第三篇繼發(fā)性腎小球疾病進展糖尿病腎病糖尿病腎病DIABETICNEPHROPATHY，DN是指糖尿病本身引起的腎臟損害，臨床上以糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)的蛋白尿為主要標志，其腎臟病理改變以腎小球系膜區(qū)無細胞性增寬或結(jié)節(jié)性病變、腎小球毛細血管基底膜增厚為特征。國外一些教科書，如BRENNERBM主編的THEKIDNEY對糖尿病腎病的臨床診斷定義為糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)白蛋白尿200GMIN或24H300MG，若伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變，臨床及實驗室檢查排除其他腎臟或尿路疾病，臨床上即可診斷為糖尿病腎病，這一糖尿病腎病的臨床定義對L型和2型糖尿病均適用。糖尿病腎病是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病致殘和致死的重要原因之一。為了加強糖尿病腎病以及有關(guān)并發(fā)癥的防治，本章對我國糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變狀況及其危險因素，也作了簡要介紹。一、糖尿病腎病的流行病學(xué)、病因和病理生理一流行病學(xué)1糖尿病的患病率隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人均壽命的延長，我國糖尿病的患病率正在劇增。1979年全國第一次糖尿病普查顯示當(dāng)時我國糖尿病患病率為L001989年10年后增至202，較1979年增加L倍；到1996年，我國1型糖尿病發(fā)病率達到05710萬，2型糖尿病患病率迅速上升到321，目前全國糖尿病患者總數(shù)約4000萬。糖尿病及其并發(fā)癥對患者的健康和生命造成威脅，甚至導(dǎo)致殘廢和早亡，給社會造成巨大的資金和資源上的浪費。但糖尿病及其慢性并發(fā)癥，均是可以預(yù)防和治療的。2糖尿病腎病的患病率糖尿病腎病是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)生率在不斷增高。據(jù)文獻報道,1型糖尿病患者糖尿病腎病患病率為33一40,2型糖尿病患者為20一25。糖尿病腎病與糖尿病病程關(guān)系密切。1型糖尿病患者青春期前或病程5年以下者發(fā)生糖尿病腎病的可能性很小，或發(fā)病率很低，以后逐漸升高，約每年3左右；病程1517年后達到高峰；病程在2025年者糖尿病腎病患病率最高，達到40左右30一50，以后逐年下降。2型糖尿病患者糖尿病腎病的患病率較L型糖尿病低，英國報道其患病率為2L；但由于2型糖尿病的患病率較L型糖尿病高得多，故2型糖尿病所致的糖尿病腎病臨床上更多見。2型糖尿病患者其腎病患病率也隨年齡和病程而增加，病5年，其患病率為7一10；病程2025年，患病率20一35；病程25年，患病率57。2型糖尿病患者較1型糖尿病DN患病率低的原因主要有基因?qū)W上的差異。病程與病情的差異前者發(fā)病較早，病程較長；而后者則發(fā)病年齡較大，病程較短，病情相對較輕。在歐美等發(fā)達國家和地區(qū)，由于2型糖尿病的發(fā)病率逐年增加，糖尿病急性并發(fā)癥減少，患者生存期延長，糖尿病腎病已經(jīng)成為“終末期腎病ESRD”的首要原因，1997年美國新診斷的ESRD患者中44為糖尿病腎病其中80以上為2型糖尿??；而在生活習(xí)慣與美國有所不同的日本，其ESRD患者中糖尿病腎病也高達28；在我國香港和臺灣地區(qū)，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的20以上臺灣為26。雖然目前國內(nèi)糖尿病腎病在腎功能衰竭患者病因中的地位與發(fā)達國家和地區(qū)尚有差距，約占ESRD患者的5一10，但其發(fā)病率有顯著增加的趨勢，隨著國內(nèi)生活水平的提高，糖尿病腎病很可能也將成為ESRD的主要原因之一。二病因?qū)W糖尿病腎病的病因?qū)W相當(dāng)復(fù)雜，至今尚有很多問題沒有完全明了。糖尿病腎病的發(fā)生率與糖尿病病程的長短關(guān)系密切，與遺傳因素、糖尿病控制水平、合并高血壓與否以及吸煙情況也有一定的關(guān)系。1。遺傳因素有遺傳傾向SIPERSTEIN等人發(fā)現(xiàn)，夫婦均為糖尿病患者50的非糖尿病子女股四頭肌毛細血管基底膜厚度增加。CANDA等人發(fā)現(xiàn)，工1012的L型及910的2型糖尿病的同卵雙生子的股四頭肌和腓腸肌毛細血管基底膜厚度相關(guān)性地增厚。但也有人認為遺傳因素不起決定性的作用。2代謝因素血糖癥是引起微血管病變的重要原因。