上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH薛蒙偉薛蒙偉109第二章活性中間體在有機合成中的應用上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH第一節(jié)、碳烯（卡賓）第二節(jié)、活性亞甲基化合物第三節(jié)、烯胺第四節(jié)、MANNICH（曼尼希）堿學習內(nèi)容階段作業(yè)本章總結(jié)上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH第一節(jié)、碳烯（卡賓）第一節(jié)、碳烯（卡賓）一、碳烯的結(jié)構(gòu)和種類1959年光譜研究確定。它包含一個2價碳原子，同時還有2個未成鍵電子，以兩種不同的狀態(tài)存在1單重（線）態(tài)碳烯CSP22個電子同時占據(jù)一個SP2雜化軌道，自旋方向相反，用CH2或1CH2表示。如圖所示上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH2三重（線）態(tài)碳烯CSP2個電子分別占據(jù)PY、PZ軌道，自旋方向相同，用CH2或3CH2表示，又稱雙自由基。上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH3碳烯的種類CH2CHRCRRR烷基，芳基，烯基，炔基CHXCRXCXX（XF、CL、BR、I）CHYCRYCYYY為其它基團，如OR，SR，CN，COOR，CORCR2CCR2CC（R烷基、芳基）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH二、碳烯的生成（一）重氮化合物分解反應一般為1CH2，不能直接制得三線態(tài)。烷基重氮化合物不穩(wěn)定易爆炸。上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH（二）消除反應1二鹵碳烯制備（好方法）二氟碘甲烷CHIF2最易生成（最穩(wěn)定）碳烯CF2為什么此法應用范圍廣，所有的鹵仿CHX1X2X3（XF、CL、BR、I），不同的堿BM（BOH，OR，R；MLI,NA,K）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH類推得到2一鹵代碳烯制備3甲基或苯基碳烯制備上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH三、碳烯的化學性質(zhì)活潑的親電試劑（6E）與鍵加成與鍵的插入（不講）加成反應與烯烴、炔烴、芳烴以及雜環(huán)化合物的鍵加成1與烯烴加成注意單重態(tài)與烯烴進行加成時，是協(xié)同的（一步）順式環(huán)加成（一般情況）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH參考有機活性中間體高鴻賓P101高教出版社1987年三重態(tài)與雙鍵是按二步進行的，不具有立體專一性上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH例上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH2與炔烴加成3與芳烴加成4與雜環(huán)雙鍵加成生成擴環(huán)產(chǎn)物有用上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH有機活性中間體高鴻賓P106高教出版社1987年上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH四、合成應用合成環(huán)丙烷衍生物SIMMONSSMITH反應二碘甲烷與鋅銅偶合體合金制得的有機鋅試劑與烯烴作用生成環(huán)丙烷及其衍生物的反應。（薛永強現(xiàn)代有機合成方法與技術P40）也可用二乙基鋅代替鋅銅偶合體（條件溫和、順式加成、產(chǎn)率高）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH活潑亞甲基化合物是指在亞甲基的位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物。在堿作用下，給出質(zhì)子生成碳負離子。由于負碳離子的未共用電子對與上述這些不飽和取代基的電子重疊共振而得到穩(wěn)定?；顫妬喖谆衔镆载撾x子的形式能與正電荷的物質(zhì)進行反應，增長碳鏈，在合成中成為一重要中間體。第二節(jié)、活潑亞甲基化合物上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH不飽和基團對亞甲基的活化能力如下順序當分子中存在2個相同或不同的不飽和基團時，則增強亞甲基的酸性。如上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH一、烴基化反應二、二、?；磻；磻⑷?、羥醛縮合反應羥醛縮合反應及其拓展及其拓展上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH1活性較大的亞甲基化合物的烴基化二酮，酮酸酯如“三乙”，丙二酸酯等應用應用注意亞甲基被一個硝基或兩個以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亞甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。