肺癌的化學(xué)治療課件肺癌的化學(xué)治療肺癌的化學(xué)治療CHEMOTHERAPYOFLUNGCANCERCHEMOTHERAPYOFLUNGCANCER1腫瘤化療的發(fā)展腫瘤化療的發(fā)展J1946年GILMANHN2治療淋巴瘤J五十年代CTX、5FU、MTX治療絨癌J六、七十年代ADM、DDP細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和抗癌藥藥代動(dòng)力學(xué)J八、九十年代耐藥機(jī)制研究J生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑J免疫治療J造血因子J單克隆抗體2今后研究方向今后研究方向J新靶點(diǎn)新作用機(jī)制藥物單克隆抗體MABTHERA,HERCEPTIN,CETUXIMABC225酪氨酸激酶抑制劑GEFITINIB,IMATINIB,TARCEVA多靶向抗葉酸藥ALIMTA抗血管新生藥AVASTINJ高效低毒的已知抗癌藥物衍生物脂質(zhì)體J耐藥機(jī)理的研究及逆轉(zhuǎn)3細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)細(xì)細(xì)胞胞增增殖殖動(dòng)動(dòng)力力學(xué)學(xué)JJ細(xì)胞中只有部分處于增殖周期細(xì)胞中只有部分處于增殖周期J細(xì)胞周期CELLCYCLEJ細(xì)胞周期CELLCYCLEJG1DNA合成前期J合成RNA、酶及蛋白,為S期作準(zhǔn)備JSDNA合成期JG2DNA合成后期J繼續(xù)合成RNA和蛋白質(zhì)JM有絲分裂期J可分為四個(gè)時(shí)相J前、中、后、末相4J周期非特異性藥CCNSA對整個(gè)增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物如烷化劑、抗腫瘤抗生素及金屬藥J周期特異性藥CCSA對某一周期有殺滅作用的藥物,如抗代謝藥作用于S期,植物藥主要作用于M期J有一部分細(xì)胞處于靜止期G,對各類藥均不敏感0,是目前腫瘤化療的難題5細(xì)胞周期細(xì)胞周期CELLCYCLECELLCYCLE6增殖比例和倍增時(shí)間增殖比例和倍增時(shí)間增殖比例和倍增時(shí)間處于增殖周期的腫瘤細(xì)胞數(shù)處于增殖周期的腫瘤細(xì)胞數(shù)增殖比例腫瘤細(xì)胞總數(shù)腫瘤細(xì)胞總數(shù)倍增時(shí)間細(xì)胞總數(shù)或腫瘤體積增加一倍增時(shí)間細(xì)胞總數(shù)或腫瘤體積增加一倍所需的時(shí)間倍所需的時(shí)間7J小細(xì)胞肺癌81J肺鱗癌87J肺腺癌1348抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物的分類抗腫瘤藥物的分類傳統(tǒng)分類法傳統(tǒng)分類法傳統(tǒng)分類法作用機(jī)制分類法作用機(jī)制分類法作用機(jī)制分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法9傳統(tǒng)分類法傳統(tǒng)分類法傳統(tǒng)分類法烷化劑HN、CTX、IFO、CB、TSPA、CCNU、MECCNU、BCNU21348烷化劑HN、CTX、IFO、CB、TSPA、CCNU、MECCNU、BCNU21348抗代謝類藥物MTX、5FU、ARAC、雙氟胞苷GEMCITABINE、6MP抗代謝類藥物MTX、5FU、ARAC、雙氟胞苷GEMCITABINE、6MP抗癌抗生素ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、MX、BLM抗癌抗生素ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、MX、BLM植物類藥物VLB、VCR、VDS、NVB、VP、VM、HCPT、CPT11、1626植物類藥物VLB、VCR、VDS、NVB、VP、VM、HCPT、CPT11、1626紫杉醇PACLITAXEL紫杉醇PACLITAXEL激素類強(qiáng)的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睪丸酮、激素類強(qiáng)的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