1糖尿病控制水平與毛細血管基底膜厚度、視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率以及腎臟體積相關(guān)。2糖尿病鼠在血糖水平得到滿意控制后，基底膜及系膜區(qū)病理改變可以逆轉(zhuǎn)。3靜脈輸入葡萄糖或酮體可使動物腎小球濾過率GFR明顯升高。3。激素的作用包括胰島素、生長激素、胰升糖素、前列腺素、腎小球加壓素和心鈉素等的作用。1激素血糖不變，胰島素對GFR及腎血流量無明顯作用，生長激素和胰升糖素卻能使二者增加。2前列腺素L型糖尿病IDDM患者血漿腎素升高的同時伴有尿6酮PGF1水平的升高，消炎痛可逆轉(zhuǎn)高血糖引起的GFR的上升和腎血流量的增加，阿司匹林使用16周可預(yù)防腎臟高濾狀態(tài)并降低GFR，減輕腎小球基底膜的增厚。3血管活性物質(zhì)腎小球加壓素可能是肝臟產(chǎn)生的一種葡萄糖醛酸共軛物，它與心鈉素在糖尿病腎病動物體內(nèi)均升高。用相應(yīng)抗體與心鈉素結(jié)合可使GFR下降。4腎臟血流動力學(xué)因素起著重要作用。腎臟血流動力學(xué)改變能直接損害腎小管和系膜細胞，造成腎小球毛細血管通透性增加和蛋白尿的發(fā)生，最終導(dǎo)致腎小球硬化。如有人發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者基底膜中硫化肝素蛋白多酶減少，致使基底膜內(nèi)硫化肝素水平降低，膜彈性下降，膜孔結(jié)構(gòu)改變，蛋白尿加重。5其他環(huán)境因素如吸煙、高血壓、飲食及用藥等因素在糖尿病腎病的發(fā)生與發(fā)展中也起著重要的作用。糖尿病腎病是多種因素共同作用的結(jié)果，病程和血糖控制水平至關(guān)重要。同一個患者控制不佳則腎病發(fā)生率及嚴重程度增加；在不同患者間控制差者腎病不一定更嚴重，說明遺傳等其他因素也有著重要作用。三發(fā)病機制糖尿病腎病腎臟的結(jié)構(gòu)和功能變化包括高濾過、腎臟和腎小球的肥大、細胞外基質(zhì)的堆積、腎小球基底膜的增厚和腎小球濾過屏障功能的異常。這些結(jié)構(gòu)和功能的變化是多因素共同作用的結(jié)果。根據(jù)目前的研究發(fā)現(xiàn)，長期的高血糖、糖基化終產(chǎn)物、多元醇通路活性的增高、蛋白激酶C活性的升高、腎小球內(nèi)壓的升高、多種生長因子及細胞因子以及遺傳基因易感性等因素在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起重要作用。1高血糖的作用持續(xù)的高血糖是糖尿病最基本的生化特征。大型的臨床試驗已經(jīng)證明，不管是1型糖尿病還是2型糖尿病，良好的控制血糖均能顯著減少糖尿病腎病的發(fā)生。高濃度的葡萄糖本身即可引起腎小球系膜細胞合成大量的細胞外基質(zhì)，內(nèi)皮細胞生存期縮短，引起毛細血管收縮，腎小球基底膜增厚，說明高血糖在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。（1）糖基化終產(chǎn)物（ADVANCEDGLYCATIONENDPRODUCTS，AGES葡萄糖與循環(huán)和組織中的蛋白質(zhì)可以在無需催化酶參與的情況下結(jié)合，通過一系列非酶促反應(yīng)最終形成糖基化終產(chǎn)物。AGES形成的多少與葡萄糖的濃度、蛋白質(zhì)和高濃度葡萄糖接觸的時間有關(guān)。因而糖尿病時，持續(xù)的高血糖可產(chǎn)生大量的AGES。AGES在化學(xué)上是不可逆的，一旦形成就不斷累積于組織中。AGES通過多種機制引起腎臟的損傷腎小球毛細血管基底膜的膠原蛋白非酶糖基化，使膠原蛋白分子之間發(fā)生異常交聯(lián)，造成基底膜的結(jié)構(gòu)和功能異常，血漿中一些蛋白質(zhì)分子如低密度脂蛋白、免疫球蛋白等易于沉積于基底膜，導(dǎo)致基底膜增厚。腎小球毛細血管、腎小球基底膜正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，造成腎小球濾過膜的孔徑增大，血漿中蛋白分子漏出形成蛋白尿。內(nèi)皮細胞、系膜細胞和巨噬細胞等細胞膜上均存在AGES受體，當(dāng)AGES與其受體結(jié)合時引起多種細胞因子和生長因子分泌，這些細胞因子和生長因子介導(dǎo)腎臟血流動力學(xué)的改變引起腎小球高灌注、高濾過、刺激系膜細胞增生，細胞外基質(zhì)大量分泌等。2多元醇通路活性的增加糖尿病患者的高血糖狀態(tài)，使細胞內(nèi)多元醇代謝通路的關(guān)鍵酶一一醛糖還原酶活性增加，葡萄糖在醛糖還原酶的作用下生成山梨醇，山梨醇不能自由透過細胞膜，細胞內(nèi)山梨醇積聚造成細胞內(nèi)高滲狀態(tài)，細胞水腫，最終造成細胞結(jié)構(gòu)的破壞。