生物利用度評價與臨床藥動學(xué)研究王凌蔣學(xué)華四川大學(xué)華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理學(xué)系引言生物藥劑學(xué)BIOPHARMACEUTICS研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收分布代謝和排泄過程闡明藥物劑型因素機體生物因素與藥物效應(yīng)間關(guān)系的科學(xué)藥動學(xué)PHARMACOKINETICS應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科臨床藥動學(xué)CLINICALPHARMACOKINETICS研究藥物在人體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律并應(yīng)用于臨床給藥方案制定和藥物臨床評價的應(yīng)用性技術(shù)學(xué)科提要制劑生物等效性生物利用度生物利用度評價的主要藥動學(xué)參數(shù)生物利用度用于制劑生物等效性評價的條件生物利用度的試驗設(shè)計方法生物利用度試驗基本要求新藥臨床藥動學(xué)研究基本內(nèi)容新藥臨床藥動學(xué)研究基本要求1藥物生物等效性與生物利用度11藥學(xué)等值性藥劑等值性12生物等效性13生物利用度11藥學(xué)等值性PHARMACEUTICALEQUIVALENCE同一藥物相同劑量制成同一劑型在質(zhì)量評價指標(biāo)符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)時所具有的質(zhì)量性質(zhì)稱藥學(xué)等值性具有藥學(xué)等值性的制劑間稱藥學(xué)等值劑藥學(xué)等值性是藥物制劑質(zhì)量的基本要求藥學(xué)等值并不等于生物學(xué)等效12生物等效性BIOEQUIVALENCE生物等效性指藥物臨床效應(yīng)的一致性臨床效應(yīng)藥物治療效果與毒副反應(yīng)評價方法藥動學(xué)研究方法藥效學(xué)研究方法臨床比較試驗方法體外研究方法13生物利用度BIOAVALABILITY生物利用度指制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度相對生物利用度RELATIVEBIOAVALABILITY絕對生物利用度ABSOLUTEBIOAVALABILITY2生物利用度評價的藥動學(xué)基礎(chǔ)21藥物效應(yīng)與血液藥物濃度22生物利用度評價的常用藥動學(xué)參數(shù)23影響藥物生物利用度的因素華西藥學(xué)院臨床藥學(xué)研究中心21藥物效應(yīng)與血液藥物濃度21藥物效應(yīng)與血藥濃度CMAXABCTMAX22生物利用度評價的常用藥動學(xué)參數(shù)制劑生物等效性評價的藥動學(xué)研究方法是以藥動學(xué)參數(shù)為指標(biāo)比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑在相同的試驗條件下其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計學(xué)差異的人體試驗單劑量給藥時生物利用度評價的主要藥動學(xué)參數(shù)AUCAUC00TCT等23影響生物利用度的因素劑型因素生物學(xué)因素臨床給藥方法3生物利用度評價在新藥開發(fā)研究中的作用2007年頒布的藥品注冊管理辦法化學(xué)藥品注冊分類5和注冊分類6中固體口服制劑需進(jìn)行生物等效性試驗注化學(xué)藥品注冊分類5改變國內(nèi)己上市銷售藥品的劑型但不改變給藥途徑的制劑化學(xué)藥品注冊分類6己有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑4藥物制劑生物利用度研究流程41申請人向臨床研究機構(gòu)提出申請42機構(gòu)辦公室審核臨床批件藥品檢驗報告并熟悉受試藥物43簽訂合同44擬定研究計劃知情同意書樣稿倫理申請表并進(jìn)行倫理申請45生物樣品檢測方法建立與評價46受試者組織與培訓(xùn)簽定知情同意書受試者體檢并分組47受試者用藥與生物樣本采集48生物樣品中藥物濃度測定49試驗數(shù)據(jù)的處理與統(tǒng)計分析410新藥報批資料的撰寫411試驗藥品的處理測定完畢生物樣品的處理412資料歸檔5生物利用度評價的基本方法與要求51研究單位的基本條件52申請人在臨床研究中的工作53供試品的基本要求54參比制劑的選擇55檢測方法的選擇與評價56對受試對象的要求5生物利用度評價的基本方法與要求57試驗設(shè)計58洗凈期確定59給藥劑量與方法確定510采樣點的確定511結(jié)果處理方法512統(tǒng)計分析513其它倫理學(xué)考慮臨床監(jiān)護(hù)研究記錄及研究報告的要求51研究單位的基本條件新藥生物等效性試驗是臨床研究內(nèi)容必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的藥品臨床試驗機構(gòu)并具有進(jìn)行期臨床試驗的資格必須執(zhí)行藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范GOODCLINICALPRACTICEGCP基本條件良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件良好的分析檢測條件良好的數(shù)據(jù)分析與處理條件52申請人在臨床研究中的工作申請人應(yīng)當(dāng)與選定的臨床研究負(fù)責(zé)和參加單位簽定臨床研究合同提供受試者知情同意書樣稿和臨床試驗研究者手冊參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則完善臨床研究方案并提請臨床試驗機構(gòu)倫理委員會對臨床研究方案的科學(xué)性和涉及的倫理問題進(jìn)行審查申請人在藥物臨床研究實施前應(yīng)當(dāng)將已確定的臨床研究方案和臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名參加研究單位及其研究者名單倫理委員會審核同意書知情同意書樣本等報送SFDA備案并報送臨床研究單位所在地省自治區(qū)直轄市FDA52申請人在臨床研究中的工作藥物臨床研究過程中申請人應(yīng)當(dāng)指定具有一定專業(yè)知識的人員監(jiān)督執(zhí)行GCP申請人發(fā)現(xiàn)臨床研究者違反有關(guān)規(guī)定或者未按照臨床研究方案執(zhí)行的應(yīng)當(dāng)督促其改正情節(jié)嚴(yán)重的可以要求暫停臨床研究或者終止臨床研究并將情況報告SFDA和有關(guān)省自治區(qū)直轄市FDA53供試品的基本要求臨床研究用藥物應(yīng)當(dāng)在符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范條件的車間制備制備過程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求應(yīng)為中試或生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品申請人可以按照擬定的臨床試驗用樣品標(biāo)準(zhǔn)自行檢驗臨床試驗用藥物也可以委托藥品檢驗所進(jìn)行檢驗疫苗類制品血液制品SFDA規(guī)定的其他生物制品應(yīng)當(dāng)由SFDA指定的藥品檢驗所進(jìn)行檢驗申請人對臨床研究用藥物的質(zhì)量負(fù)責(zé)54參比制劑的選擇臨床試驗對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品對必須要從國外購進(jìn)的藥品需經(jīng)SFDA批準(zhǔn)55檢測方法的選擇與評價方法首選色譜法評價特異性6個個體的空白對照品內(nèi)標(biāo)空白樣品標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍6個點包含全部樣品濃度范圍R099精密度RSD15LLOQ附近20低濃度選擇在LLOQ的3倍以內(nèi)高濃度接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線的上限中間選一個濃度在測定批內(nèi)精密度時每一濃度至少制備并測定5個樣品為獲得批間精密度應(yīng)至少在不同天連續(xù)制備并測定3個合格的分析批準(zhǔn)確度方法回收率85115LLOQ附近80120萃取回收率一般要求50定量下限LOWERLIMITOFQUANTITATIONLLOQLLOQ應(yīng)能滿足測定3個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或能檢測出C的110時的藥物濃度其準(zhǔn)確度應(yīng)在真實濃度的80120范圍內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)差RSD應(yīng)小于20應(yīng)至少由5個標(biāo)準(zhǔn)樣品測試結(jié)果證明55檢測方法的選擇與評價樣品穩(wěn)定性室溫冰凍凍融樣品處理后儲備液的穩(wěn)定性方法質(zhì)量控制每個分析批生物樣品測定時應(yīng)建立新的標(biāo)準(zhǔn)曲線并隨行測定高中低三個濃度的質(zhì)控樣品每個濃度至少雙樣本并應(yīng)均勻分布在未知樣品測試順序中當(dāng)一個分析批中未知樣品數(shù)目較多時應(yīng)增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)使質(zhì)控樣品數(shù)大于未知樣品總數(shù)的5質(zhì)控樣品的RSD15LLOQ附近RSD20最多允許13的質(zhì)控樣品結(jié)果超過上述限度但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣品中如質(zhì)控樣品測定結(jié)果不符合上述要求則該分析批樣品測試結(jié)果作廢56對受試對象的要求健康成年男性健康體檢體重指數