睪丸酮、三苯氧胺、氨魯米特、來曲唑、氟他胺三苯氧胺、氨魯米特、來曲唑、氟他胺雜類DDP、CBP、LOHP、PCB、LASP、DTIC雜類DDP、CBP、LOHP、PCB、LASP、DTIC10作用機(jī)制分類法作用機(jī)制分類法作用機(jī)制分類法直接破壞DNA的藥物直接破壞DNA的藥物影響核酸合成的藥物影響核酸合成的藥物插入DNA中干擾模板作用的藥物插入DNA中干擾模板作用的藥物影響蛋白質(zhì)的合成的藥物影響蛋白質(zhì)的合成的藥物影響微管蛋白的藥物影響微管蛋白的藥物拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑11轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄錄抗癌藥作用機(jī)制抗癌藥作用機(jī)制抗癌藥作用機(jī)制嘌呤合成嘌呤合成嘧啶合成嘧啶合成嘌呤合成嘧啶合成抗嘌呤藥抗嘌呤藥抗嘌呤藥抗嘧啶藥抗嘧啶藥抗嘧啶藥抗葉酸藥抗葉酸藥抗葉酸藥核苷酸核苷酸核苷酸AARRAACC5F5FUU、FFTT207207、UUFFTT、55DDFFUURR、卡培他濱卡培他濱ARAC5FU、FT207、UFT、5DFUR、卡培他濱抑制DNA聚合酶抑制DNA聚合酶抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶HUMTXHUMTXHUMTX抑制核糖核苷酸還原酶抑制核糖核苷酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶抑制二氫葉酸還原酶PCB烷化劑、MMC、DDP、BCNU、CCNUPCB烷化劑、MMC、DDP、BCNU、CCNUPCB烷化劑、MMC、DDP、BCNU、CCNUDDNNAADNA引起引起DDNNAA碎裂碎裂與與DDNNAA交叉聯(lián)結(jié),破壞交叉聯(lián)結(jié),破壞DDNNAABBLLMM喜樹堿類、鬼臼毒素類喜樹堿類、鬼臼毒素類BLM喜樹堿類、鬼臼毒素類引起引起DDNNAA單鏈斷裂單鏈斷裂抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶AACCTTDD、柔紅霉素、柔紅霉素、AADDMM、EEPPII、MMXXACTD、柔紅霉素、ADM、EPI、MX插入插入DDNNAA,干擾轉(zhuǎn)錄干擾轉(zhuǎn)錄MRNADNAMRNADNAMRNADNA翻翻譯譯長春堿類、秋水仙堿、紫杉類長春堿類、秋水仙堿、紫杉類長春堿類、秋水仙堿、紫杉類干擾微管蛋白,抑制有絲分裂干擾微管蛋白,抑制有絲分裂氨基酸氨基酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)細(xì)胞分裂細(xì)胞分裂氨基酸蛋白質(zhì)細(xì)胞分裂LLAASSPPLASP12分解門冬酰胺分解門冬酰胺復(fù)復(fù)制制細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類法細(xì)胞周期特異性藥物CCSA細(xì)胞周期非特異性藥物CCNSA細(xì)胞周期特異性藥物CCSA細(xì)胞周期非特異性藥物CCNSA抗代謝類和有絲分裂抑制劑烷化劑和抗癌抗生素抗代謝類和有絲分裂抑制劑烷化劑和抗癌抗生素作用于某一期,如S期或M期各期,主要是G1期及M期作用于某一期,如S期或M期各期,主要是G1期及M期對增長迅速的腫瘤有效對增長緩慢的腫瘤也有一定療效對增長迅速的腫瘤有效對增長緩慢的腫瘤也有一定療效作用弱、慢作用快、強(qiáng)作用弱、慢作用快、強(qiáng)劑量反應(yīng)曲線漸近線劑量反應(yīng)曲線是直線劑量反應(yīng)曲線漸近線劑量反應(yīng)曲線是直線持續(xù)給藥維持有效血藥濃度一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān),大持續(xù)給藥維持有效血藥濃度一定范圍內(nèi)與劑量呈正相關(guān),大劑量間斷給藥優(yōu)于小劑量連續(xù)給藥劑量間斷給藥優(yōu)于小劑量連續(xù)給藥13實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)WHOJCR所有腫瘤病變完全消失,療效持續(xù)4周以上JPR腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小50以上,無其他新病灶出現(xiàn),療效持續(xù)4周以上JSD腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和縮小不到50,或增大不超過25,無其他新病灶出現(xiàn),療效持續(xù)4周以上JPD腫瘤病灶的最大直徑與其垂直徑乘積之和增大超過25,或出現(xiàn)新病灶14原發(fā)性支氣管肺癌簡稱肺癌的化學(xué)治療簡稱化療在肺癌的治療中具有重要地位,它同手術(shù)治療、放射治療被認(rèn)為是目前肺癌的三大支柱療法。