同時細胞內(nèi)山梨醇的積聚抑制了細胞的肌醇轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，使細胞內(nèi)肌醇儲備耗竭。肌醇是磷脂酰肌醇合成的主要原料，磷脂酰肌醇則是細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的重要環(huán)節(jié)，磷脂酰肌醇合成的減少造成細胞信號傳導(dǎo)障礙，引起細胞功能的異常。觀察實驗性糖尿病鼠的腎臟，發(fā)現(xiàn)腎小球濾過率增加時，腎小球中的山梨醇含量增多，肌醇含量降低。動物實驗還證明醛糖還原酶抑制劑可以使這些異常改變逆轉(zhuǎn)。3蛋白激酶CPKC活性升高PKC廣泛存在于各種組織細胞中，是細胞內(nèi)一組重要的蛋白激酶。PKC激活后通過多種機制促進基因的表達、蛋白質(zhì)的合成以及細胞的增殖與分化。PKC的經(jīng)典激活途徑是細胞外刺激因子作用于細胞膜上相應(yīng)的G蛋白偶聯(lián)受體，活化磷脂酶CPLC，活化的PLC裂解磷脂酰肌醇二磷酸生成肌醇三磷酸IP3和二酰甘油DAG。IP3促使細胞膜CA2通道開放和胞內(nèi)鈣庫的CA2釋放，而DAG則使PKC激活。高血糖狀態(tài)下，細胞內(nèi)葡萄糖從頭合成DAG增加，從而激活PKC，糖尿病時腎臟內(nèi)PKC活性的升高可引起腎小球的高灌注、高濾過，腎小球細胞外基質(zhì)大量合成等一系列改變。動物實驗已發(fā)現(xiàn)應(yīng)用特異性PKC抑制劑可以減輕這些改變。2血流動力學(xué)的變化在某些早期L型糖尿病患者中可以觀察到其腎小球濾過率GFR顯著升高，而糖尿病早期GFR升高的患者經(jīng)長期隨訪，糖尿病腎病的發(fā)生率顯著高于糖尿病初期GFR基本正常者，說明腎小球高濾過狀態(tài)與糖尿病腎病的發(fā)生有關(guān)。腎小球高濾過狀態(tài)主要由腎內(nèi)血管阻力降低，而且腎小球人球小動脈的阻力降低較出球小動脈的阻力降低更為顯著，從而使腎小球血流量增加，腎小球毛細血管內(nèi)壓升高所致。用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥ACEI降低腎小球內(nèi)壓，可以減少糖尿病腎病的尿蛋白排泄量、減輕糖尿病腎病的病理損害。引起糖尿病患者腎臟血流動力學(xué)改變的確切原因尚不清楚，可能是高血糖、血管活性物質(zhì)一氧化氮、前列腺素等、激素生長激素、胰高血糖素等等共同作用的結(jié)果。糖尿病對腎臟血流動力學(xué)的影響包括兩個方面一是系統(tǒng)性高血壓直接傳導(dǎo)至腎小球引起的腎小球內(nèi)壓力升高；二是腎臟內(nèi)局部機制引起的腎小球內(nèi)壓升高。腎小球內(nèi)機械張力的升高可引起毛細血管內(nèi)皮細胞、腎小球系膜細胞分泌多種生長因子及細胞因子，從而引起系膜細胞肥大，分泌大量的細胞外基質(zhì)，造成細胞外基質(zhì)的蓄積，最終導(dǎo)致腎小球硬化。另一方面腎小球毛細血管張力的升高可直接造成毛細血管內(nèi)皮細胞以及腎小球上皮細胞的損傷，腎小球濾過膜受損，通透性升高，血液內(nèi)大分子物質(zhì)可透過濾過膜，系膜細胞無法完全清除進入系膜區(qū)的大分子物質(zhì)，使系膜區(qū)細胞外基質(zhì)逐漸堆積；大分子蛋白進入腎小管，可以誘發(fā)腎小管間質(zhì)的炎癥反應(yīng)，造成腎小管間質(zhì)損傷。3生長因子及細胞因子的作用腎小球的3種固有細胞內(nèi)皮細胞、系膜細胞和上皮細胞，以及腎小管上皮細胞和間質(zhì)細胞可以合成和分泌多種生長因子或細胞因子。糖尿病狀態(tài)下，這些細胞受到多種因素的刺激，使得它們異常地表達許多生長因子及細胞因子。在糖尿病腎病腎小球血流動力學(xué)的改變、細胞增殖和細胞肥大、細胞凋亡、腎臟細胞表型轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)分化、細胞外基質(zhì)的蓄積等諸多方面，都涉及到生長因子及細胞因子的作用。根據(jù)已有的大量的實驗研究，提示與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展有關(guān)的生長因子及細胞因子有轉(zhuǎn)化生長因子TGF1、生長激素GH、胰島素樣生長因子IGF1、血小板源生長因子PDGF、成纖維細胞生長因子FGF、血管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF、腫瘤壞死因子TNF、肝細胞生長因子HGF等，血管緊張素ANG、內(nèi)皮素ET1、血栓素TXA2等血管活性物質(zhì)，它們起著十分重要的作用，這些血管活性物質(zhì)即生長因子及細胞因子相互作用，其本身也起著類似于細胞因子的作用，甚至被稱為“促纖維化因子”。