(shù)成年1840周歲受試者例數(shù)18自愿簽署知情同意書特殊情況兒童用藥以健康成人作受試者婦產(chǎn)科用藥以健康成人婦女作受試者57試驗設(shè)計試驗設(shè)計目的減少不同試驗周期和個體差異對試驗結(jié)果的影響一個受試制劑與一個參比制劑比較的情況下采用兩制劑雙周期隨機交叉試驗設(shè)計試驗包括3個制劑2個受試制劑和1個參比制劑時宜采用3制劑3周期二重33拉丁方隨機交叉試驗設(shè)計隨機受試者選取分組及藥品使用順序的隨機性交叉自身對照兩制劑雙周期隨機交叉試驗設(shè)計受試者周期分組12A受試制劑參比制劑B參比制劑受試制劑3制劑3周期二重33拉丁方隨機交叉試驗設(shè)計受試者周期分組123A受試制劑A受試制劑B參比制劑B受試制劑B參比制劑受試制劑AC參比制劑受試制劑A受試制劑BD受試制劑A參比制劑受試制劑BE參比制劑受試制劑B受試制劑AF受試制劑B受試制劑A參比制劑58洗凈期確定洗凈期WASHOUTPERIOD自身對照試驗時兩次處理間的間隔時間洗凈期應(yīng)在7T以上時間1259給藥劑量與方法確定劑量一般應(yīng)與臨床用藥劑量一致受試制劑和參比制劑需要使用不相等劑量時應(yīng)說明理由試驗前禁食過夜10小時于次日早晨空腹服用受試制劑或參比制劑用150200ML溫開水送服服藥2小時后方可再飲水4小時后進(jìn)統(tǒng)一餐受試者服藥后應(yīng)避免劇烈運動亦不得長時間臥床510采樣點的確定在藥時曲線各時相及預(yù)計峰時間前后應(yīng)有足夠采樣點一般在吸收相大約取23個點T附近至少取3個點消除相取35個點一般不少于1112個采樣點采樣持續(xù)到受試藥原形或其活性物3T以上時間或持12續(xù)采樣至血藥濃度為110C以后AUCAUC0T0大于80對于長半衰期藥物應(yīng)盡可能取樣持續(xù)到足夠比較完整的吸收過程511結(jié)果處理方法列表給出各受試者經(jīng)時過程的血藥濃度數(shù)據(jù)平均值及標(biāo)準(zhǔn)差并繪制血藥濃度時間曲線提供生物利用度評價所需參數(shù)峰值血藥濃度C達(dá)峰時間T均為實測值藥時曲線下面積AUC或AUC采用面積法計算0T0生物利用度FFAUCAUCFAUCDAUCDTRTRRT提供其它藥動學(xué)參數(shù)如MRTTCLVF等12盡量能提供用血藥濃度時間數(shù)據(jù)擬合得到的血藥濃度隨時間變化的規(guī)律藥動學(xué)公式和其它藥動學(xué)參數(shù)512統(tǒng)計分析對數(shù)轉(zhuǎn)換等效性檢驗的統(tǒng)計方法雙單側(cè)T檢驗法TWOONESIDETEST等效性檢驗標(biāo)準(zhǔn)受試制劑AUC的90可信限落在參比制劑08125范圍內(nèi)C的90可信限落在070143范圍內(nèi)如有必要時T經(jīng)非參數(shù)法檢驗無差異可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效6新藥臨床藥動學(xué)研究61藥動學(xué)與臨床藥動學(xué)62新藥臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容63新藥臨床藥動學(xué)研究的試驗設(shè)計61藥動學(xué)與臨床藥動學(xué)藥動學(xué)PHARMACOKINETICS應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法定量描述藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科臨床藥動學(xué)CLINICALPHARMACOKINETICS研究藥物在人體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律并應(yīng)用于臨床給藥方案制定和藥物臨床評價的應(yīng)用性技術(shù)學(xué)科61藥動學(xué)與臨床藥動學(xué)臨床藥動學(xué)研究內(nèi)容新藥臨床藥動學(xué)研究藥物制劑生物等效性評價藥物濃度與藥物效應(yīng)關(guān)系研究疾病對藥動學(xué)過程的影響研究合并用藥對藥物體內(nèi)過程的影響研究不同給藥方法途徑的臨床藥動學(xué)基礎(chǔ)研究種族個體變異對藥物體內(nèi)過程的影響研究62新藥臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容藥品注冊管理辦法申請新藥注冊應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗I期臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗觀察人體對于新藥的耐受程度和藥動學(xué)為制定給藥方案提供依據(jù)62新藥臨床藥動學(xué)研究的基本內(nèi)容健康志愿者臨床藥動學(xué)研究目標(biāo)適應(yīng)癥患者的臨床藥動學(xué)研究特殊人群的臨床藥動學(xué)研究63健康志愿者的臨床藥動學(xué)研究健康志愿者的臨床藥動學(xué)研究包括單次給藥的藥動學(xué)研究多次給藥的