堿用強堿在非質(zhì)子性溶劑中處理，或者用金屬醇化物（如ETONA）的無水醇溶液處理時，結(jié)果都可以大部分轉(zhuǎn)變成烯醇負離子烴基化試劑伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化試劑）一、烴基化反應上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH堿用量、烴基化試劑用量加倍，也可進行二烴基化；也可用二鹵代烷烴化劑，生成環(huán)狀化合物（三、四、五、六元環(huán)，其中五元環(huán)最易形成）。上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH思維拓展1，3二羰基化合物（包括1，3二酮）的烷基化，經(jīng)常遇到的問題是O烷基化與C烷基化相競爭研究進展過去采用選擇不同的溶劑來控制結(jié)果，現(xiàn)已有報導獲得高產(chǎn)率一元C烷基化的方法為REF黃憲有機合成（上）P7上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH腈、酮兩者的亞甲基酸性較小，不易發(fā)生烴基化，需要用較強的堿性試劑（如NAH,NANH2,PH3CNA等）在惰性溶劑中進行。2腈、酮和酯的烴基化上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH注意不對稱酮進行烴基化反應時，得到兩種或多種烴基化產(chǎn)物，這與化合物的結(jié)構(gòu)以及反應條件有關例1上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH為了定向（使酮在一定的位置上）進行烴化，可用四種方法活化烴化位置（在取代基較少的C上定向烴化）酮的位活化可通過引入活化基團乙氧羰基（來自碳酸二乙酯，常用，易除去CO2）；例1甲?；▉碜约姿嵋阴ィ捎肙H/H2O加熱除去）；乙氧草?；▉碜圆菟岫阴?，待烴化后再除去）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH酮的羰基兩旁都有H，要使其中之一更加活化，可再引入CO2ET用OC（OET）2或CHO（用HCO2ET），使之得到雙活化。例如酮的H活化REF黃乃聚有機化學復習指南復旦大學1987年P257541上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH解上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH酯的酯的H活化活化酯的H常不能直接和RX反應，也可引入CO2ET，使之成為雙活化的亞甲基氫。例如上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICHL例2分析合成上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH引入阻塞基團（迫使在取代較多的C上烴化）一般先用甲酸酯進行甲?；?，然后將甲酰基轉(zhuǎn)成烯硫醚（或烯胺），烴化后將其除去。例合成黃憲有機合成（上）P11上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH選擇性的生成某一個位置的烯醇負離子，進行烴化高取代物生成（取代基較多的C上定向烴化）黃憲有機合成P12上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH低取代物生成（取代基較少的C上定向烴化）不對稱酮高位阻強堿（如LDA）液氨低取代物（動力學控制）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH張滂有機合成進展上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH活性亞甲基化合物與、不飽和酮、酯、腈等在堿性試劑存在下進行1，4共軛加成，稱為MICHAEL加成。堿性試劑醇鈉、醇鉀、胺（吡啶、哌啶即六氫吡啶、三乙胺）3MICHAEL加成反應合成1，5二羰基上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICHROBINSON環(huán)化反應MICHAEL分子內(nèi)ALDOL上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH合成下列化合物返回烴基化返回烴基化上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH1酰鹵作酰基化試劑注意此類芳酮難以通過FC?；磻玫?。二、?；磻?、?；磻铣?，3二羰基化合物上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH2酯作?；噭〤LAISEN酯縮合在堿性條件下，酯與活性亞甲基化合物發(fā)生?；?，生成二酮或酮酸酯等。常用堿醇鈉。更強的堿NAH,NANH2,PH3CNA等酯（?；瘎ィɑ顫妬喖谆┯泻铣梢饬x的反應自身酯縮合；交叉酯縮合二、?；磻Ⅴ；磻铣?，3二羰基化合物上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH自身酯縮合自身酯縮合交叉酯縮合交叉酯縮合上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH酯（?