這些生長因子及細胞因子通過自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌途徑互相影響，病理生理作用也相互交錯，構(gòu)成一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)參與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展。其電有關(guān)TGF1的研究最多，并被認為其在糖尿病腎病的發(fā)病機制中起著較為關(guān)鍵的作用。4遺傳基因易感性糖尿病腎病僅在一部分糖尿病患者中發(fā)生，有研究發(fā)現(xiàn)在L型糖尿病患者中患糖尿病腎病的先證者，其兄弟姐妹發(fā)生糖尿病腎病的可能性顯著高于無糖尿病腎病家族史的1型糖尿病患者。2型糖尿病中，糖尿病腎病的發(fā)生率也存在顯著的種族差異，美洲土著印第安人糖尿病腎病的發(fā)病率顯著高于其他人種，有高血壓家族史的糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)病率也明顯高于無高血壓家族史的糖尿病患者。這些現(xiàn)象均提示遺傳基因易感性在糖尿病腎病的發(fā)生中起很重要的作用。當(dāng)然易感基因攜帶者是否發(fā)病，還與環(huán)境因素有關(guān)，也就是說易感基因并不是疾病的決定因素，往往受到其他基因背景的影響，并且必須在環(huán)境因素的作用下才可發(fā)病。對糖尿病腎病易感基因的研究已成為目前的一個熱點，國內(nèi)外已對許多候選基因多態(tài)性與糖尿病腎病的關(guān)系進行了研究，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)的各種基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白基因、胰島素受體基因、凝血酶原激活物抑制物基因、TGF基因、硫酸乙酰肝素糖蛋白基因以及甲基四氫葉酸還原酶基因等，但尚未得出一致公認的結(jié)果。四腎臟病理糖尿病腎病的基本病理改變，是腎小球毛細血管基底膜的增厚和毛細血管間質(zhì)（系膜區(qū)）擴張引起的腎小球硬化。病變主要包括彌漫性病變。毛細血管基底膜物質(zhì)增多，系膜區(qū)大量基底膜物質(zhì)沉積，最常見。結(jié)節(jié)性病變。基底膜及系膜區(qū)的擴張使周圍血管受壓消失，形成直徑20200NM的致密樣結(jié)節(jié)。滲出性病變。形表現(xiàn)為包氏囊內(nèi)滴狀物或腎小球毛細血管周圍半月形纖維素帽，由糖蛋白、白蛋白及球蛋白等沉積而成。上述病理改變使毛細血管基底膜增厚，系膜區(qū)基質(zhì)大量沉積，出現(xiàn)毛細血管襻折疊、融合、閉縮和管腔阻塞。彌漫性病變和滲出性病變均非特異，但若同時伴有出球小動脈硬化，則可為糖尿病腎病的特征性病變。糖尿病患者可以出現(xiàn)多種多樣的腎臟病變，包括因糖尿病對全身血管的影響，在腎臟也可以出現(xiàn)動脈粥樣硬化性和細小動脈硬化性病變，由于糖尿病患者全身抵抗力低下，常常并發(fā)泌尿系統(tǒng)的感染，因而可以出現(xiàn)腎盂腎炎及腎乳頭壞死的相應(yīng)病理改變。但這些并不屬于糖尿病腎病的特異性病理改變。糖尿病腎病的特異性病理改變?yōu)樘悄虿∧I小球硬化癥，根據(jù)糖尿病腎病的不同階段，糖尿病腎病腎小球硬化癥可分為彌漫性腎小球硬化癥和結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥。早期以彌漫性腎小球硬化癥為主，光鏡下可見腎小球系膜區(qū)無細胞增生性彌漫性增寬，明顯有別于其他腎小球疾病多伴有細胞增生的病理改變；PAS染色陽性的均質(zhì)蛋白性物質(zhì)逐漸增多，繼而腎小球基底膜彌漫性增厚。結(jié)節(jié)性腎小球硬化癥可見系膜區(qū)圓形或卵圓形均質(zhì)嗜伊紅的蛋白性物質(zhì)結(jié)節(jié)狀沉積，稱為KIMMELSTIELWILSON結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)性病變常呈局灶性分布，有的腎小球僅有一個結(jié)節(jié)，有的可見數(shù)個結(jié)節(jié)，有的則無結(jié)節(jié)性病變，而僅見系膜區(qū)的無細胞性增寬和基底膜的增厚。糖尿病腎小球硬化癥時也可見到腎小管間質(zhì)病變，腎小管基底膜也呈彌漫性增厚，近端腎小管上皮細胞含有較多糖原，從而呈現(xiàn)空泡變性。隨著糖尿病腎小球硬化癥的進展，可隨之出現(xiàn)腎小管萎縮，腎間質(zhì)出現(xiàn)纖維化及單核細胞和淋巴樣細胞浸潤由于大量血漿蛋白的漏出，沉積于腎小球毛細血管襻周邊部分的內(nèi)皮細胞下，則可在此部位見到嗜伊紅的蛋白物質(zhì)沉積，被稱為“纖維素樣帽狀沉積”；出現(xiàn)在腎小囊基底膜和壁層上皮細胞之間的嗜伊紅滴狀蛋白物質(zhì)沉積，被稱為“腎小囊滴狀病變”。