正確掌握肺癌化療的適應(yīng)證和合理實(shí)施化療,是十分重要的。15一、化療在綜合治療中的應(yīng)用一、化療在綜合治療中的應(yīng)用肺癌的綜合治療已形成共識綜合治療COMBINEDMODALITYTHERAPY,CMT也稱多學(xué)科治療MULTIMODALITYTHERAPY,MMT,是依據(jù)患者的機(jī)體情況、免疫功能狀態(tài)、腫瘤的病理類型、細(xì)胞分化程度、生物學(xué)行為如倍增時(shí)間、惡性程度、轉(zhuǎn)移快慢、對化放療的敏感性等、腫瘤的侵犯范圍和發(fā)展趨向、相關(guān)基因功能改變等,對病情綜合評估,合理地有計(jì)劃地應(yīng)用現(xiàn)有治療手段,最大可能地提高療效,延長患者的生存期和改善生活質(zhì)量。16目前綜合治療方案主要以手術(shù)、放療和化療三種主要療法進(jìn)行組合,晚近生物治療也加入到綜合治療,許多報(bào)道中藥在綜合治療中也發(fā)揮了一定作用。應(yīng)該指出,國內(nèi)外對綜合治療雖然進(jìn)行了大量的研究,有的相對成熟,但還有許多問題存在爭議,有待繼續(xù)深入研究。171、綜合治療中目前常用的幾種化療模式輔助化療ADJUVANTCHEMOTHERAPY傳統(tǒng)模式術(shù)后或放療后防止復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的化療。18小細(xì)胞肺癌SCLC由于惡性程度高、發(fā)展迅速、易早期轉(zhuǎn)移、對化療敏感,以往主要應(yīng)用化療,手術(shù)治療一度被摒棄。近年來這一觀念有了根本轉(zhuǎn)變,加入手術(shù)治療是一大進(jìn)展。I期患者首選手術(shù),術(shù)后化療II期患者也有主張先手術(shù)后化療19非小細(xì)胞肺癌NSCLC手術(shù)后是否化療目前仍有爭議。2002年底以前,幾乎所有的臨床隨機(jī)對照研究結(jié)果均不支持完全性切除術(shù)后輔助化療。但法國學(xué)者2003年報(bào)告的IIII期NSCLC切除術(shù)后輔助化療的IALT多中心隨機(jī)對照研究初步結(jié)果顯示術(shù)后化療可提高5年生存率5,特別是該研究提示越是早期的肺癌越需要術(shù)后輔助化療。20此研究結(jié)果引起人們廣泛關(guān)注,有認(rèn)為該研究將改變早期肺癌的治療策略,也有學(xué)者認(rèn)為從現(xiàn)有的研究情況看,對術(shù)后輔助化療全盤否定或全盤肯定都似乎不妥,有待臨床薈萃分析證實(shí)或進(jìn)一步研究。21按TNM分期,目前主張I期、II期患者根治術(shù)后化療不列為常規(guī)。IIIA期完全切除者術(shù)后化療可能有一定改善生存期作用,但也不宜列為常規(guī)使用。上述各期術(shù)后常規(guī)化療僅限于臨床試驗(yàn)病例。IIIB期僅一小部分TNM適宜手術(shù),大部分400不宜手術(shù),對功能狀態(tài)良好者,聯(lián)合化療是標(biāo)準(zhǔn)治療22IV期患者失去手術(shù)機(jī)會,化療是主要手段。選擇化療時(shí)應(yīng)評估患者的功能狀態(tài)及化療是否有益,如功能狀態(tài)好,化療能提高生存期或生活質(zhì)量,可予化療,否則不宜化療。有主張化療選擇含鉑類藥物的方案,鉑類加新的抗腫瘤藥可作一線方案,一般應(yīng)用34周期。23新輔助化療NEOADJUVANTCHEMOTHERAPY為手術(shù)或放療前施以化療。其目的是通過化療使腫瘤縮小,以提高手術(shù)切除率和減少手術(shù)的傷殘,縮小放療的體積及放療對正常組織的損傷,同時(shí)也為了清除可能存在的微轉(zhuǎn)移灶。SCLCII期不能首選手術(shù)者可采用化療手術(shù)或放療化療的模式。24NSCLC術(shù)前化療近年越來越受到重視。