；瘎┩ɑ顫妬喖谆┥弦豁撋弦豁撓乱豁撓乱豁撏送顺龀龇捣祷鼗叵┫┌钒纺磕夸涗浱枷┨枷﹣喖谆鶃喖谆鵐ANNICH酯（?；瘎╇妫ɑ顫妬喖谆┳⒁獗交〈岫阴ナ枪I(yè)上合成安眠藥苯巴比妥（又名魯米那LUMINALUM）的原料上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH3DIECKMANN酯縮合合成5、6元環(huán)酮在或以上位置有活性亞甲基的二元羧酸酯，在堿性試劑（RONA,NAH,NA等）存在下，發(fā)生分子內(nèi)的CLAISEN酯縮合，生成酮酸酯上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH注意成環(huán)方向含2個不同活性亞甲基的二元酯發(fā)生反應時，成環(huán)方向是有利于空間障礙小的亞甲基生成的碳負離子進行反應。另一種說法為，可逆反應，含有2個雙H的酯反應時，在第二步容易成鹽，從而拉動整個平衡向右移動一般合成穩(wěn)定環(huán)（五元、六元）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH廣泛，還可用于合成雜環(huán)化合物及天然化合物應用返回?；祷仵；弦豁撋弦豁撓乱豁撓乱豁撏送顺龀龇捣祷鼗叵┫┌钒纺磕夸涗浱枷┨枷﹣喖谆鶃喖谆鵐ANNICH在堿性（或酸性）條件下，含H的醛、酮可縮合生成羥基醛酮的反應稱為羥醛縮合反應（ALDOL反應）。若加熱可脫水生成、不飽和羰基化合物。分類自身；交叉（）；分子內(nèi)思維拓展無H醛有活潑H化合物三、羥醛縮合反應三、羥醛縮合反應及其拓展及其拓展上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH芳醛與脂肪醛或酮在堿（MOH,ROM）作用下發(fā)生縮合反應，生成、不飽和羰基化合物。稱為CLAISENSCHMIDT反應?？捎糜诤铣伤幬铩⑥r(nóng)藥、香料等。1、CLAISENSCHMIDT反應上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH思維拓展硝基化合物可發(fā)生類似的縮合應用合成藥物、香料、農(nóng)藥。如合成鹽酸多巴胺（用于治療休克）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH2KNOEVENAGEL克腦文蓋爾反應醛酮與活性較高的亞甲基化合物在弱堿作用下縮合成、不飽和化合物上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH3PERKIN反應芳醛與脂肪酸酐在脂肪酸鹽存在下縮合生成肉桂酸衍生物的反應上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH3DARZENS反應酮或芳醛與鹵代酸酯在堿性試劑存在下生成、環(huán)氧丙酸酯。DARZENS反應的重要性在于生成、環(huán)氧丙酸酯經(jīng)酸性水解、脫羧及重排后轉(zhuǎn)變?yōu)檩^原來具有更多碳的醛酮。（藥物、農(nóng)藥、香料合成）上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICHREF嵇耀武有機物合成路線設計技巧P95若R2H，則產(chǎn)物為CHO上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH例布洛芬合成（解熱鎮(zhèn)痛藥）返回返回上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH問題的提出活潑亞甲基反應的不足堿性條件第三節(jié)、烯胺含H的酮與環(huán)狀仲胺在酸性催化劑（如TSOH）存在下脫水而成。甲苯回流帶出水分。反應可逆。一、制備上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH不對稱酮主要生成取代基較少的烯胺上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH烯胺作為中間體，和活潑碳負離子一樣，同屬親核試劑，可以發(fā)生親核取代（烴基化；?；?、親核加成（ALDOL；MICHAEL）二、烯胺在合成中的應用烯胺法的優(yōu)點反應不需使用強堿，大大減少縮合、歧化等副反應，提高了產(chǎn)率；反應完畢后，烯胺經(jīng)水解可使羰基再生，定向得到取代醛、酮。上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH烴基化試劑活潑的RX碘代烷；烯丙式RX；鹵代酮酯1定向烴基化上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH2定向?；；噭Ｂ?、酸酐上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH3MICHAEL反應不對稱酮的定向（選擇性）MICHAEL反應烯胺可與不飽和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反應烯胺可與不飽和醛、酮、酯合成1，5二羰基或活潑亞甲基化合物上一頁上一頁下一頁下一頁退退出出返返回回烯烯胺胺目目錄錄碳烯碳烯亞甲基亞甲基MANNICH合成