免疫熒光檢查可見有IGG沿腎小球毛細血管壁、腎小囊基底膜和腎小管基底膜呈線狀沉積，是糖尿病腎小球硬化癥的特殊病理表現(xiàn)之一，也可見到較弱的IGA在相同部位的沉積，C3可呈弱陽性沉積于系膜區(qū)。纖維素樣帽狀沉積和腎小囊滴狀病變常呈現(xiàn)大量IGM的沉積。電鏡下，腎小球毛細血管基底膜彌漫性增厚和系膜基質(zhì)的增多是其主要的超微結(jié)構(gòu)改變。二、糖尿病腎病的分期、診斷和防治一糖尿病腎病的分期MOGENSEN主張?zhí)悄虿∧I病分期將1型糖尿病腎病分為5期表31。2型糖尿病腎病分期尚缺少統(tǒng)一意見，有人主張可參照1型糖尿病腎病的分期，也有人提出2型糖尿病腎病僅分為4期，因2型患者發(fā)病初期不存在腎臟體積增大和GFR增加的現(xiàn)象。表MOGENSEN糖尿病腎病型分期及其主要臨床特征分期主要臨床特征血壓GFRML/MINUAERG/MIN期期期期期腎小球高濾過期。腎臟體積增大正常白蛋白尿期微量白蛋白尿期。持續(xù)尿白蛋白排泄量超過正常，尿常規(guī)蛋白多陰性臨床蛋白尿期。尿常規(guī)蛋白持續(xù)陽性，24H尿蛋白定量05G終末期腎衰。出現(xiàn)尿毒癥癥狀正?？奢p度升高升高常明顯升高明顯升高增高，150正常或增高正常逐漸下降200200，尿蛋白量可能因腎小球廣泛硬化而減少注GFR腎小球濾過率；UAER尿白蛋白排泄率微量白蛋白尿是臨床糖尿病腎病的一個很好的預(yù)測指標，早期的回顧性研究顯示L型糖尿病伴有微量白蛋白尿的患者614年后有約80進展到臨床糖尿病腎病。但最近的一些臨床研究進行分析后發(fā)現(xiàn)僅有30一45的1型糖尿病伴有微量白蛋白尿的患者在10年內(nèi)進展到臨床糖尿病腎病，約30尿微量白蛋白轉(zhuǎn)為正常，其余維持微量白蛋白尿狀態(tài)。對于2型糖尿病，由于患者常伴有高血壓等其他可引起微量白蛋白尿的因素，其對臨床糖尿病腎病的預(yù)測價值較1型糖尿病低。有人對53例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者進行了腎穿病理活檢，發(fā)現(xiàn)僅有26的患者有典型的糖尿病腎病病理表現(xiàn)，這些患者均伴有糖尿病視網(wǎng)膜病變，另外有33的患者表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)病變，4L的患者腎臟病理檢查基本正常。因而對糖尿病伴微量白蛋白尿的患者是否即可診斷為糖尿病腎病目前存在分歧。二糖尿病腎病臨床表現(xiàn)糖尿病腎病是一個慢性的過程，雖然其病理過程開始于糖尿病發(fā)病之時，但糖尿病腎病的早期的臨床癥狀常不明顯，而臨床癥狀出現(xiàn)時，往往已不是腎病早期。1蛋白尿最主要的臨床表現(xiàn)，出現(xiàn)在早期腎病期。早期可為間歇性的，以后則變?yōu)槌掷m(xù)性蛋白尿，多數(shù)患者在出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿后10年左右進入腎功能不全期。微量白蛋白尿白蛋白分泌率在30300MGD。臨床腎病期尿白蛋白分泌率300MGD，或尿蛋白總量500MGD。2高血壓糖尿病腎病中高血壓發(fā)生率顯著增高，病晚期腎病患者多有持續(xù)性高血壓，而高血壓與糖尿病腎病又常互為因果，加速病情的發(fā)展。合并高血壓的患者可在更短時間內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭。3腎病綜合征約有10的糖尿病腎病患者臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征，尿蛋白排出率3GD，血清蛋白降低，可伴水腫。多數(shù)此類患者預(yù)后不佳，將在短期內(nèi)進入腎功不全期，2年生存率在50左右。4。腎功能不全臨床糖尿病腎病多發(fā)生在糖尿病發(fā)病15年以后，持續(xù)性蛋白尿出現(xiàn)后，腎小球濾過率就以每月1MLMIN的速率逐漸下降，520年后進入腎功能不全期。如不進行積極的治療，進入此期的L型患者多死于尿毒癥；2型患者則多死于心肌梗死，僅L4左右死于尿毒癥。5。其他臨床表現(xiàn)1糖尿病性視網(wǎng)膜病變二者均為微血管病變，故絕大多數(shù)95糖尿病腎病患者同時存在糖尿病性視網(wǎng)膜病變，部分患者因此失明但患者的腎臟及視網(wǎng)膜病變的程度不一定平行。（2）大血管病變糖尿病腎病患者多有病程較長和糖尿病控制不佳、高血脂以及其他危險因素，故同時發(fā)生心腦血管及下肢血管病變的機會也較高。有早期腎病的2型患者60死于心血管疾患。3神經(jīng)病變糖尿病腎病患者神經(jīng)病變的發(fā)生率高于無糖尿病腎病者。