅有兩個氨基酸不同。9垂體以脈沖式分泌催產(chǎn)素。催產(chǎn)素還可以由子宮肌層、胎盤、卵巢和胎膜產(chǎn)生。10催產(chǎn)素一直被認為在早產(chǎn)和足月產(chǎn)的啟動中發(fā)揮著重要的作用。盡管早產(chǎn)可能被視為一種多種病因的綜合征，催產(chǎn)素對子宮的作用在很大程度上仍然可能是子宮肌層活化的共同步驟。在早產(chǎn)分娩啟動的幾個病理生理學(xué)過程中，與在足月分娩中觀察到的一樣，子宮肌層的催產(chǎn)素受體濃度較早增加。11然而尚不清楚釋放到血流中的催產(chǎn)素增加、子宮催產(chǎn)素受體上調(diào)或局部催產(chǎn)素的釋放是否是主要機制。12-14盡管對此很少有研究，但其中可能還會涉及到升壓素對子宮升壓素V1A受體的作用。15幾年前將乙醇(酒精)用于抑制宮縮被認為是通過抑制神經(jīng)垂體內(nèi)源性催產(chǎn)素和AVP的分泌而發(fā)揮作用的。9催產(chǎn)素通過兩個獨立的途徑對子宮收縮的發(fā)動起作用。首先，通過與平滑肌細胞膜表面的受體結(jié)合，經(jīng)過肌醇三磷酸(IP3)途徑(并可能活化鈣通道)增加細胞內(nèi)Ca2+的濃度。9其次，它通過二酰甘油途徑誘導(dǎo)了蛻膜和胎膜內(nèi)前列腺素(PG)的分泌。這些前列腺素通過旁分泌作用于子宮平滑肌細胞并激活子宮收縮。前列腺素還增加了這些細胞的催產(chǎn)素受體濃度。9由于這些報道表明催產(chǎn)素在早產(chǎn)的發(fā)動中發(fā)揮了作用，近年來已經(jīng)有人致力于將催產(chǎn)素拮抗劑用于抑制宮縮。-專業(yè)文檔，值得下載!-專業(yè)文檔，值得珍藏！-2藥理學(xué)阿托西班，1-(3-巰基丙酸)-2-(0-乙基-D-酪氨酸)-4-蘇氨酸-8-L-鳥氨酸催產(chǎn)素，是一種合成的環(huán)性九肽，是催產(chǎn)素受體的一種競爭性拮抗劑。16催產(chǎn)素分子在1、2、4和8位被修飾后能夠競爭性地、劑量依賴性地完全抑制催產(chǎn)素對子宮收縮的作用。17體外研究表明阿托西班抑制了催產(chǎn)素誘導(dǎo)的IP3和細胞內(nèi)Ca2+的增加，并減少了子宮肌層的收縮。15催產(chǎn)素拮抗劑能夠在綿羊體內(nèi)抑制催產(chǎn)素誘導(dǎo)的PGF2的產(chǎn)生。18另一方面，它們并不影響PGE2的釋放；這一點很重要，因為PGE2能夠保持胎兒動脈導(dǎo)管的通透性。9，1921藥代動力學(xué)在健康的非妊娠婦女和妊娠婦女中研究了阿托西班的藥代動力學(xué)。在對11名非妊娠婦女的研究中，Lundin等人20描述了單次靜脈注射10nmolkg藥物后的藥代動力學(xué)。清除速率是0.6230.099Lhkg(平均值的標準誤SEM)，半衰期是16.22.4分鐘(SEM)。靜脈給藥28分鐘后出現(xiàn)血漿峰濃度。沒有發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)改變或其他副作用。其他研究21,22報道其生物利用度為97，33與血漿蛋白結(jié)合，13與紅細胞結(jié)合。藥物在非妊娠婦女體內(nèi)的分布容積為13.1L3.8(平均值標準差)。Goodwin等23研究了阿托西班在8名有早產(chǎn)子宮收縮的妊娠婦女體內(nèi)的藥代動力學(xué)。以300ugmin的速率靜脈持續(xù)輸入阿托西班6小時或達到12小時的最長輸注時間，直至子宮停止收縮。血漿阿托西班濃度在1小時內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)(44273ugL平均值標準差)。在輸液完成后，血漿阿托西班濃度迅速地以二次方衰減(起始半衰期為133分鐘；終末半衰期為10218分鐘)。有效半衰期為183分鐘。清除速率為41.88.2Lh，分布容積18.36.8。Valenzuela等評估了248名進行選擇性剖宮產(chǎn)的婦女體內(nèi)阿托西班通過胎盤的情況。以300ugmin的速率輸入阿托西班，直至臍帶被鉗夾。研究顯示僅有非常少量的阿托西班通過了胎盤。胎兒和孕婦體內(nèi)阿托西班濃度的平均比值(標準差)為0.1240.025。胎兒循環(huán)中的藥物濃度不隨著輸注的延長而增加，表明該藥物不在胎兒體內(nèi)蓄積。-專業(yè)文檔，值得下載!-專業(yè)文檔，值得珍藏！-3臨床試驗31初步研究最初是在非妊娠婦女中證實了阿托西班能夠抑制子宮收縮。25靜脈注射0.21.25mg阿托西班可以減少加壓素誘導(dǎo)的宮縮強度和頻率。20世紀80年代末，出版了第一篇關(guān)于催產(chǎn)素拮抗劑抑制宮縮的報道，它來自斯堪地那維亞的研究：這篇出版物26是關(guān)于13名孕28到36周的先兆早產(chǎn)住院病人的初步研究。在休息2小時后，按10100ugmin的速率給患者輸入阿托西班110小時。每名患者的宮縮頻率都有所減少，并且有8名患者的宮縮消失。宮縮抑制作用是劑量依賴性的。沒有孕婦或胎兒的不良反應(yīng)。第二個研究采用了同樣的設(shè)計，包括12名孕27到33周的患者。279名患者的宮縮消失。3名孕周小于28周的患者對治療沒有反應(yīng)；其原因可能是在這么早的孕周催產(chǎn)素受體濃度低的緣故。9因此，這兩篇斯堪地那維亞的研究發(fā)現(xiàn)阿托西班與86患者的宮縮抑制效果有關(guān)，并且在孕28周之前可能無效。由于它們不是比較研究，需要進行安慰劑與阿托西班的臨床比較試驗。32阿托西班的臨床評估催產(chǎn)素拮抗劑與安慰劑和腎上腺素能受體激動劑有效性的比較。321阿托西班與安慰劑1994年，Goodwin等19出版了旨在比較阿托西班和安慰劑抑制宮縮有效性的隨機試驗的研究結(jié)果。患者入組時都是孕2036周。以300ugmin的速率靜脈持續(xù)輸入阿托西班或安慰劑，最長12小時。112名患者隨機分組，56名分至阿托西班組，56名分至安慰劑組。與安慰劑組相比，阿托西班組的子宮收縮明顯減少(阿托西班組的宮縮頻率減少百分比為55.336.3平均值標準差，安慰劑組為26.740.4，p=0.004)。阿托西班組有25的患