I期患者,最近有研究證明新輔助化療的可行性和安全性,仍需進(jìn)一步探討。TN、TN的II期患者術(shù)前化療不12130列為常規(guī),僅限于列入臨床試驗(yàn)病例。IIIA期應(yīng)行新輔助化療。25法國DEPIERRE醫(yī)師報(bào)告,對I、II、IIIA期NSCLC術(shù)前化療比單純手術(shù)5年生存率提高10,認(rèn)為術(shù)前化療有抗微轉(zhuǎn)移作用,能提高腫瘤可切除性和顯著的生存益處,病人依從性較好。26對局限性晚期IIIAN期,采用2二聯(lián)或三聯(lián)療法比單一手術(shù)好,化放療加手術(shù)有可能成為局限性晚期IIIAN2期NSCLC的新的治療標(biāo)準(zhǔn)。27對于一些開始不能手術(shù)切除腫瘤的患者,給予一定周期的化療,創(chuàng)造手術(shù)條件,若能獲得手術(shù)機(jī)會,則行手術(shù)治療。有稱此為誘導(dǎo)治療INDUCTIONTHERAPY,主要對象是III期為主的NSCLC患者。28誘導(dǎo)治療方法主要是全身化療。也有認(rèn)為全身化療失敗后采用支氣管動(dòng)脈灌注化療效果佳時(shí),做誘導(dǎo)治療有一定前途。也有以放療做誘導(dǎo)治療的研究報(bào)道。從目前誘導(dǎo)治療的結(jié)果看,似乎利大于弊,但有學(xué)者認(rèn)為誘導(dǎo)治療后手術(shù)死亡率仍較高,有待研究。29化療與放療的結(jié)合此兩種方法的結(jié)合,也是全身與局部治療相結(jié)合的一種形式。許多化療藥物包括鉑類、依托泊苷、紫杉醇等,在體外均有放射增敏效應(yīng),但在體內(nèi)應(yīng)用效果尚有爭議。放療能增加化療藥物細(xì)胞毒性。化、放療相結(jié)合主要用于不能手術(shù)的患者。理想的結(jié)合模式仍在探索中,目前應(yīng)用的模式有以下幾種30化療放療化療放療化療化療與放療同時(shí)并行。SCLCIII期多采用化療放療化療IV期以化療為主,輔以放療。31新近的研究認(rèn)為,放化療聯(lián)合療法對治療局部晚期NSCLC效果好。對未切除的局部IIIA期NNSCLC,患者功能狀態(tài)好時(shí),2應(yīng)首選以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合放化療,比單一放療生存率高。32美國學(xué)者KIM報(bào)告,聯(lián)合應(yīng)用放療和以紫杉醇為主的化療治療局部晚期NSCLC獲得了顯著療效,并提出紫杉醇/卡鉑聯(lián)合化療可能是治療NSCLC的較好方案。33有的學(xué)者研究結(jié)果顯示對局部晚期NSCLC采用同步化放療的5年生存率明顯高于序貫化放療。CURRAN等認(rèn)為同期化放療應(yīng)成為不能切除的局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。應(yīng)該指出,采用同步化放療模式要評估患者的功能狀態(tài)是否適宜,同時(shí)要特別注意食管炎的發(fā)生。342、其它化療方法高劑量化療高劑量化療即增加藥物劑量以提高療效并減少耐藥性的發(fā)生。用藥劑量一般為常規(guī)用量的23倍,有個(gè)別報(bào)告用常規(guī)劑量的910倍。高劑量化療要配合造血干細(xì)胞移植,或同時(shí)應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子GCSF。此法多用于SCLC治療。目前僅在大城市有條件的大醫(yī)院開展了研究,近期療效較滿意,但據(jù)報(bào)道多數(shù)在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。此療法也有待深入研究。35交替應(yīng)用化療交替應(yīng)用無交叉耐藥的聯(lián)合方案,是近年來研究的一種新的化療方法,目的是防止耐藥的發(fā)生,提高療效。腫瘤細(xì)胞的耐藥性是影響療效的主要原因之一。耐藥性的出現(xiàn)一般在用藥后6個(gè)月左右。36化療的最佳持續(xù)時(shí)間應(yīng)在46個(gè)療程,增加化療周期或延長化療時(shí)間未必能提高有效率或延長生存期。在化療時(shí)期單用一種化療方案,即使開始效果好,但容易產(chǎn)生耐藥而致化療失敗。采用無交叉耐藥的不同化療方案交替應(yīng)用,防止耐藥是很值得探討的化