4貧血在嚴重的糖尿病腎病患者中，貧血比較常見。這可能與營養(yǎng)不良和腎臟受損導(dǎo)致紅細胞生成素產(chǎn)生減少有關(guān)。5腎糖閾下降嚴重的糖尿病腎病患者腎糖閾常升高，尿糖常減少；而且血糖波動大，易發(fā)生低血糖?？赡艿脑虬ㄊ秤陆担M食量減少；腎臟對胰島素的代謝清除能力以及腎臟糖異生能力下降；腎小球濾過率下降；腎小球功能損害比腎小管為重，使濾過的葡萄糖較多地被重吸收。三糖尿病腎病的診斷1糖尿病腎病的診斷依據(jù)包括1臨床表現(xiàn)由于患者出現(xiàn)臨床癥狀時，往往已進入糖尿病腎病的中期或晚期，而失去逆轉(zhuǎn)的可能。因此，糖尿病腎病的早期診斷必須依靠實驗室檢查。2蛋白尿主要診斷依據(jù)。尿蛋白量可有波動，糖尿病腎病早期尤其是如此，而且受其他多種因素的影響。所以，在實際工作中，應(yīng)至少連測3次，也可采用3次測定的平均值。在評價測定結(jié)果時，應(yīng)注意排除高血糖、高血壓、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒、心力衰竭和其他腎臟疾病的影響。據(jù)報道測定患者的血清2微球蛋白亦可較早地了解腎功能減退的程度。腎功能下降的患者尿2微球蛋白排出能力減退，血清2微球蛋白水平升高，但也有學(xué)者認為血清2微球蛋白水平受機體免疫功能的影響，特異性不如微量白蛋白。3腎小球濾過率不但能診斷糖尿病腎病，還能了解糖尿病腎病的嚴重程度。也有學(xué)者測定患者的腎血流量和濾過分數(shù)來了解其腎臟功能的。4血肌酐CR和尿素氮BUN腎功能不全的診斷依據(jù)是氮質(zhì)血癥的出現(xiàn)，尤其是血肌尿常規(guī)檢查尿蛋白尿微量白蛋白測定是否有影響因素是否有影響因素影響因素去除后再做尿微量白蛋白測定36個月再做兩次尿微量白蛋白測定是否3次測定中有2次陽性早期糖尿病腎病1年至少篩查1次影響因素去除后再查尿常規(guī)24H尿蛋白定量測定臨床糖尿病腎病尿蛋白尿蛋白酐水平的升高。對糖尿病腎病早期，此項指標不夠敏感。5影像學(xué)檢查和腎穿刺用超聲波或靜脈腎盂造影檢查可了解患者腎臟的大小，腎臟穿刺活檢則能更確切地了解患者腎臟的病理改變及其嚴重程度。但這些方法在臨床使用上受到一定限制。6其他檢查如視網(wǎng)膜病變、心血管功能以及神經(jīng)功能的檢查結(jié)果等，對診斷有一定的參考價值。2糖尿病腎病的臨床診斷糖尿病腎病是一種逐漸進展的疾病，MOGENSEN對糖尿病腎病的分期較好地層示了糖尿病腎病病理生理的演變過程，但卻不完全適合于臨床的實際應(yīng)用。臨床上只能在糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿后才可能對糖尿病腎病作出臨床診斷。由于糖尿病患者一旦進入臨床糖尿病腎病均會逐漸進展到終末腎功能衰竭，在此時才作診斷，可能不利于對糖尿病腎病的預(yù)防和早期治療。因而對糖尿病腎病進行早期診斷很重要，但應(yīng)加強對早期糖尿病腎病診斷方法的研究。國內(nèi)學(xué)者主張將糖尿病腎病分為早期糖尿病腎病、臨床糖尿病腎病和晚期糖尿病腎病3期。1早期糖尿病腎病早期糖尿病腎病除了糖尿病本身的臨床表現(xiàn)外可無其他任何臨床癥狀。目前對早期糖尿病腎病檢測微量白蛋白尿有3種方法收集24H尿，測24H總白蛋白排泄量；收集4H或夜間8H尿，計算單位時間尿白蛋白排泄率；即刻尿白蛋白與尿肌酐的比值。微量白蛋白尿的定義為尿白蛋白排泄率（UAER）持續(xù)在20200G/MIN（或24H30300MG，或30300G/MIN肌酐）之間者。由于尿白蛋白排泄量受許多因素的影響，如運動負荷、短期內(nèi)的血糖過高、泌尿系統(tǒng)感染、心功能不全及急性發(fā)熱性疾病等，故而診斷早期糖尿病腎病必須在檢測鳥白蛋白排泄率時排除這些影響因素，并在半年內(nèi)連續(xù)測定3次，其中有2次以上符合微量白蛋白尿標準者。微量白蛋白尿不僅是診斷早期糖尿病腎病的臨床指標，而且微量白蛋白尿還是糖尿病患者患心血管并發(fā)癥預(yù)測指標，糖尿病伴微量白蛋白尿的患者心血管并發(fā)癥的危險性顯著高于不伴微量白蛋白尿的糖尿病患者。因而對糖尿病患者應(yīng)進行微量白蛋白尿的篩查，以便及早進行預(yù)防干預(yù)治療，具體的篩查方法可參照下圖進行。對于1型糖尿病，青春期前或病程200G/MIN（或24H300MG，或300G/MG肌酐），或者常規(guī)24H尿蛋白定量05時，若患者有糖尿病視網(wǎng)膜病變，并除外其他腎臟和尿路疾病，即可診斷為臨床糖尿病腎病。臨床糖尿病腎病的患者可出現(xiàn)水腫，隨著疾病的進展，可出現(xiàn)大量蛋白尿、低蛋白血癥和高度水腫，呈現(xiàn)腎病綜合征得臨床表現(xiàn)。糖尿病腎病的水腫一旦出現(xiàn)多較嚴重，對利尿藥反應(yīng)差，這可能與糖尿病腎病腎小管功能障礙出現(xiàn)較早，水鈉潴留比其他原因所致的腎病綜合癥嚴重有關(guān)。此期患者多伴有高血壓，GFR開始逐漸下降，血清肌酐也逐漸升高。糖尿病患者出現(xiàn)的大量蛋白尿或腎病綜合癥由其他腎臟疾病所致者并不少見，特別是2型糖尿病患者，此時應(yīng)注意與糖尿病腎病鑒別。據(jù)國外報道2型糖尿病腎病綜合癥有約1025是由其他腎臟疾病所致。糖尿病患者出現(xiàn)大量蛋白尿，若糖尿病病程5年（1型糖尿?。?；或無明顯的糖尿病視網(wǎng)膜病變；或尿常規(guī)檢查有大量紅細胞時要考慮其大量蛋白尿是由其他腎臟疾病所致，有理由進行腎活檢病理檢查以明確診斷。（3）晚期糖尿病腎病患者血清肌酐升高，GFR逐漸下降，高血壓加重。晚期糖尿病腎病患者雖然GFR不斷下降，但往往蛋白尿持續(xù)存在，低蛋白血癥持續(xù)加重，水腫明顯。隨著血清肌酐的逐漸升高，患者出現(xiàn)氮質(zhì)血癥相應(yīng)臨床表現(xiàn)食欲下降、惡心、嘔吐、腹脹，代謝性酸中毒、低鈣血癥、高鉀血癥、皮膚瘙癢和貧血等。晚期糖尿病腎病患者常常并發(fā)其他糖尿病慢性并發(fā)癥，如嚴重的糖尿病眼底病變、周圍神經(jīng)病變、冠心病、腦血管疾病及周圍神經(jīng)病變等。（四）非ESRD糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的主要防治目標，是防止糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，重在預(yù)防。一級預(yù)防一般是指防止正常白蛋白尿進展到微量白蛋白尿的防治措；二級預(yù)防一般是指防止微量白蛋白尿進展到臨床糖尿病腎病的預(yù)防措施；三級預(yù)防一般是指防止腎衰的發(fā)生和發(fā)展。對糖尿病腎病應(yīng)特別強調(diào)早期預(yù)防，一旦進入臨床糖尿病腎病，其病變往往呈不可逆性發(fā)展，逆轉(zhuǎn)困難。治療的目的是延緩其發(fā)展，降低病死率。糖尿病腎病的防治措施主要包括以下幾個方面控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿、控制血脂、控制飲食蛋白攝入量以及減輕微血管病變的某些措施等。1血糖的控制美國“糖尿病控制與并發(fā)癥實驗研究”（DCCT試驗）的結(jié)果表明，強化胰島素治療使血糖長期控制在接近正常水平能夠減少1型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生率和延緩其發(fā)展?！坝罢靶蕴悄虿⊙芯俊保║KPDS試驗）顯示，長期嚴格控制血糖，同樣可減少2型糖尿病患者糖尿病腎病的發(fā)生。但需注意，嚴格控制血糖的一個主要問題是出現(xiàn)低血糖的可能性明顯增加，特別是對于使用胰島素控制血糖的患者。因而血糖的控制水平應(yīng)根據(jù)患者的受教育程度、年齡、是否可經(jīng)常監(jiān)測血糖和對低血糖的自我救護能力等情況綜合考慮后在做出恰當(dāng)?shù)臎Q定。一旦臨床確診糖尿病腎病，為避免口服降糖藥對腎臟的不良反應(yīng)，一般主張應(yīng)盡早使用胰島素控制血糖，同時糖尿病患者需低蛋白飲食，使用胰島素控制血糖可適當(dāng)增加糖類的攝入量，保證患者有足夠的熱量攝入，避免營養(yǎng)不良的發(fā)生。首選胰島素治療，如有困難而且GFR尚高于30ML/MIN者，也可使用糖適平。2低蛋白飲食和酮酸補充臨床和實驗研究都觀察到高蛋白飲食可增加腎小球的灌注、升高腎小球內(nèi)壓，加重糖尿病所引起的腎臟血流動力學(xué)改變。低蛋白飲食可以減少糖尿病腎病患者尿蛋白排泄量，延緩腎小球率過率下降的速度。早期糖尿病腎病患者蛋白攝入量應(yīng)控制在正常低限O81OGKGD為宜；腎功能不全時蛋白攝人量應(yīng)控制在0608GKGD之間。為避免患者營養(yǎng)不良的發(fā)生在低蛋白飲食時，應(yīng)保證足夠熱量的攝人。有條件的患者可加用酮酸制劑。酮酸在體內(nèi)與NH3生成必需氨基酸，有利于尿素氮的再利用。酮酸制劑中含有鈣鹽，對糾正腎功能不全引起的鈣磷代謝紊亂和繼發(fā)性甲旁亢有利。臨床試驗表明，低蛋白飲食加酮酸治療，能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)展。3血壓的控制糖尿病患者高血壓的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，而高血壓又是加速糖尿病腎病進展的一個非常重要的因素。大量的臨床研究已證明，糖尿病患者的血壓水平與糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展有顯著的相關(guān)性?？刂聘哐獕嚎梢詼p少糖尿病腎病的發(fā)生、延緩糖尿病腎病的發(fā)展。許多臨床研究顯示，糖尿病腎病患者血壓控制越低，GFR的下降速度越慢，因而對糖尿病腎病患者高血壓的尿病腎病患者的血壓控制目標應(yīng)控制目標要比非糖尿病的高血壓患者更低，許多學(xué)者建議糖尿病腎病患者的血壓控制目標應(yīng)在12080MMHG以下。但老年患者有心血管病變及血液粘稠度增加等因素，因而目前臨床上將患者血壓維持在略低于140/90MMHG的水平，以防止心肌梗死或腦梗死的危險性增加。在降壓藥的選擇方面，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（ACEI）或血管緊張素受體拮抗藥（ATRA）應(yīng)作為首選藥物。對糖尿病腎病高血壓患者，也可選用鈣通道阻滯藥（CCB），但CCB除了降壓作用外，是否有ACEI同樣的腎臟保護作用目前還存在爭論，有一些臨床試驗結(jié)果顯示某些CCB，如硫氮卓酮、尼卡地平及尼索地平可降低尿蛋白排泄量，延緩腎功能的下降，具有與ACEI相同的腎臟保護作用，而硝苯地平則因其以擴張入球小動脈為主，使腎小球內(nèi)壓升高，可加重蛋白尿。4利尿藥的使用在限制飲食中水分和鈉鹽后仍有持續(xù)性水腫的患者應(yīng)適當(dāng)?shù)氖褂美蛩?，但必須先除外心力衰竭和局部原因造成的水腫?？墒褂寐輧?nèi)酯（安體舒通）和噻嗪類利尿藥，但目前臨床多用呋塞米（速尿），其療效肯定而且不良反應(yīng)較小。使用中應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，操之過急可使患者血BUN水平升高。利尿藥，特別是噻嗪類利尿藥，可加重糖尿病患者的糖代謝、脂代謝紊亂，故利尿藥不作為治療糖尿病患者高血壓的首選藥物。然而糖尿病腎病患者，特別是已出現(xiàn)腎功能不全或水腫者，高血壓較頑固，多需聯(lián)合用藥（包括利尿藥）才能將血壓控制滿意。5。蛋白尿的控制ACEI或ATRA類降壓藥可以通過多種機制減少糖尿病腎病腎病患者尿蛋白排泄量，它們可明顯擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓；可以抑制腎臟局部的多種細胞因子及生長因子，從而抑制腎臟細胞的肥大、抑制細胞外基質(zhì)的蓄積。對于血壓正常的1型和2型糖尿病患者，ACEI也可以減少糖尿病腎病的發(fā)生，減輕蛋白尿。但在使用ACEI類降壓藥時應(yīng)注意，對于存在腎動脈狹窄的患者，服用ACEI后可誘發(fā)急性腎功能衰竭，而糖尿病（尤其是老年2型糖尿?。┗颊哐懿l(fā)癥發(fā)生率較高，其中腎動脈狹窄者也多于非糖尿病患者；對于晚期糖尿病腎病患者，或合并有低腎素、低醛固酮血癥的糖尿病患者，服用ACEI可能會引起高鉀血癥，因而在開始使用ACEI后應(yīng)監(jiān)測患者的腎功能和血電解質(zhì)。6控制高脂血癥2型糖尿病患者中伴有高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥者較多。這類高脂血癥是糖尿病并發(fā)癥（心、腎、腦、血管等）發(fā)生與發(fā)展的重要因素，故臨床對控制血清膽固醇和三酰甘油的水平應(yīng)予足夠重視。有些研究提示，他汀類調(diào)脂藥具有保護靶器官（心、腎、血管等）的作用，值得進一步開展臨床研究。7減輕血管病變的某些措施研究提示，應(yīng)用抗血栓藥抗血小板藥物，活血化淤中藥，阿司匹林或雙嘧達莫能延緩部分糖尿病患者的糖尿病腎病的進展。具有減輕蛋白尿、保護腎功能的作用，如已酮可可堿，值得進一步探討。8其他藥物某些中藥對改善腎病患者的腎臟功能和一般狀況有效，可根據(jù)患者情況選擇使用。糖還原酶抑制藥對1型糖尿病患者有效而對2型則短期內(nèi)無效。9改善生活方式如糾正肥胖，戒煙，糾正高尿酸血癥等，均有一定益處。五糖尿病腎病伴ESRD的替代治療由于糖尿病腎病已經(jīng)成為終末期腎病ESRD的主要原因之一，故糖尿病腎病DNESRD患者的替代治療，已經(jīng)成為一個較為突出的臨床問題。這里需要強調(diào)幾點1糖尿病腎病ESRD患者的透析治療指征與非糖尿病腎病患者有所不同，一般相對要早。DNESRD患者的透析指征一般為GFR15MLMIN，或SCR6MGDL左右，不宜透析過晚。進入20世紀80年代以來，隨著透析療法技術(shù)上的改進和透析并發(fā)癥的減少，血液透析和不臥床連續(xù)腹膜透析已廣泛應(yīng)用于因糖尿病腎病而致的尿毒癥患者。一般認為，血清肌酐水平超過6MG/DL,腎小球濾過率低于1510ML/MIN者應(yīng)接受透析療法。血液透析的1年存活率已從15年前的22上升到目前的80以上。5年存活率達到45，接近于非糖尿病者的水平腹膜透析的1年及4年存活率也分別達到92和40左右目前已有靠透析療法維持存活達10年以上的多例報道。血液透析易于做到，治療時間短而且療效高，但需要多次造口和肝素化，血糖調(diào)節(jié)比較復(fù)雜。腹膜透析則不須造口，血糖易于控制，患者可自由活動和進食，可將胰島素直接加